Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98

Полный текст:

Аннотация

Представлен обзор клинических исследований, целью которого была демонстрация плейотропных эффектов оральных антикоагулянтов. Плейотропный эффект прямых антикоагулянтов обусловлен взаимодействием активированного фактора свертывания крови Ха и тромбина с протеаза-активированными рецепторами -1 и -2. Рассматривается связь оральных антикоагулянтов с развитием атеросклероза, с ангиогенезом, воспалением, ремоделированием сердца, онкогенезом, гломерулярной патологией. Прямые антикоагулянты обладают антиатеросклеротическим влиянием, а именно — ослабляют прогрессию и дестабилизацию атеросклеротического поражения, о чем свидетельствует снижение активности взаимодействия ДНК с нуклеарным фактором kB и белком-активатором-1 и другими медиаторами атеросклероза и воспаления. Эффекты новых пероральных антикоагулянтов отразились и на процессах ремоделирования сердца. Ингибиторы фактора Xa способствуют замедлению ремоделирования сердца путем уменьшения процессов воспаления и фиброза за счет уменьшения экспрессии рецепторов PAR в сердце. Оральные антикоагулянты оказывают противовоспалительное действие, о чем свидетельствует уменьшение экспрессии мРНК воспалительных цитокинов под влиянием прямых антикоагулянтов, в том числе на месте атеросклеротического поражения, и снижение продукции интерлейкина-6 под действием варфарина. Ингибиторы фактора Xa усиливают экспрессию факторов роста сосудов, стимулируют миграцию эндотелиальных клеток-предшественников и улучшают их функцию, что указывает на ангиогенный плейотропный эффект. Варфарин также влияет на процессы ангиогенеза посредством уменьшения активации Axl тирозинкиназ и на гломерулярную патологию, пролиферацию мезангиальных клеток через путь Gas6/Axl. Противоопухолевая активность варфарина связана с ингибированием Gas6-опосредованной активации Axl на опухолевых клетках. Дальнейшее изучение плейотропных эффектов оральных антикоагулянтов необходимо для полного понимания последствий влияния на гемостаз. Использована литературная база PubMed и SCOPUS.

Для цитирования:


Галяутдинов Г.С., Фейсханова Л.И., Абдуллаев Ш.П. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(1):90-98. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98

For citation:


Galyautdinov G.S., Feiskhanova L.I., Abdullaev S.P. PLEIOTROPIC EFFECTS OF ORAL ANTICOAGULANTS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(1):90-98. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время вносят существенный вклад в общую струк­туру заболеваемости населения. Одной из наиболее частых причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний являются тромбоэмболические ослож­нения. Для их профилактики и лечения применяется антикоагулянтная терапия. Длительное время одним из основных препаратов антикоагулянтной терапии был антагонист витамина К — варфарин [1]. Этот препарат был изучен вплоть до его влияния на гены [2]. Однако с появлением новых антикоагулянтов и их использованием в лечении и профилактике фи­брилляции предсердий [3, 4], венозной тромбоэмбо­лии [5], острого коронарного синдрома [6], инсульта [3] перспективными стали работы по изучению их плейотропного эффекта, что особенно актуально в связи с интересом к развитию персонализирован­ной медицины [7].

Плейотропные эффекты анти­коагулянтов и пути их реализации

Плейотропностью (от греч. pleio — множественный и tropos — действие) препарата называют множествен­ность его эффектов. Наряду с влиянием на гемостаз обнаруживаются иные свойства антикоагулянтов, основными из которых при использовании прямых антикоагулянтов, в частности варфарина, являются воздействие на ангиогенез, противовоспалительное [8-10], антиатеросклеротическое [8, 9], противоопухо­левое [11, 12] действия, угнетение процессов ремоде­лирования предсердий [8, 9] и влияние на почки [13, 14]. В настоящее время изучен далеко не весь спектр плейотропных эффектов антикоагулянтов.

 

Рисунок 1. Схема активации различных типов PAR [60]

Figure 1. The scheme of activation of vatious PAR types [60]

 

Активированный фактор Стюарта — Прауэра — фактор Xa (FXa) и тромбин (FIIa) являются основ­ными мишенями при лечении больных прямыми пероральными антикоагулянтами. FXa представляет собой сериновую протеазу, играющую ключевую роль в каскаде реакций коагуляции крови, превращая про­тромбин в тромбин и способствуя образованию тром­ба. Кроме участия в коагуляционном каскаде FXa и тромбин играют большую роль в различных процес­сах, взаимодействуя с протеаза-активированными ре­цепторами (Protease-activated receptors — PAR) -1, -2 (PAR-1, -2). Эффект FXa зависит от количественной экспрессии этих рецепторов на клетках-мишенях. PAR-2 активируется непосредственным влиянием FXa, тогда как PAR-1 — комплексом «тканевой фак­тор — FVIIa — FXa» [15—17]. PAR-1, -2 экспресси­руются на многих клетках организма, вследствие этого влияние FXa охватывает эндотелиальные, эпи­телиальные, гладкомышечные клетки, лейкоциты, фибробласты и т. д. (рис. 1).

