Клиническое использование криопреципитата

Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора/отбора доказа­тельств:

• поиск публикаций в специализированных перио­дических печатных изданиях с импакт-фактором бо­лее 0,3;
• поиск публикаций в электронных базах данных EMBASE, PUBMEDи MEDLINE, публикации, во­шедших в Кокрановскую библиотеку, с использова­нием ключевых слов «криопреципитат», «исследова­ния», «рандомизированные», «рекомендации», а также на опыте участников.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных метаанализов;
• систематические обзоры с таблицами доказа­тельств.

Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 1).

Таблица 1. Классификация уровней доказательности и надежности рекомендаций

Table 1. Classification of the levels of the validity and reliability of recommendations

Общая характеристика криопреципитата

Криопреципитат разработан доктором Judith Pool [1], которая в 1965 г. обнаружила, что при медленном оттаивании замороженной плазмы получается «глобулиновый преципитат», содержащий факторы сверты­вания. Относительно низкая стоимость полученного продукта и простота получения способствовали его широкому распространению для лечения гемофилии А и болезни Виллебранда.

Ежегодное потребление криопреципитата в Вели­кобритании составляет 2 единицы на 1000 населения, или 126 170 единиц на 63 млн человек; в Канаде — 1,8 единиц на 1000 населения, или 46 000 единиц на 25 млн населения [2]. В России в 1997—2004 гг. коли­чество выпущенных ежегодно единиц криопреципита­та колебалось от 263 897 (в 2000 г.) до 297 890 (в 2002 г.) (1,8 единицы на 1000 населения), затем в течение 8 последующих лет количество выпущенных ежегод­но единиц криопреципитата сокращалось, достигнув исторического минимума в 2012 г. — 23 663 единицы (0,16 единицы на 1000 населения) [3]. Можно выделить две основные причины снижения выпуска и потребления криопреципитата: в 1991—2009 гг. криопреципитат в России классифицировали как лекарственное сред­ство, для производства которого требовалась соответ­ствующая лицензия; с 2005 г. все больные гемофилией в Российской Федерации обеспечены концентратами факторов свертывания крови [3].

В настоящее время криопреципитат — компонент донорской крови человека, содержащий фракцию криоглобулинов плазмы, получаемый при оттаива­нии свежезамороженной плазмы (СЗП), что приводит к преципитации криопротеинов, содержащих фактор свертывания VIII (FVIII), фактор XIII (FXIII), фактор Виллебранда (FW), фибронектин и фибриноген, кото­рые подвергают центрифугированию и ресуспендиру- ют в небольшом объеме плазмы [4—6]. Каждая едини­ца криопреципитата содержит не менее 70 МЕ FVIII и примерно 75—100 ЕД FW. Считается, что криопре­ципитат содержит большое количество фибриногена, на самом деле в нем остается лишь 32 % от фибриноге­на, бывшего в СЗП, однако поскольку криопреципитат ресуспендируют в малом объеме плазмы, концентра­ция фибриногена в нем значительно выше, чем в плаз­ме, варьируя от 3 до 32 г/л [2].

Замораживание и оттаивание плазмы генерирует процесс образования микрочастиц мембран тромбо­цитов, которых в криопреципитате в 265 раз больше, чем в плазме [7]. Эти микрочастицы содержат глико­протеины, которые взаимодействуют с фибриногеном, тромбоцитами, фактором Виллебранда и другими белками, усиливая гемостатическое действие криопре­ципитата [8].

