Терапия ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) значительно повысила выживаемость больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и позволила снизить риск прогрессии заболевания. В настоящее время продолжительность жизни больных, у которых установлена хроническая фаза (ХФ) ХМЛ и которые достигли оптимального ответа на терапию ИТК, сопоставима с общей популяцией [1][2]. Проблемой длительной терапии часто становятся нежелательные явления: при лечении иматинибом лекарственная токсичность развивается у 40–60 % больных [3][4], а при терапии ИТК 2-го поколения (ИТК2) у 15–30 % больных развиваются отдаленные серьезные нежелательные явления (кардиоваскулярные осложнения, плевральный выпот) [4–6]. Новой целью лечения больных ХМЛ становится улучшение качества их жизни без необходимости постоянного приема препаратов.

Результаты исследований показали, что у больных с длительным глубоким молекулярным ответом (МО) — как минимум МО4 (BCR::ABL1 < 0,01 % IS (international scale)) [7] — возможно безопасное прекращение терапии ИТК под контролем мониторинга уровня экспрессии BCR::ABL1 [8][9]. В большинстве исследований потеря большого молекулярного ответа (БМО, BCR::ABL1 ≤ 0,1 % IS) являлась критерием молекулярного рецидива и показанием к возврату терапии [4][10][11]. Сохранение БМО у больных ХМЛ без необходимости возобновления терапии ИТК принято обозначать термином «ремиссия без лечения» (РБЛ) [12].

По данным российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS PBS (European Treatment and Outcome Study — Population-Based Study) установлено, что при медиане срока терапии ИТК 7 лет около трети больных с ХФ ХМЛ могут являться кандидатами для ведения в РБЛ [13].

При проведении исследований по изучению РБЛ, первое из которых началось в 2007 г., было определено, что почти у 50 % больных сохраняется молекулярная ремиссия без терапии, большинство рецидивов происходит в первые полгода после отмены лечения, а у больных с молекулярным рецидивом после возобновления прежнего лечения восстанавливается глубокий МО [11][12][15–17].

В настоящее время возможность наблюдения в РБЛ включена в российские и международные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХМЛ [4][18][19]. Общими для всех клинических рекомендаций условиями, при которых возможна отмена терапии, являются длительность предшествующей терапии ИТК не менее 5 лет (4 лет для ИТК2) и глубокий МО (МО4–МО4,5) сроком не менее 2 лет.

В России в 2015 г. стартовало проспективное исследование RU-SKI по наблюдению больных ХМЛ в РБЛ, дизайн которого разработан по образцу крупного международного исследования EURO-SKI. С 2015 по 2018 г. исследование проводили в рамках клинической апробации Министерства здравоохранения РФ ID № 18-10. Результаты 3-летнего наблюдения больных без терапии, а также факторы, влиявшие на сохранение РБЛ, были описаны в предыдущих публикациях [20][21]. Выживаемость без молекулярного рецидива составила 54 % к 12-му месяцу и 50 % — к 36-му месяцу без терапии [20]. Благоприятными факторами сохранения РБЛ являлись длительность терапии ИТК и наличие МО4,5 на момент прекращения лечения [21].

Цель данной публикации — представить отдаленные результаты наблюдения без терапии ИТК группы больных ХМЛ, участвовавших в исследовании RU-SKI, а также описать кинетику опухолевого клона пос­ле отмены лечения.

Исследование проводилось в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в рамках клинической апробации Министерства здравоохранения РФ «Метод наблюдения за больными хроническим миелолейкозом с глубокой молекулярной ремиссией без воздействия ингибиторов тирозинкиназ под контролем молекулярно-генетических методов исследования» (ID № 18-10). Исследование одобрено на заседании этического комитета при ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России от 29.04.2015 и осуществлялось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Набор больных проводили в период с июля 2015 г. по январь 2018 г.

Критерии включения в исследование:

Больные с неудачей терапии иматинибом в анамнезе, а также больные с предшествующей неудачной попыткой отмены терапии могли быть включены в исследование.

Все больные, включенные в исследование, подписывали информированное согласие. Исходное состоя­ние больных оценивали на скрининге не более чем за 6 недель до прекращения приема ИТК. Процедуры скрининга включали: сбор демографических данных и информации об анамнезе заболевания; количественную оценку уровня транскрипта BCR::ABL1; данные физикального обследования; клинический и биохимический анализы крови; сбор информации о сопутствующих заболеваниях и нежелательных явлениях терапии ИТК.