Всего известно четыре типа PAR (PAR-1—4), все они сопряжены с G-белком [18]. После активации ре­цепторов FXa инициируется гидролиз фосфатидилинозитола, который приводит к изменению содержания внутриклеточного кальция. FXa также инициирует фосфорилирование митоген-активированных протеинкиназ [8], что приводит к запуску различных транс­крипционных программ. Эти программы способ­ствуют росту и дифференцировке клеток, а также индукции генов, кодирующих цитокины (интерлей­кин (ИЛ)-6, ИЛ-8, моноцитарный хемотаксический фактор-1, тканевой фактор, молекулы межклеточной адгезии-1) и белки внеклеточного матрикса (фактор роста соединительной ткани, коллаген, фибронектин). Сигнализация FXa высокоспецифична и зависит от типа клеток. FXa индуцирует пролиферацию фибробластов, гладкомышечных клеток сосудов или мезангиальных клеток почек, но не эндотелиальных кле­ток или лейкоцитов [16].

Первые эксперименты по исследованию негемостатических функций FXa, в которых проводилась делеция экспрессирующих FX генов у подопытных животных, приводили к их гибели при внутриутробном развитии либо сразу после рождения [19], что свидетельствова­ло не только о участии FXa в коагуляционном каскаде реакций, но и о его сигнальных функциях [17].

Однако плейотропные эффекты наблюдались и у ан­тикоагулянта раннего поколения — варфарина.

Варфарин блокирует K-зависимое γ-карбоксилирование глутаминовых кислот [20] и богатый γ-карбок- сиглутаминовой кислотой домен growth arrest-specific 6 gene (Gas 6), необходимый для индуцирования активности тирозинкиназы Axl [21].

 

Рисунок 2. Патофизиология атеротромбоза, роль FXa и тромбина [61]

Figure 2. Pathophysiology of atherothrombosis, the role of FXa and thrombin [61]

 

Белок гена Gas6 представляет собой протеин, име­ющий последовательность аминокислот, на 46—48 % идентичную с белком S — сывороточным белком, ко­торый отрицательно воздействует на свертывание крови [22]. Однако биологическая функция белка гена Gas6 оставалась неизвестной в течение нескольких лет, пока не было установлено, что данный белок яв­ляется лигандом для рецепторов цитокинов Axl [23]. Axl представляет собой рецепторную тирозинкиназу с внеклеточными доменами, состоящими из двух до­менов иммуноглобулина и двух доменов фибронекти- на типа III, который напоминает молекулы клеточной адгезии [24, 25]. Axl относится к семейству рецептор­ных тирозинкиназ TAM (Tyro3, Axl и Mer). Все три члена семьи имеют сходные структуры и имеют ряд лигандов, включая белок, кодируемый геном Gas6, и белок S. В тканях человека рецепторы тирозинкина­зы ТАМ способствуют регуляции иммунного ответа, включая клиренс апоптотических клеток и ингибиро­вание цитотоксической иммунной активации в ответ на апоптоз. Тирозинкиназные рецепторы ТАМ также участвуют в активации тромбоцитов и стабилизации сгустка крови [12].

Подобно белку S и другим К-зависимым белкам, та­ким как факторы свертывания, белок гена Gas6 содер­жит кластер из 11—12 остатков глутаминовой кислоты на его N-конце, который посттрансляционно моди­фицируется γ-карбоксилазой в γ-карбоксиглутаматы в присутствии витамина K [12]. Эта модификация из­бирательно ингибируется варфарином [26].

Прямые антикоагулянты и атеросклероз

Ключевыми игроками процесса развития атероскле­роза сосудистой стенки являются макрофагальные клетки [27]. FXa способствует экспрессии воспали­тельных молекул в клетках эндотелия сосудов, что ве­дет к вовлечению моноцитов/макрофагов в реакцию воспаления в сосудистой стенке (рис. 2). Именно эта реакция является триггером развития атеросклероза [28] и его прогрессии [15]. FX поддерживает прокоагулянтное состояние и воспаление сосудистой стенки при атеросклеротическом поражении [29] (рис. 3).