Методы получения

Контейнер с СЗП, полученной методом афереза либо восстановленной из единицы донорской крови, размораживают в течение 10—12 часов при температу­ре от +2 до +6 °C. После медленного размораживания плазму переводят в один из сдвоенных контейнеров путем прокола штуцером порта первичного контей­нера в асептических условиях либо с использованием устройства для стерильного соединения магистралей. Магистраль второго контейнера из системы сдвоен­ных, предназначенного для криосупернатанта, долж­на быть перекрыта. Систему сдвоенных контейнеров (один — с плазмой, другой — пустой с перекрытой магистралью, их соединяющей) устанавливают в цен­трифужный стакан портами вверх, уравновешивают, центрифугируют с силой ускорения 3000 g при темпе­ратуре от +2 до +6 °С в течение 10 минут (режим и вре­мя центрифугирования могут меняться в соответствии с инструкцией по эксплуатации центрифуги). После центрифугирования систему сдвоенных контейне­ров аккуратно вынимают из центрифужного стакана. Для вторичного фракционирования пригодна плазма, в которой после проведения вышеуказанных манипу­ляций образовался видимый белесоватый хлопьевид­ный осадок. Контейнер с плазмой устанавливают в по­луавтоматический плазмоэкстрактор магистралью вверх, открывают зажим и максимально переводят криосупернатант в пустой контейнер. При этом в из­начальном контейнере должен остаться хлопьевид­ный осадок (фракция криоглобулинов), ресуспенди- рованный в определенном объеме криосупернатанта. Конечный объем целевого продукта должен состав­лять от 30 до 40 мл, допустимо при излишнем удале­нии криосупернатанта вернуть его часть в контейнер с криопреципитатом для достижения необходимого объема компонента донорской крови. Магистрали контейнеров с готовыми компонентами донорской крови — криопреципитатом и криосупернатантом — отделяют друг от друга с использованием медицинско­го запаивателя магистралей, замораживают повторно и хранят при надлежащих условиях.

В ряде стран криопреципитат производят в виде небольших пулов. В Великобритании 334 из 423 слу­чаев лечения криопреципитатом были проведены с по­мощью пулированного криопреципитата [9]. Однако частота пулирования криопреципитата в разных странах неизвестна. Как правило, 5 единиц криопре­ципитата пулируют в один контейнер. Средняя доза для взрослого больного состоит обычно из двух пулов (10 единиц) криопреципитата, что позволяет повысить плазменную концентрацию фибриногена на 1 г/л.

Хранение и транспортировка

Стабильность криопреципитата зависит от условий хранения, в том числе от возможной температуры хра­нения. Хранение криопреципитата осуществляется в медицинском холодильном оборудовании, предназ­наченном для хранения компонентов донорской крови, при температуре не выше —25 °С в течение 36 месяцев (включая срок годности карантинизированной СЗП, из которой заготовлен криопреципитат). При транс­портировке необходимо поддерживать температуру, приближенную к температуре хранения, но не выше —18 °С. Необходимо наличие средств измерения тем­пературы при хранении, а также при транспортиров­ке, если ее время превышает 30 минут. Медицинская организация, получающая криопреципитат, должна удостовериться, что контейнеры оставались заморо­женными в течение всего времени транспортировки.

Размороженный криопреципитат может храниться при комнатной температуре не более 4 ч [6]. Имеются данные, что хранение размороженного криопреципита­та в течение 6 ч при комнатной температуре, а затем еще 18 ч в холодильнике при температуре 1—6 °С, т. е. всего 24 ч [10] и даже 72 ч [11] после размораживания, при­водит к значительному уменьшению активности FVIII, но при этом концентрация фибриногена меняется несу­щественно. Однако при таком длительном хранении возрастает риск бактериальной контаминации [6].

Маркировка

Маркировка должна соответствовать требованиям нормативной документации.

На этикетке должна присутствовать следующая ин­формация:

• наименование организации-производителя;
• уникальный идентификационный номер компо­нента, состоящий из номера донации и дополнитель­ного кода для конкретного компонента;
• номер донора
• наименование компонента крови;
• группа крови по системе АВ0;
• дата донации;
• дата окончания срока годности;
• наименование антикоагулянта;
• дополнительная информация о компоненте (карантинизация, патогенредукция);
• объем и масса компонента;
• условия хранения и транспортировки.

Обеспечение качества

Криопреципитат получают из карантинизирован- ной или патогенредуцированной СЗП. Одна единица криопреципитата несет в себе такой же риск передачи вирусной инфекции, как и одна единица плазмы [7]. Реципиенту, как правило, переливается множество единиц криопреципитата, что увеличивает риск ин­фицирования. Обработка метиленовым синим в со­четании с ультрафиолетовым облучением приводит к уменьшению количества фибриногена в криопреци­питате на 18—41 % [12—14].

Содержание факторов свертывания крови и объем различных единиц криопреципитата могут варьиро­вать. При анализе 260 проб отечественного криопреци­питата объем единиц варьировал от 8 до 90 мл (медиана 24 мл), а содержание фибриногена — от 108 до 711 мг (медиана 276 мг) [15].