После прекращения терапии количественную оценку уровня транскрипта BCR::ABL1 проводили ежемесячно в первые 6 мес. наблюдения без терапии, каждые 2 мес. — в месяцы 6–12 и каждые 3 мес. — начиная со 2-го года наблюдения без терапии. В эти же конт­рольные точки проводили клиническую оценку состояния больных. В клинической апробации каждого больного наблюдали в течение 36 мес. После окончания срока проведения клинической апробации больных наблюдали в рамках общей клинической практики; мониторинг осуществляли с частотой 2–3 раза в год.

Молекулярным рецидивом считали утрату БМО (однократное повышение уровня транскрипта BCR::ABL1 > 0,1 % IS). В случае развития молекулярного рецидива возобновляли терапию тем же ИТК, что и до прекращения лечения. Молекулярный мониторинг и клиническую оценку больных с молекулярным рецидивом после возобновления терапии ИТК проводили каждые 3 месяца до повторного достижения глубокого МО плюс 6 месяцев, после чего больные завершали участие в исследовании.

В исследование были включены 98 больных ХМЛ, клинико-демографическая характеристика которых представлена в таблице 1.

На момент включения в исследование терапию иматинибом в первой линии получали 67 (68 %) больных. ИТК2 получал 31 (31,6 %) больной, из них у 29 (94 %) больных проводили терапию нилотинибом; у 2 (6 %) — дазатинибом. ИТК2 в качестве 1-й линии лечения получали 10 (10,2 %) больных, 21 (21,4 %) больной получал ИТК2 в качестве 2-й линии лечения. Причинами перевода на ИТК2 были неудача терапии иматинибом (у 9 (45 %) больных) и непереносимость иматиниба (у 11 (55 %) больных).

Статистическая обработка данных. При анализе результатов отмены терапии ИТК использовали методы описательной статистики и частотного анализа. Выживаемость без потери БМО рассчитывали от даты прекращения приема ИТК с использованием метода Каплана – Майера. Выживаемость без потери БМО в зависимости от потери МО4 рассчитывали от момента впервые зарегистрированной потери МО4. Событиями считали потерю БМО и смерть от любых причин. Сравнительный анализ выживаемости проводили с использованием лог-ранг-критерия. Различия считали статистически значимыми при p ≤ 0,05. Для расчета кумулятивной частоты восстановления БМО и МО4 использовали функцию оценки кумулятивной частоты событий, отсчет времени начинали от даты возобновления терапии.

Анализ результатов провели в апреле 2022 г. При общей медиане наблюдения 64 мес. (51–86 мес.) медиана наблюдения без терапии составила 40 мес. (1–85 мес.). Всего включено 98 больных. На момент анализа 47 (48 %) больных продолжают наблюдение без терапии, у 50 (51 %) больных произошла потеря БМО. Двое (2 %) больных умерли от сопутствующих заболеваний: один находился в РБЛ, один умер после возобновления терапии. Медиана уровня экспрессии BCR::ABL1 на момент потери БМО у больных с молекулярным рецидивом составила 0,2 % (0,11–3,4 %). Всем больным с потерей БМО была возобновлена терапия тем же препаратом, который они получали перед прекращением лечения. Исключение составили 3 больных: двое больных, у которых была токсичность, существовавшая на предыдущей терапии, и один больной, у которого смена ИТК была произведена по решению врача. Случаев возобновления лечения без потери БМО не было.

Выживаемость без потери БМО через 1 год, 3 года и 5 лет после отмены ИТК составила 53 % (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 43–62 %), 51 % (95% ДИ: 41–61 %) и 46 % (95% ДИ: 36–57 %) соответственно (рис. 1).

В течение первых 6 мес. наблюдения без терапии было зарегистрировано 84 % (n = 42) молекулярных рецидивов, в том числе 62 % (n = 31) — в течение первых 3 мес. после отмены лечения. В период с 7 по 36 мес. после отмены терапии зафиксировано 12 % (n = 6) от всех случаев потери БМО. После 3 лет наблюдения без терапии молекулярный рецидив выявили у 2 (4 %) больных на сроках 47 и 57 мес. без терапии. После 5 лет наблюдения молекулярных рецидивов не зарегистрировано. Случаев прогрессии заболевания или гематологических рецидивов не было.