В основе антиатеросклеротического действия перо- ральных антикоагулянтов прямого действия лежит

ремоделирование внеклеточного матрикса липидных бляшек [30]. Блокада взаимодействия FXa с PAR с це­лью уменьшения воспаления может стать новой ми­шенью при терапии атеросклеротических поражений сосудистой стенки.

 

Рисунок 3. Участие PAR-1 и PAR-2 в развитии атеросклероза [62]

Figure 3. Participation of PAR-I and PAR-2 in the development of atherosclerosis [62]

 

Hara T. и соавт. [31] в своем исследовании под­твердили антиатеросклеротическое действие ривароксабана — прямого ингибитора FXa. Малые дозы ривароксабана, при которых он не влияет на систему свертывания крови, оказывают атеропротективное действие.

Kadoglou N.P.E. и соавт. [32] исследовали влияние дабигатрана, ингибитора тромбина, на атеросклероти­ческие поражения у мышей. Применение дабигатра- на в течение 12 недель заметно уменьшало развитие атеросклероза. Стабилизация бляшки проявлялась в виде уменьшения площади атеросклеротического поражения, прочности капсулы, степени стеноза сосу­да, содержания липидов внутри бляшки, а также ко­личества макрофагов и воспалительных цитокинов, что косвенно свидетельствовало и об ослаблении вос­палительной реакции.

Похожие результаты были получены и в исследо­вании Bea F. и соавт. [33]. Увеличение количества гладкомышечных клеток, образование более толстых фиброзных колпачков, замедление эрозии, обнару­женные при длительном применении мелагатрана, де­монстрируют стабилизирующий эффект ингибирова­ния FXa. Мелагатран снижает активность связывания ДНК c нуклеарным фактором kB (nuclear factor kB — NF-kB) и белком-активатором-1 (Activator protein — AP-1) и таким образом приводит к снижению синтеза матриксной металлопротеиназы-9, что обусловливает вышеперечисленные эффекты. NF-kB и AP-1 являют­ся важными регуляторами транскрипции матриксной металлопротеиназы-9 [34].

Zhou Q. и соавт. [35] выявили у мышей утолщения фиброзной покрышки, уменьшение количества эрозий атеросклеротических бляшек в результате длительной терапии ривароксабаном.

Вышеприведенные исследования прямых перораль- ных антикоагулянтов были проведены на животных и требуют дальнейшего клинического изучения.

Katoh H. и соавт. [36] изучили плейотропные эф­фекты ингибиторов FXa у больных с фибрилляцией предсердий. Об антиатеросклеротическом и противо­воспалительном действиях ингибиторов FXa свиде­тельствовало снижение концентраций таких медиато­ров, как пентраксинзависимый протеин-3, D-димер, тромбомодулин, ИЛ-6 в крови.

Таким образом, новые антикоагулянты прямого дей­ствия способны ослаблять прогрессию и дестабилиза­цию атеросклеротического поражения.

Прямые антикоагулянты и ремоделирование сердца

Фибрилляция предсердий нередко сопровождается ремоделированием предсердий, которое характери­зуется их увеличением, гипертрофией кардиомио- цитов и развитием периваскулярного фиброза. Этот вид аритмии часто наблюдается у больных, страда­ющих синдромом ночного апноэ. Гипоксия, которая наблюдается при ночном апноэ, в свою очередь, также способствует ремоделированию сердца с развитием как систолической, так и диастолической дисфунк­ции, возникающей вследствие повышения экспрессии PAR-1,2 и NF-kB в предсердиях [37— 39].

Плейотропный эффект новых пероральных антикоа­гулянтов относится и к процессам ремоделирования сердца. В работе Azuma M. и соавт. [38] отмечается, что терапия ривароксабаном влияет на экспрессию мРНК PAR-1, -2, внеклеточной сигналрегулирующей киназы, NF-kB и на дегенерацию мелких артерий.

В другом исследовании Mitsuishi R. и соавт. [39] использовался иной подход, при котором воздейство­вали ривароксабаном на оба рецептора, а также дис­кретно антагонистом PAR-1 и антагонистом PAR-2. Во всех трех группах отмечалось предотвращение процессов ремоделирования миокарда предсердий. В группе с антагонистом PAR-1 наблюдался наиболее значительный эффект, что свидетельствует о нема­ловажной роли PAR-1 в процессе ремоделирования предсердий.

PAR-2, активируемые тромбином, вносят вклад в патогенез развития хронической сердечной недо­статочности и гипертрофии стенок сердца [40]. Ак­тивация PAR-2 индуцирует гипертрофический рост кардиомиоцитов и увеличивает экспрессию моноцитарного хемотаксического фактора-1. В свою очередь, дефицит PAR-2 ослабляет процессы ремоделирования сердца и улучшает его функцию после ишемического события [40].