Помимо исследований качества плазмы, из которой изготавливается криопреципитат, необходим конт­роль качества самого криопреципитата (табл. 2) [4].

Меры предосторожности

Размораживание компонентов донорской крови про­изводится с использованием специально предназначен­ных медицинских изделий, обеспечивающих контроль температурного режима, с регистрацией параметров температурного режима по каждой единице компо­нента донорской крови в медицинской документации. Контейнер с криопреципитатом следует разморажи­вать при +37 °С сразу же после извлечения из условий хранения. Соблюдение условий размораживания обес­печивает растворение преципитата. При низкой темпе­ратуре пластиковый контейнер может повредиться, по­этому в течение размораживания его следует тщательно осмотреть на предмет протекания. При наличии любо­го протекания контейнер бракуют. Криопреципитат нельзя замораживать повторно.

Иммуногематология переливания криопреципитата

Для исключения риска гемолиза, обусловленного несовместимостью по системе АВ0, рекомендуется пе­реливать в качестве первой линии идентичный по си­стеме AB0 криопреципитат. В экстренных случаях по жизненным показаниям допустимо переливание неидентичного по АВ0 криопреципитата, т. е. без уче­та группы крови по системе АВ0. Риск аллоиммуни­зации по системе резус при переливании RhD поло­жительного криопреципитата RhD отрицательному реципиенту незначителен, поэтому при переливании криопреципитата совместимость донора и реципиента по резус-принадлежности и антигенам эритроцитов С, c, E, e, K не учитывается [6].

По данным Британского профессионального консуль­тативного комитета переливания крови и трансплан­тации тканей [16], нет сообщений о случаях гемоли­за, вызванного трансфузией иногруппного по системе АВ0 криопреципитата, в связи с чем с целью формирова­ния достаточного запаса СЗП группы крови АВ представ­ляется целесообразным ограничить производство кри­опреципитата из плазмы АВ-группы. Криопреципитат группы крови по системе АВ0 второго выбора доступен вследствие достаточного количества доноров.

Переливание криопреципитата

Размороженный криопреципитат должен быть ис­пользован немедленно. Если необходимо отложить трансфузию, то криопреципитат может храниться при комнатной температуре не более 4 ч [6]. При пере­ливании криопреципитата биологическая проба может не выполняться в связи с малым объемом компонента.

Неблагоприятные реакции и осложнения после переливания криопреципитата

Частота побочных реакций при переливании крио­преципитата составляет 6,57 случая на 10 000 единиц криопреципитата [17]. Наиболее частыми неблаго­приятными реакциями и осложнениями при трансфу­зии криопреципитата являются следующие.

• Негемолитические трансфузионные реакции. Криопреципитат по сравнению с СЗП имеет меньший риск аллергических и фебрильных реакций, хотя воз­можны и негемолитические трансфузионные реакции (озноб, лихорадка и крапивница) [6].
• Трансфузионно обусловленное острое поврежде­ние легких (transfusion related acute lung injury — TRALI) описано после трансфузий криопреципитата [18], риск TRALI оценен как 1 на 317 000 единиц кри­опреципитата [19].
• Появление ингибитора FVIII выявляют у 10—17 % больных гемофилией после лечения криопреципита­том [4, 20, 21].
• Образование антител к фибриногену возможно при лечении врожденной афибриногенемии и гипофибриногенемии криопреципитатом. Эти антитела не нейтрализуют фибриноген, но укорачивают период полужизни вводимого фибриногена, вследствие чего требуется непрерывное введение препаратов и компо­нентов, содержащих фибриноген [22].
• Передача вирусов (гепатит, ВИЧ и т. д.) возможна, несмотря на тщательность отбора доноров и проводи­мые исследования.
• Сепсис как результат непреднамеренной бактери­альной контаминации.
• Гемолиз эритроцитов реципиента. Редко гемолиз возникает вследствие высокого титра аллоагглютини­нов у донора.
• Передача других патогенов, которые не исследуют­ся или еще не известны [4].

Использование криопреципитата в различных клинических ситуациях

Показаниями к переливанию криопреципитата мо­гут быть:

• гемофилия А;
• болезнь Виллебранда;
• дефицит FXIII;
• врожденная гипофибриногенемия/афибриногенемия;
• приобретенная гипофибриногенемия.