У 8 больных до включения в данное исследование ранее уже предпринимали попытку прекратить лечение. У 7 из 8 больных после второй отмены ИТК в рамках исследования был диагностирован молекулярный рецидив. Выживаемость без потери БМО у больных с первой отменой терапии составила 56 %, 53 % и 50 % через 1 год, 3 года и 5 лет после отмены ИТК соответственно (рис. 2). При сравнительном анализе выживаемость без потери БМО к 5-му году наблюдения без терапии у больных, у которых была повторная попытка прекращения лечения, оказалась значимо ниже: 12,5 % против 50 % у больных, прекративших лечение впервые (р = 0,039; рис. 2).

Терапия ИТК была возобновлена у всех 50 больных с потерей БМО. Медиана времени от момента молекулярного рецидива до начала терапии составила 17 дней (6–254 дня). У 5 больных терапия была возобновлена позднее 30 дней с момента молекулярного рецидива, сроки возобновления составили от 48 до 254 дней. Причины задержки: беременность (n = 2), терапия по поводу олигоспермии (n = 1), потеря связи с больными (n = 2).

У всех 50 больных, возобновивших лечение в связи с молекулярным рецидивом, были восстановлены БМО и глубокий МО4. Вероятность восстановления БМО и МО4 к 3-му году наблюдения составила 100 % (рис. 3). Медиана времени до восстановления БМО составила 4 мес. (1–13 мес.). Медиана времени до восстановления МО4 была 5 мес. (3–35 мес.). У 5 больных, у которых был поздний возврат к терапии, медиана времени до восстановления БМО и МО4 составила 3 (3–4) и 6 (3–10) мес. соответственно.

В группе больных, сохранивших РБЛ к моменту анализа (n = 47), отмечено несколько вариантов динамики уровня BCR::ABL1 после отмены ИТК: 1) у 38 % (n = 18) больных весь период в РБЛ регистрировали стабильно неопределяемый уровень BCR::ABL1; 2) у 43 % (n = 20) больных были колебания уровня BCR::ABL1 в пределах глубокого МО4; 3) у 19 % (n = 9) больных — колебания уровня BCR::ABL1 с потерей глубокого МО4 в пределах БМО (рис. 4).

На момент анализа при медиане наблюдения 64 месяца (51–86 месяцев) только у 6 % (n = 3) больных, сохранявших ремиссию, персистировал определяемый уровень BCR::ABL1 в пределах глубокого МО4 (n = 1) и БМО (n = 2). У 94 % (n = 44) экспрессия BCR::ABL1 не выявлялась.

В исследуемой когорте больных отмечено, что потеря МО4 в большинстве случаев впоследствии приводила к развитию молекулярного рецидива, однако у части больных после потери МО4 сохранялся БМО.

Для того чтобы определить вероятность потери БМО после утраты глубокого МО, проведен анализ выживаемости без молекулярного рецидива от момента впервые зарегистрированной потери МО4.

У 38 (42 %) из 90 больных (исключая больных с повторной попыткой прекращения терапии) была зафиксирована потеря МО4 (уровень транскрипта BCR::ABL1 в пределах 0,01–0,1 %) в период наблюдения без терапии. У 29 (76 %) из 38 больных впоследствии произошла потеря БМО, у 9 (24 %) больных сохранялся БМО, и они продолжали наблюдаться без терапии.

Выживаемость без потери БМО от момента потери МО4 составила 26 % ко 2-му году и 24 % к 5-му году наблюдения без терапии (рис. 5А). Однако эта группа больных оказалась неоднородна с точки зрения сроков, на которых произошла потеря МО4. Выполнен сравнительный анализ выживаемости без потери БМО в группах больных с потерей МО4 на сроках ≤ 3 мес. (n = 25) и > 3 мес. (n = 13) после отмены ИТК. Выживаемость без потери БМО к 5-му году наблюдения без терапии в группе больных с потерей МО4 на сроках > 3 мес. оказалась сопоставима с таковой в общей группе больных, прекративших лечение, и составила 54 % против 8 % в группе больных с потерей МО4 на сроках ≤ 3 мес. (р = 0,00015; рис. 5Б).

Шесть (16 %) из 38 больных с потерей МО4 после отмены терапии имели исходную глубину ответа МО4 на момент отмены лечения. У всех 6 больных потеря МО4 зафиксирована в первые 3 мес. наблюдения без терапии, а впоследствии произошла потеря БМО.