Goto M. и соавт. [41] оценивали вторичную про­филактику сердечно-сосудистых осложнений после ишемии миокарда у мышей. В исследовании участво­вали группы животных, которые получали высокие или низкие дозы ривароксабана. В обеих исследуемых группах наблюдалось снижение экспрессий мРНК ИЛ-6 и мРНК фиброзных факторов, включая коллаге­ны 1a2 и 3a1. Таким образом, ингибиторы FXa препят­ствуют быстрой прогрессии ремоделирования сердца путем ослабления процессов воспаления и фиброза, связанного со снижением экспрессии PAR в сердце не­зависимо от его антикоагулянтного эффекта.

Антикоагулянты и ангиогенез

Рост и восстановление сосудов зависят от многих факторов. Одним из них является пролиферация эн­дотелиальных клеток-предшественников, известных как предикторы эндотелиального восстановления. Ингибиторы FXa усиливают экспрессию факторов ро­ста сосудов, стимулируют миграцию клеток-предшественников и улучшают их функцию, что указывает на их ангиогенный плейотропный эффект [42].

Wu T.C. и соавт. [43] доказали, что ривароксабан усиливает экспрессию фактора роста эндотелия сосу­дов и эндотелиальной синтазы оксида азота, улучшает функцию клеток-предшественников на модели экспе­риментально индуцированного диабета у животных.

FХа способен ингибировать ангиогенез посредством воздействия на PAR-1 [44, 45]. Yavuz C. и соавт. [46] подтвердили, что ривароксабан дозозависимо оказы­вает влияние на ангиогенез.

Axl также экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов и играет роль в ангиогенезе [47]. Варфа- рин, в свою очередь, также влияет на процессы ан­гиогенеза посредством уменьшения активации Axl тирозинкиназ. Axl является ключевым регулятором многих патологических ангиогенных процессов, та­ких как миграция и пролиферация эндотелиальных клеток, образование сосудов. Ингибирование Axl из­меняет ангиогенный баланс, приводя эндотелиальные клетки в более спокойное, стабильное, дифференциро­ванное состояние [12].

Антикоагулянты и воспаление

Воспаление имеет особое значение в развитии ате­росклеротического поражения. Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при ате­росклерозе прослеживаются с самых ранних стадий поражения стенки сосуда и до момента дестабили­зации и повреждения атеросклеротической бляшки [48]. Атеросклероз связан не только с образованием и прогрессированием атеросклеротических бляшек, но также считается системным воспалительным за­болеванием, которое модулируется генетическими и экологическими факторами риска. Длительное воспаление атеросклеротического поражения способ­ствует разрыву бляшки и образованию тромба, ко­торый участвует в развитии ишемии и последующе­го инфаркта миокарда [30, 49]. Было установлено, что FXa вызывает острые воспалительные реакции in vivo [50] и in vitro [51—53]. FXa активирует тромбин, который участвует в воспалительных процессах, обра­зуя комплексы с тромбомодулином и активированным протеином C, которые уменьшают адгезию лейкоци­тов, инфильтрацию эндотелия сосудов моноцитами и вызывают высвобождение цитокинов [54].

В инициации процесса атеросклероза большое зна­чение имеют такие медиаторы воспаления, как моноцитарный хемотаксический фактор-1, фактор некроза опухолей-α (ФНО-α), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [55]. Коагу­ляция тесно связана с воспалительными сигнальны­ми путями. Показано, что антикоагулянтное лечение не только уменьшает активацию коагуляции, но также ингибирует воспаление, указывая на общность этих процессов [56].

В работе Zhou Q. и соавт. [35] отмечено уменьше­ние прогрессирования атеросклеротической бляшки за счет снижения воспаления у мышей, получавших ривароксабан. Долгосрочное применение риварокса- бана значительно уменьшало экспрессию мРНК IL-6, ФНО-α и моноцитарного хемотаксического фактора-1, что демонстрирует противовоспалительные свойства ингибитора FXa. Однако в исследовании Hara T. и соавт. [31] было отмечено, что только в группе мышей, получавших низкую дозу ривароксабана, наблюдался значительный противовоспалительный эффект.

Terry C.M. и соавт. [57] также наблюдали снижение концентрации воспалительного медиатора, моноцитарного хемотаксического фактора-1, в крови исследо­ванных мышей.

Варфарин также играет роль в регуляции взаимодействующих цитокинов, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Эти цитокины являются взаимодей­ствующими, потому что внутриклеточный механизм действия ЦОГ-2 стимулирует транскрипцию гена, ко­дирующего ИЛ-6 [58].