Клиническое использование криопреципитата при гемофилии А

В основе лечения больных неосложненной формой гемофилии А лежит специфическая заместительная терапия концентратами FVIII (уровень доказательно­сти I, степень надежности рекомендации А).

Использование криопреципитата возможно в исклю­чительных случаях и не должно являться постоянной практикой [23] (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).

Количество единиц криопреципитата для лечения больных гемофилией А рассчитывается по формуле [24, 25]:

где ОЦП — объем циркулирующей плазмы, мл, Δ FVIII:C — на сколько % надо повысить плазменную активность FVIII:С

Время полужизни FVIII колеблется от 8 до 12 ч, сле­довательно, необходимы повторные трансфузии крио­преципитата для поддержания терапевтического эф­фекта (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации С). Ответ на введение криопреципитата по FVIII: С может быть вариабельным.

У 10—17 % больных гемофилией А после лечения криопреципитатом вырабатывается ингибитор FVIII [20, 21] и может отсутствовать прирост плазменной активности FVIII. Потому необходимо измерять плаз­менную активность FVIII после лечения. О повыше­нии активности FVIII выше 30—50 % свидетельствует укорочение активированного частичного тромбопла- стинового времени (АЧТВ).

Рекомендации

• Для лечения больных гемофилией А рекомендуется использовать очищенные, вирус-инактивированные, плазматические или рекомбинантные концентраты факторов свертывания (уровень доказательности I, сте­пень надежности рекомендации А).
• Использование криопреципитата для лечения боль­ных гемофилией А возможно в исключительных случа­ях и не должно являться постоянной практикой (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации В).

Клиническое использование криопреципитата при болезни Виллебранда

Для проведения заместительной терапии при лече­нии болезни Виллебранда препаратом выбора являют­ся вирус-инактивированные концентраты FW/FVIII. Криопреципитат является препаратом второй линии, он вводится при болезни Виллебранда только больным, у которых не получен ответ на десмопрессин, или при от­сутствии концентратов факторов, содержащих FW/FVIII [25]. При болезни Виллебранда взрослым вводят 10— 12 единиц криопреципитата каждые 12 ч, детям — 1 еди­ница на каждые 6 кг массы тела [25] (уровень доказатель­ности IV, степень надежности рекомендации C).

Рекомендации

• Для лечения больных болезнью Виллебранда ре­комендуется использовать очищенные, вирус-инакти- вированные, плазматические концентраты факторов свертывания (уровень доказательности I, степень надеж­ности рекомендации А).
• Использование криопреципитата для лечения бо­лезни Виллебранда возможно в исключительных слу­чаях и не должно являться постоянной практикой (уровень доказательности IV, степень надежности реко­мендации В).

- Взрослым больным вводят 10—12 единиц криопре­ципитата каждые 12 ч, детям — 1 единица на каждые 6 кг массы тела (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата при дефиците FXIII

Коагуляционный FXIII состоит из четырех полипептидных цепей — двух А-цепей и двух В-цепей. В-цепи синтезируются в печени, А-цепи — в печени и костном мозге. FXIII хранится в тромбоцитах, мегакариоцитах, клетках матки, плаценты, простаты [26]. Активация плазменной формы FXIII протекает в 2 этапа. Вначале под действием тромбина или FХа происходит расще­пление A-цепей с освобождением пептида активации, затем тетрамер распадается с образованием активного фермента, состоящего из A-цепей. Под действием FХIIIа происходит сшивание смежных молекул фибрин-моно­меров в полимере, стабилизируя сеть фибрина. Такие лабораторные тесты, как АЧТВ, протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО), не выявляют дефицит FXIII. Дефицит FXIII может от­разиться на результатах вискоэластичных тестов в виде уменьшения максимальной амплитуды на тромбоэласто- грамме (ТЭГ) [27] или максимальной плотности сгустка (maximum clot firmness — MCF) на тромбоэластометре при ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ) [28]. Однако для подтверждения дефицита FXIII необходи­мо его количественное измерение. Референсные значе­ния плазменной активности FXIII составляют 70—140 %. Тенденция к кровоточивости появляется при уменьше­нии его активности ниже 30 % [29].