Исследование RU-SKI является первым в России проспективным исследованием по изучению отмены терапии ИТК у больных ХМЛ. В предыдущих пуб­ликациях [20][21] были подведены итоги трехлетнего наблюдения больных без лечения, а также описаны факторы сохранения РБЛ. После завершения исследования наблюдение этой группы больных продолжилось. В данной публикации представлены обновленные результаты РБЛ на длительных сроках после отмены ИТК. Особый интерес представляла информация о поздних молекулярных рецидивах, а также о поведении опухолевого клона после отмены лечения.

При медиане наблюдения после отмены терапии 64 мес. выживаемость без потери БМО к 5-му году составила 46 %. В настоящее время сведения об отдаленных результатах наблюдения в РБЛ ограничены. В исследованиях по отмене иматиниба STIM1 [23] и TWISTER [24] описывалась 5-летняя выживаемость без молекулярного рецидива 38 и 45 % соответственно. Однако критерием молекулярного рецидива в этих исследованиях являлась потеря только МОБ-негативности, а не потеря БМО. Ранее в отечественной работе сообщалось о 3-летней выживаемости без молекулярного рецидива, составившей 51 % [20]. Результаты этого исследования сопоставимы с данными многих других исследований [10][15–17][25], в частности, в многоцентровом международном исследовании EURO-SKI выживаемость без потери БМО к 3-му году без терапии составляла 48 % [26].

По полученным в настоящем исследовании данным, 87 % молекулярных рецидивов возникли в течение первых 6 мес. после отмены ИТК [20][21]. В период после 6 мес. и до 3 лет наблюдения без терапии доля молекулярных рецидивов в настоящем исследовании значительно меньше — 13 % от всех случаев. Подобные результаты описывались авторами в исследовании EURO-SKI — 15 % рецидивов с 7-го по 36-й мес. наблюдения в РБЛ [26]. По данным метаанализа 29 исследований РБЛ, вероятность молекулярного рецидива составляла 35 %, 8 % и 6 % в периоды 0–6, 6–12 и 12–24 месяца наблюдения после отмены ИТК соответственно [27]. Таким образом, вероятность потери БМО уменьшается со временем, в течение которого больной находится без терапии.

В настоящее время имеются единичные публикации о частоте развития поздних рецидивов. В настоящем исследовании после 3 лет наблюдения всего у 4 % больных выявлен молекулярный рецидив, наиболее поздний срок потери БМО — 57 мес. после отмены ИТК (между 4-м и 5-м годами наблюдения в РБЛ). Схожие результаты ранее описывались в исследованиях A-STIM [28] и AFTER-SKI [29] для периода с 3-го по 6-й годы наблюдения в РБЛ: 4,7 и 5,3 % молекулярных рецидивов соответственно. Согласно данным метаанализа исследований РБЛ [27], всего 1,6 % рецидивов зафиксированы с 24-й по 52-й мес. наблюдения без терапии, при этом только 8 исследований из 29 включенных в анализ публиковали данные о поздних рецидивах.

В группе больных, у которых была повторная попытка отмены терапии (n = 8), в настоящем исследовании выживаемость без потери БМО была в 4 раза ниже, чем у больных, у которых была первая отмена терапии: 12,5 % против 53 %. Ранее французской группой исследователей были описаны результаты исследования RE-STIM [30], в которое включили больных, у которых была зарегистрирована неудача при первой попытке отмены ИТК после участия в различных клинических исследованиях (STIM, A-STIM, EURO-SKI). Вероятность повторного сохранения РБЛ составила 35 % через 3 года наблюдения; однако критерии молекулярного рецидива при первой попытке РБЛ различались: в одних исследованиях такими критериями были потеря неопределяемого МО4,5, в других — потеря БМО. При этом у всех больных, потерявших БМО к 3 мес. первого периода наблюдения без терапии, при повторной отмене также развился молекулярный рецидив [30].

Авторы метаанализа также сообщают, что вероятность развития молекулярного рецидива после повторной отмены терапии выше, чем после первой отмены. Этот показатель составил 48 %, 27 % и 12 % для сроков 0–6, 6–12, 12–18 мес. после прекращения лечения соответственно [27]. При этом количество исследований повторной отмены ИТК, включенных в анализ, было небольшим.

Вероятно, молекулярный рецидив (потеря БМО) после отмены терапии является негативным фактором для успешного повторного наблюдения в РБЛ. Возможность повторной отмены терапии остается спорным вопросом и требует дальнейшего изучения на больших когортах больных.