В исследовании Shafiq и соавт. [10] была отмече­на корреляция концентраций ИЛ-6 и ЦОГ-2 у боль­ных, принимавших варфарин. Концентрации ИЛ-6 и ЦОГ-2 значительно снижались при низкой дозе пре­парата и заметно увеличивались при высокой дозе. На основании результатов исследования можно ска­зать, что варфарин оказывает противовоспалитель­ное действие, уменьшая экспрессию ЦОГ-2, что ведет к снижению продукции ИЛ-6.

Таким образом, прямые ингибиторы FXa обладают не только антикоагулянтным, но и противовоспали­тельным э фф ектом.

Варфарин и опухолевый рост

Экспрессия и активность Axl имеют решающее зна­чение для выживаемости, эпителиально-мезенхималь­ного перехода, метастатического потенциала многих типов злокачественных клеток [11].

Противоопухолевая активность варфарина связана с ингибированием Gas6-опосредованной активации Axl на опухолевых клетках. Варфарин ингибирует ак­тивацию Axl, опосредованную Gas6, в концентрациях, при которых препарат не влияет на процессы сверты­вания крови. Нарушается передача сигнала Gas6-Axl, требуемая для жизнедеятельности опухолевой клетки. Также ингибирование передачи сигналов Axl связано с потерей признака злокачественной опухолевой клет­ки — метастазирования [12].

Варфарин и гломерулярная патология

Yanagita Ж. и соавт. [14] продемонстрировали, что бе­лок гена Gas6 является аутокринным фактором роста для мезангиальных клеток и то, что варфарин инги­бирует пролиферацию мезангиальных клеток путем уменьшения продукции белка гена Gas6, препятствуя К-витамин-зависимому γ-карбоксилированию его доме­на Gla. Антипролиферативный эффект варфарина был достигнут при концентрациях ниже терапевтических.

В другом исследовании Yanagita Ж. и соавт. [13] по­казали, что путь Gas6/Axl играет ключевую роль в про­лиферации мезангиальных клеток.

В работе Nagai K. и соавт. [59] у крыс с индуци­рованным стрептозотоцином диабетом такие при­знаки ранней фазы диабетической нефропатии, как гломерулярная гипертрофия, повышенная ско­рость клубочковой фильтрации и альбуминурия, наблюдались через 12 недель после инъекции стрептозотоцина. В клубочках почек этих крыс была уве­личена экспрессия Gas6 и Axl. Введение варфарина крысам со стрептозотоцин-индуцированным диа­бетом уменьшало альбуминурию, гломерулярную гипертрофию и скорость клубочковой фильтрации. Более того, у изучаемых крыс наблюдали меньшую мезангиальную пролиферацию и клубочковую ги­пертрофию.

Таким образом, антикоагулянты, помимо влияния на гемостаз, проявляют плейотропные эффекты, свя­занные с различными патофизиологическими про­цессами. Необходимо дальнейшее изучение подобных эффектов с целью установления участия коагуляцион­ных факторов в патогенезе различных заболеваний, поскольку многие из приведенных исследований были одномоментными, в некоторых были использованы лишь неинвазивные методы оценки. Предстоит многое узнать о плейотропных эффектах антикоагулянтов, чтобы полностью оценить возможности их влияния на процессы гемостаза.

Список литературы

1. Jones M., McEwan P., Morgan C.L., et al. Evaluation of the pattern of treatment, level of anticoagulation control, and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fibrillation: a record linkage study in a large British population. Heart. 2005; 91: 472–77. DOI: dx.doi.org/10.1136/hrt.2004.042465

2. Takeuchi F., McGinnis R., Bourgeois S., et al. A Genome-Wide Association Study Confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as Principal Genetic Determinants of Warfarin Dose. PLoS Genet. 2009; 5(3): 100–33. DOI: doi. org/10.1371/journal.pgen.1000433

3. Hankey G.J., Patel M.R., Stevens S.R., et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF. The Lancet Neurology. 2012; 11: 315–22. DOI: 10.1016/S1474-4422(12)70042-X

4. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Phil D., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51. DOI: 10.1056/ NEJMoa0905561

5. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin, or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013; 368: 709–18. DOI: 10.1056/NEJMoa1113697

6. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S.D., et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2012; 366: 9–19. DOI: 10.1056/ NEJMoa1112277

7. Gillis A.M., Krahn A.D., Skanes A.C., Nattel S. Management of Atrial Fibrillation in the Year 2033: New Concepts, Tools, and Applications Leading to Personalized Medicine; Can. J Cardiol. 2013; 29: 1141–6. DOI: 10.1016/j. cjca.2013.07.006

8. Papadaki S., Tselepis A.D. Non-haemostatic functions of Factor Xa: Are there pleiotropic effects of the direct oral anti-Xa anticoagulants? Hellenic Journal of Atherosclerosis. 2015; 6(3): 168–79. DOI: 10.23803/hja.v6i3.12

9. Spronk H.M.H., de Jong A.M., Crijns H.J., et al. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants. Cardiovascular Research. 2014; 101: 344–51. DOI: 10.1093/cvr/cvt343

10. Shafiq H., Rashid A., Majeed A. Effects of different warfarin doses on IL-6 and COX-2 levels. Pak Armed Forces Med J. 2016; 66(5): 673–75.