Врожденный дефицит FXIII — редкое генетическое заболевание, встречается с частотой 1 случай на 2—3 млн населения [30]. Клинически проявляется подкожны­ми гематомами (57 %), отсроченными кровотечениями из пуповины у новорожденных (56 %), межмышечны- ми гематомами (49 %), кровотечениями после операций (40 %), внутримозговыми гематомами (34 %), высоким риском спонтанных абортов [29, 30]. Приобретенный дефицит FXIII коррелирует с гипофибриногенемией и может возникнуть при кровотечениях в акушерстве, травме, кардиохирургии, ортопедии и т. д.

Гемостаз достигается при плазменной активности FXIII всего 2—3 % [30]. По сравнению с другими фак­торами свертывания FXIII имеет большой период по- лужизни (9—10 дней) [25]. При врожденном дефиците FXIII вводят 1 единицу криопреципитата на каждые 5 кг массы тела больного, что обеспечивает плазмен­ную активность 10 ед/кг FXIII. Расчет количества еди­ниц криопреципитата для лечения дефицита FXIII проводится по формуле:

Количество единиц криопреципитата = 0,2 х масса тела (кг).

Поскольку период полужизни FXIII большой, транс­фузии криопреципитата повторяют через 3—6 недель (уровень доказательности IV, степень надежности реко­мендации C).

Рекомендации

• Для лечения больных с дефицитом FXIII может быть использован криопреципитат (уровень доказатель­ности IV, степень надежности рекомендации С).
• Для лечения больных с дефицитом FXIII трансфу­зии криопреципитата повторяют через 3—6 недель (уро­вень доказательности IV, степень надежности рекоменда­ции C).

Клиническое использование криопреципитата при кровотечении, обусловленном тромболитической терапией

При развитии геморрагического синдрома, об­условленного тромболитической терапией и развив­шейся вследствие нее гипофибриногенемии <1 г/л, необходимо прекратить введение тканевого активато­ра плазминогена, перелить 10 единиц криопреципи­тата (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата при сепсисе

Для больных сепсисом характерно повышение плаз­менной концентрации фибриногена как белка острой фазы. Гипофибриногенемия при сепсисе менее 1,5 г/л развивается обычно вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) в 3,5 % слу­чаев и может быть причиной возникновения гемор­рагического синдрома [31]. Помимо фибриногена, при сепсисе отмечается уменьшение концентрации фибронектина плазмы. Фибронектин является ос­новным опсонином для макрофагов. В ранних некон­тролируемых исследованиях трансфузия криопреци­питата, используемая для восполнения фибронектина у больных с сепсисом, улучшала у них функции почек и легких, гемодинамику [5]. Однако последующие контролируемые исследования не подтвердили эти положительные эффекты криопреципитата, поэтому трансфузии криопреципитата не показаны для вос­полнения содержания фибронектина плазмы при сеп­сисе [5, 32].

Рекомендации

• У больных сепсисом трансфузии криопреципитата показаны при развитии геморрагического синдрома и уменьшения плазменной концентрации фибриноге­на менее 1,5 г/л (уровень доказательности VI, степень на­дежности рекомендации C).
• У больных сепсисом трансфузии криопреципитата не показаны для восполнения содержания фибронек- тина плазмы (уровень доказательности II, степень надеж­ности рекомендации A).