Важным показателем безопасности отмены лечения больных ХМЛ и сохранения чувствительности лейкозных клеток к предыдущей терапии являлось восстановление как БМО, так и глубокого МО4 у всех больных, возобновивших лечение вследствие молекулярного рецидива (медианы сроков восстановления БМО и МО4 составили 4 и 5 мес. соответственно). По данным метаанализа, включившего более 3000 больных ХМЛ, глубокий МО был восстановлен у 90 % больных с молекулярным рецидивом после возврата к терапии ИТК, медиана восстановления составила менее 6 мес. [27].

В условиях проспективного исследования RU-SKI у 90 % больных ХМЛ удалось возобновить терапию в срок менее 30 дней после потери БМО. У 5 (10 %) больных была задержка возврата терапии, которая, однако, не привела к прогрессии заболевания и не препятствовала восстановлению БМО и глубокого МО во всех случаях. По данным наблюдения в РБЛ больных вне проспективного протокола («историческая группа»), задержка возобновления лечения была констатирована у 25 % больных, при этом у 2,8 % отмечена потеря гематологического ответа [31]. Таким образом, своевременное возобновление лечения, наряду с регулярным молекулярным мониторингом, является обязательным условием безопасного наблюдения в РБЛ.

В некоторых исследованиях, в которых изучались последствия отмены терапии ИТК, потерю глубокого МО4 рассматривали как критерий молекулярного рецидива [32–34]. В когорте больных, включенных в настоящее исследование, выявили потерю МО4 после отмены терапии у 38 (42 %) из 90 больных. Была проанализирована взаимосвязь потери МО4 с вероятностью дальнейшей потери БМО. В 29 (76 %) из 38 случаев вслед за потерей глубокого МО следовала потеря БМО, что явилось показанием к возобновлению терапии, однако у четверти больных потеря МО4 не привела к молекулярному рецидиву. Играл роль также срок наблюдения после отмены ИТК, на котором произошла потеря МО4: потеря МО4 в течение первых 3 мес. после отмены терапии ассоциировалась с крайне низкой вероятностью сохранения БМО в дальнейшем (8 %); в то время как при потере МО4 на более поздних сроках у половины больных сохранялась молекулярная ремиссия.

Ранее сообщалось о достоверно меньшей вероятности поддержания РБЛ у больных с потерей МО4,5 [11] и неопределяемого уровня ответа [30] к 3-му месяцу наблюдения без терапии, однако имеется единственная публикация о значении потери МО4. В исследовании AFTER-SKI сообщалось, что молекулярный статус больных в точке исследования спустя 36 месяцев после отмены имел высокую прогностическую значимость для последующего рецидива: только у 1 (1 %) из 98 больных, сохранявших МО4 в этой точке, в дальнейшем был потерян БМО, в то время как у 11 (85 %) из 13 больных, потерявших МО4, был потерян и БМО при последующем наблюдении [29].

На предыдущем этапе исследования выявлено, что у больных с глубиной ответа МО4 перед отменой терапии была больше вероятность потери БМО в процессе наблюдения без лечения по сравнению с больными, имевшими изначально МО4,5 [21]. У всех больных, с исходным ответом МО4 и потерявших глубокий МО в процессе наблюдения без терапии (60 % или у 6 из 10), произошел молекулярный рецидив на ранних сроках после отмены (менее 3 мес.).

Ранее в исследованиях A-STIM, и STOP 2G-TKI было показано, что у 19–31 % больных, сохранявших БМО, обнаруживали «флуктуации» уровня BCR::ABL1, не приводившие к развитию молекулярного рецидива [14][21]. Термином «флуктуация» обозначали детектируемый методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (OT-ПЦР) уровень BCR::ABL1 в двух и более последовательных молекулярных анализах. В исследовании AFTER-SKI на отдаленных сроках наблюдения (3–6 лет) после отмены терапии ИТК флуктуации уровня BCR::ABL1 выявляли у 26 % больных, в то время как стабильно неопределяемый уровень BCR::ABL1 и единичные колебания определяли у 54 и 20 % больных в РБЛ соответственно [29].

В настоящем исследовании к 5-му году после отмены ИТК только у 6 % больных отмечался определяемый уровень BCR::ABL1 в пределах БМО. У большинства больных, сохранявших ремиссию к этому сроку, колебания наблюдались на более ранних этапах, а у трети больных весь период наблюдения без лечения поддерживался стабильно неопределяемый уровень BCR::ABL1. Таким образом, анализ динамики молекулярного ответа после отмены ИТК выявил, что длительное сохранение РБЛ возможно при персистировании МОБ, в том числе и при отсутствии глубокого МО4.