11. Levin P.A., Brekken R.A., Byers L.A., et al. Axl receptor axis: a new therapeutic target in lung cancer. J Thorac Oncol. 2016; 11(8): 1357–62. DOI: 10.1016/j. jtho.2016.04.015

12. Kirane A., Ludwig K.F., Sorrelle N., et al. Warfarin blocks Gas6-mediated Axl activation required for pancreatic cancer epithelial plasticity and metastasis; Cancer Res. 2015; 75(18): 3699–705. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2887-T

13. Yanagita M., Arai H., Ishii K., et al. Gas6 regulates mesangial cell proliferation through Axl in experimental glomerulonephritis. Am J Pathol. 2001; 158: 1423–32. DOI: 10.1016/S0002-9440(10)64093-X

14. Yanagita M., Ishii K., Ozaki H., et al. Mechanism of inhibitory effect of warfarin on mesangial cell proliferation. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 2503–9.

15. Esmon C.T. Targeting factor Xa and thrombin: impact on coagulation and beyond. Thromb Haemost. 2014. 111: 625–33. DOI: 10.1160/TH13-09-0730

16. Borensztajn K., Peppelenbosch M.P., Spek C.A. Factor Xa: at the crossroads between coagulation and signaling in physiology and disease. Trends Mol Med. 2008; 14: 429–40. DOI: 10.1016/j.molmed.2008.08.001

17. Fan Y., Zhang W., Mulholland M. Thrombin and PAR-1-AP Increase Proinflammatory Cytokine Expression in C6 Cells. J Surg Res. 2005; 129: 196–201. DOI: 10.1016/j.jss.2005.07.041

18. Nystedt S., Emilsson K., Wahlestedt C., Sundelin J. Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1994; 91(20): 9208–12.

19. Rosen E.D. Gene targeting in hemostasis. Factor X. Frontiers Bioscience: A J Virtual Library. 2002; 7: 1915–25.

20. Nakano T., Kawamoto K., Kishino J., et al. Requirement of gamma-carboxyglutamic acid residues for the biological activity of Gas6: contribution of endogenous Gas6 to the proliferation of vascular smooth muscle cells. Biochem J. 1997; 323: 387–92.

21. Varnum B.C., Young C., Elliott G., et al. Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6. Nature. 1995; 373: 623–6. DOI: 10.1038/373623a0

22. Manfioletti G., Brancolini C., Avanzi G., Schneider C. The protein encoded by a growth arrest-specific gene (gas6) is a new member of the vitamin K dependent proteins related to protein S, a negative coregulator in the blood coagulation cascade. Mol Cell Biol. 1993; 13: 4976–85. DOI: 10.1128/MCB.13.8.4976

23. Stitt T.N., Conn G., Gore M., et al. The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases. Cell. 1995; 80: 661–70. DOI: 10.1016/0092-8674(95)90520-0

24. O’Bryan J.P., Frye R.A., Cogswell P.C., et al. Axl, a transforming gene isolated from primary human myeloid leukemia cells, encodes a novel receptor tyrosine kinase. Mol Cell Biol. 1991; 11: 5016–31. DOI: 10.1128/MCB.11.10.5016

25. Janssen J.W., Schulz A.S., Steenvoorden A.C., et al. A novel putative tyrosine kinase receptor with oncogenic potential. Oncogene. 1991; 6(11): 2113–20.

26. Suttie J.W. Vitamin K-dependent carboxylase. Annu Rev Biochem. 1985; 54: 459–77. DOI: 10.1146/annurev.bi.54.070185.002331

27. Boyle J.J. Macrophage Activation in Atherosclerosis: Pathogenesis and Pharmacology of Plaque Rupture. Current Vascular Pharmacology. 2005; 3: 63–8. DOI: 10.2174/1570161052773861

28. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005; 352: 1685–95. DOI: 10.1056/NEJMra043430

29. Giesen P.L., Rauch U., Bohrmann B., et al. Blood-borne tissue factor: another view of thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96(5): 2311–5.

30. Lee I.O., Kratz M.T., Schirmer S.H., et al. The Effects of Direct Thrombin Inhibition with Dabigatran on Plaque Formation and Endothelial Function in Apolipoprotein E-Deficient Mice. J. Pharmacol Exp Ther. 2012; 343(2): 253–7. DOI: 10.1124/jpet.112.194837

31. Hara T., Fukuda D., Tanaka K., et al. Rivaroxaban, A Novel Oral Anticoagulant, Attenuates Plaque Progression in ApoE-Deficient Mice Through the Inhibition of Pro-Inflammatory Activation of Macrophages. Am Heart Assoc, Circulation. 2015; 242: 639–46. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.023

32. Kadoglou N.P.E., Moustardas P., Katsimpoulas M., et al. The Beneficial Effects of a Direct Thrombin Inhibitor, Dabigatran Etexilate, on the Development and Stability of Atherosclerotic Lesions in Apolipoprotein E-deficient Mice. Cardiovasc Drugs Ther. 2012; 26: 367–74. DOI: 10.1007/s10557-012-6411-3

33. Bea F., Kreuzer J., Preusch M., et al. Melagatran Reduces Advanced Atherosclerotic Lesion Size and May Promote Plaque Stability in Apolipoprotein E– Deficient Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 2787–92. DOI: 10.1161/01.ATV.0000246797.05781

34. Turner N.A., O’Regan D.J., Ball S.G., Porter K.E. Simvastatin inhibits MMP-9 secretion from human saphenous vein smooth muscle cells by inhibiting the RhoA/ ROCK pathway and reducing MMP-9 mRNA levels. FASEB J. 2005; 19(4): 804– 6. DOI: 10.1096/fj.04-2852fje

35. Zhou Q., Bea F., Preusch M., et al. Evaluation of Plaque Stability of Advanced Atherosclerotic Lesions in Apo E-Deficient Mice after Treatment with the Oral Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban. Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation. 2011; 2011: 9. DOI: 10.1155/2011/432080

36. Katoh H., Nozue T., Michishita I. Anti-inflammatory effect of factor-Xa inhibitors in Japanese patients with atrial fibrillation. Heart and Vessels. 2017; 32: 1130–6. DOI: 10.1007/s00380-017-0962-y

37. Dimitri H., Ng M., Brooks A.G., Kuklik P., et al. Atrial remodeling in obstructive sleep apnea: Implications for atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2012; 9: 321–7. DOI: 10.1016/j.hrthm.2011.10.017

38. Azuma M., Yoshimura F., Tanikawa S., et al. Factor XA Inhibition by Rivaroxaban Attenuates Cardiac Remodeling Due To Hypoxic Stress VIA PAR-2/ ERK/NF-κB Signaling Pathway. JACC. 2016; 67: 2238. DOI: 10.1016/S0735- 1097(16)32239-2

39. Mitsuishi R., Imano H., Kato R., et al. Rivaroxaban Attenuates Cardiac Remodeling Due To Intermittent Hypoxia By Suppressing The Synergistic Effects Of PAR-1 And PAR-2. JACC. 2017; 69: 2033. DOI: 10.1016/S0735-1097(17)35422-0

40. Antoniak S., Sparkenbaugh E.M., Tencati M., et al. Protease activated receptor-2 contributes to heart failure. PLoS One. 2013; 8(11): 81733. DOI: 10.1371/ journal.pone.0081733

41. Goto M., Miura S.I., Suematsu Y., et al. Rivaroxaban, a factor Xa inhibitor, induces the secondary prevention of cardiovascular events after myocardial ischemia reperfusion injury in mice. Intl J Cardiol. 2016; 220: 602–7. DOI: 10.1016/j. ijcard.2016.06.212

42. Maruyama K., Asai J., Ii M., et al. Decreased macrophage number and activation lead to reduced lymphatic vessel formation and contribute to impaired diabetic wound healing. Am J Pathol. 2007; 170: 1178–91. DOI: 10.2353/ajpath.2007.060018

43. Wu T.C., Chan J.S., Lee C.Y., et al. Rivaroxaban, a factor Xa inhibitor, improves neovascularization in the ischemic hindlimb of streptozotocin-induced diabetic mice. Cardiovascular Diabetology. 2015; 14: 81. DOI: 10.1186/s12933- 015-0243-y

44. Lange S., Gonzalez I., Pinto M.P., et al. Independent anti-angiogenic capacities of coagulation factors X and Xa. J Cell Physiol; 2014; 229: 1673–80. DOI: 10.1002/jcp.24612

45. Herbert J., Bono F., Herault J., et al. Effector protease receptor 1 mediates the mitogenic activity of factor Xa for vascular smooth muscle cells in vitro and in vivo. J Clin Invest. 1998; 101(5): 993–1000. DOI: 10.1172/JCI1833