Ранее описывалось, что у больных с неопределяемым при ОТ-ПЦР уровнем транскрипта BCR::ABL1 после отмены иматиниба методом ДНК-ПЦР выявляли BCR::ABL1-позитивные клетки [35]. Таким образом, успешное прекращение терапии не связано с полной элиминацией лейкозного клона. Существуют механизмы контроля пролиферации опухолевых клеток, не зависящие от BCR::ABL1-киназной активности.

Вероятно, среди предполагаемых механизмов конт­роля МОБ после отмены ИТК сложно выявить какой-либо наиболее важный. По-видимому, решающим является комплекс взаимодействия различных факторов, которые продолжают быть предметом изучения на настоящий момент. На сегодняшний день основные гипотезы таких механизмов включают: изменение свойств остаточных лейкозных стволовых клеток (ЛСК), влияние микроокружения, иммунологический контроль, BCR::ABL1-независимые генетические механизмы.

Высказывались предположения о том, что ЛСК, которые сохранились при длительной терапии ИТК, могут быть функционально неполноценными и со временем теряют конкурентную способность к пролиферации [36][37]. В результате преимущество после отмены терапии получают клетки нормального гемопоэза, вероятно, подавляемые в процессе терапии ИТК.

При изучении взаимодействия ЛСК со стромальным микроокружением костного мозга в ряде исследований было установлено, что ЛСК при миелопролиферативных заболеваниях, включая ХМЛ, способны «перепрограммировать» микроокружение стромы для поддержания своего роста [38]. Предположительно, в процессе терапии после редукции лейкозного клона, клетки микроокружения восстанавливают свои свойства, необходимые для поддержания нормальных гемопоэтических клеток [39].

В некоторых исследованиях обнаружено увеличение количества или естественных киллеров (NK-клетки от natural killer), или их функциональных субпопуляций у больных, у которых сохранялась ремиссия без лечения, по сравнению с теми, у которых произошел молекулярный рецидив [40][41]. Вероятно, в патологический процесс при ХМЛ также вовлекаются различные иммунологические эффекторы, такие как цитотоксические Т-лимфоциты и плазмоцитоидные дендритные клетки [42][43].

Работы, посвященные BCR::ABL1-независимым генетическим механизмам поддержания РБЛ, немногочисленны и исследуют изменения экспрессии интерферон-регулирующих генов, роль гаплотипов KIR (killer immunoglobulin-like receptor), изменение длины теломер [44–46]. Новые возможности в поиске прогностически значимых для сохранения РБЛ генетических маркеров могло бы открыть применение секвенирования следующего поколения (next generation sequence, NGS). Исследования в этой области продолжаются [47].

Таким образом, практической задачей настоящей работы явилось определение оптимальных сроков молекулярного мониторинга на поздних сроках наблюдения без терапии. Вопрос остается нерешенным, и единых рекомендаций на данный момент не разработано. С одной стороны, частота молекулярных рецидивов после 3 лет крайне мала, однако их возможность не исключается на любом сроке после отмены лечения, что определяет необходимость продолжения регулярного молекулярного мониторинга в течение всего периода наблюдения без терапии. С другой стороны, у части больных сохраняются колебания уровня BCR::ABL1, в том числе и с потерей МО4. Практическим решением может стать оптимизация сроков молекулярных анализов с учетом статуса МОБ. Больным с отсутствием глубокого МО4 необходимо продолжать контроль 1 раз в 3 месяца, в то время как у больных со стабильно неопределяемым уровнем BCR::ABL1 допустим более редкий мониторинг — 2 раза в год.

Еще одним спорным моментом является глубина ответа, при которой возможна отмена терапии: МО4 или МО4,5. В рекомендациях ELN допустима отмена у больных с МО4 [5]. Наличие МО4 перед отменой является негативным фактором сохранения РБЛ, и у больных с глубиной ответа МО4 отмена терапии нецелесообразна [24].

Опция наблюдения больных ХМЛ без терапии уже включена в российские и международные клинические рекомендации и широко применяется в клинической практике. Тем не менее некоторые вопросы, касающиеся РБЛ, все еще являются предметом исследования, что определяет важность долгосрочного наблюдения больных, участвующих в исследованиях по отмене терапии.