46. Yavuz C., Caliskan A., Karahan O., et al. Investigation of the antiangiogenic behaviors of rivaroxaban and low molecular weight heparins. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014; 25: 303–8. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000019

47. Holland S.J., Powell M.J., Franci C., et al. Multiple Roles for the Receptor Tyrosine Kinase Axl in Tumor Formation. Cancer Res. 2005; 65(20): 9294–303. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0993

48. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2002; 4: 8–13. DOI: 10.1016/S1520-765X(02)90009-X

49. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Am Heart Assoc Circulation. 2001; 104: 365–72. DOI: 10.1161/01. CIR.104.3.365

50. Cirino G., Cicala C., Bucci M., et al. Factor Xa as an interface between coagulation and inflammation: Molecular mimicry of factor Xa association with effector cell protease receptor-1 induces acute inflammation in vivo. J Clin Invest. 1997; 99(10): 2446–51. DOI: 10.1172/JCI119428

51. Ruf W., Dorfleutner A., Riewald M. Specificity of coagulation factor signaling. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2003; 1: 1495–503. DOI: 10.1046/j.1538-7836.2003.00300.x

52. Hezi-Yamit A., Wong P.W., Bien-Ly N., et al. Synergistic induction of tissue factor by coagulation factor Xa and TNF: evidence for involvement of negative regulatory signaling cascades. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005; 102(34): 12077–82. DOI: 10.1073/ pnas.0504526102

53. Daubie V., Cauwenberghs S., Senden N.M.H., et al. Factor Xa and thrombin evoke additive calcium and proinflammatory responses in endothelial cells subjected to coagulation. Biochimica et Biophysica Acta — Molecular Cell Research. 2006; 1763: 860–9. DOI: 10.1016/j.bbamcr.2006.04.010

54. Stephenson D.A., Toltl L.J., Beaudin S., Liaw P.C. Modulation of monocyte function by activated protein c, a natural anticoagulant. J Immunol. 2006; 177(4): 2115–22. DOI: 10.4049/jimmunol.177.4.2115

55. Packard R.R.S., Libby P. Inflammation in atherosclerosis: from vascular biology to biomarker discovery and risk prediction. Clinical Chemistry. 2008; 54(1): 24–38. DOI: 10.1373/clinchem.2007.097360

56. Dorffler-Melly J., Schwarte L.A., Ince C., Levi M. Mouse models of focal arterial and venous thrombosis. Basic Research in Cardiology. 2000; 95: 503–9.

57. Terry C.M., He Y., Cheung A.K. Rivaroxaban improves patency and decreases inflammation in a mouse model of catheter thrombosis. Thrombosis Research. 2016; 114: 106–12. DOI: 10.1016/j.thromres.2016.06.008

58. Moon Y., Pestka J.J. Cyclooxygenase-2 mediates interleukin-6 upregulation by vomitoxin (deoxynivalenol) in vitro and in vivo. Toxicol Appl Pharmacol. 2003; 187(2): 80–8. DOI: 10.1016/S0041-008X(02)00033-9

59. Nagai K., Arai H., Yanagita M., et al. Growth arrest-specific gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy. J Biol Chem. 2003; 278: 18229–34. DOI: 10.1074/jbc.M213266200

60. Borissoff J.I., Spronk H.M.H., ten Cat H. The Hemostatic System as a Modulator of Atherosclerosis. N Engl J Med. 2011; 364: 1746–1760. DOI: 10.1056/ NEJMra1011670

61. Esmon C.T. Targeting factor Xa and thrombin: impact on coagulation and beyond. J Thromb Haemost. 2014; 111: 625–33. DOI: 10.1160/TH13-09-0730

62. Spronk H.M.H., de Jong A.M., Crijns H.J., et al. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants. Cardiovascular Research. 2014; 101: 344–51. DOI: 10.1093/cvr/cvt343


Об авторах

Г. С. Галяутдинов
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Галяутдинов Геншат Саляхутдинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии


Л. И. Фейсханова
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Фейсханова Люция Исхаковна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии


Ш. П. Абдуллаев
ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Абдуллаев Шохрух Пардабойевич, студент лечебного факультета


Для цитирования:


Галяутдинов Г.С., Фейсханова Л.И., Абдуллаев Ш.П. ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(1):90-98. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98

For citation:


Galyautdinov G.S., Feiskhanova L.I., Abdullaev S.P. PLEIOTROPIC EFFECTS OF ORAL ANTICOAGULANTS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(1):90-98. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98

Просмотров: 431


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)