Клиническое использование криопреципитата при гипофибриногенемии

Фибриноген — глобулин молекулярной массой 350 000 дальтон. В норме содержание фибриногена в плазме крови поддерживается в пределах 2—4 г/л. Средний период физиологического распада фи­бриногена составляет 93,6 ± 13,7 суток. За сутки его образуется около 0,04 г/л. Фибриноген превращается в фибрин под действием тромбина. Расщепление фи­бриногена тромбином приводит к высвобождению фибринопептида А и фибринопептида B. Затем про­исходит спонтанная полимеризация образовавшихся фибрин-мономеров в сгустки, которые стабилизируют­ся свертывающим фактором ХШа в прочный фибринполимер. Под действием плазмина фибрин расщепля­ется до продуктов деградации. Гипофибриногенемия приводит к удлинению АЧТВ, тромбинового времени, однако это происходит лишь при уменьшении плаз­менной концентрации фибриногена менее 1 г/л [33]. Наиболее распространено определение плазменной концентрации фибриногена по методу Клаусса [33]. Концентрация фибриногена по Клауссу может быть ложно снижена при использовании прямых ингиби­торов тромбина и ложно повышена при переливании растворов крахмалов [34]. Оценку полимеризации фи­брина можно дать также с помощью ТЭГ или РОТЭМ. В обоих методах максимальная амплитуда кривой, отражающая прочность образовавшего сгустка (MA) на ТЭГ или MCF на РОТЭМ, определяется функци­ями тромбоцитов и фибриногена. Подавление функ­ции тромбоцитов с помощью цитохалазина D, явля­ющегося ингибитором реорганизации цитоскелета (в тесте FIBTEM на РОТЭМ), или антагониста ре­цепторов GPIIb/IIIa абциксимаба (ReoPro®) (в тесте «Функциональный фибриноген» на ТЭГ) позволяет вычленить из максимальной амплитуды «вклад» тром­боцитов и оценить величину функционального фибри­ногена [35, 36]. Содержание фибриногена в плазме крови может претерпевать качественные и количественные из­менения. Качественные изменения фибриногена проис­ходят при дисфибриногенемиях, при которых изменена структура фибриногена, однако содержание самого бел­ка в крови (антигена) нормальное или снижено непро­порционально функции. Дисфибриногенемии могут проявляться кровотечениями, тромбозами или не иметь никаких проявлений. Клинические проявления гемор­рагических дисфибриногенемий сходны с проявления­ми гипофибриногенемии.

Наиболее выраженное количественное снижение плазменной концентрации фибриногена регистриру­ется при врожденном дефиците фибриногена. Чаще встречается приобретенная гипофибриногенемия, к которой могут приводить кровопотеря, нарушение синтеза при патологии печени, потребление при син­дроме ДВС, дилюция, гиперфибринолиз.

Расчет количества единиц криопреципитата при гипофибриногенемии

Взрослому больному должно переливаться не менее 5 единиц криопреципитата.

Количество единиц криопреципитата для коррекции гипофибриногенемии может быть рассчитано одним из следующих способов. Следует отметить, что все способы являются приблизительными, и потребность в трансфузиях криопреципитата может быть больше при наличии потребления, продолжающегося крово­течения, гиперфибринолиза.

1. Расчет по массе тела:

Пример. Масса тела больного 70 кг, необходимо пе­релить 14 единиц криопреципитата

2. Расчет по объему циркулирующей крови

где ФГНж — желаемая концентрация фибриногена (г/л), ФГНим — имеющаяся концентрация фибрино­гена (г/л), МТ — масса тела (кг), 70 — коэффици­ент пересчета массы тела в объем циркулирующей крови, Hct — гематокрит, 250 — среднее количество фибриногена в мг в одной единице криопреципитата

[3, 15, 37].

Пример. У больного массой тела 80 кг концентра­ция фибриногена плазмы 0,7 г/л, гематокрит 0,35. Для повышения концентрации фибриногена плазмы до 2 г/л ему требуется перелить 19 единиц криопре­ципитата:

3. Расчет по результатам ротационной тромбоэластометрии

где МТ — масса тела (кг).

Пример. FIBTEM MCF у больного массой тела 70 кг равно 5 мм, необходимо достичь 9 мм. Количество еди­ниц криопреципитата которое надо перелить:

При выполнении тромбоэластографии для перес­чета FIBTEM MCF в МА теста «Функциональный фибриноген» на тромбоэластографии на основании сопоставления данных, полученных с помощью ТЭГ и РОТЭМ, была эмпирически разработана формула [38]:

FF MA × (FIBTEM MCF + 8,13).

Клиническое использование криопреципитата при врожденном дефиците фибриногена

Афибриногенемия — врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется кровотече­ниями, частота в популяции составляет 1: 1 000 000 [39]. Лечение врожденного дефицита фибриногена зависит от тяжести и локализации геморрагического синдро­ма, ургентности ситуации. Гемостатическая терапия может проводиться по требованию и в профилактиче­ском режиме. При геморрагическом синдроме лечение начинают с нетрансфузионных методов (антифибрино- литики, местное применение фибринового клея, эстро­гены-прогестероны при менструальном кровотечении у женщин и т. д.). Лишь при неэффективности этих ме­тодов применяют криопреципитат. Криопреципитат назначают при геморрагическом синдроме у больных с врожденным дефицитом фибриногена из расчета: на­чало терапии — 1 единица на каждые 5 кг массы тела больного; поддержание — 1 единица на каждые 15 кг массы тела больного. Терапия продолжается ежеднев­но или через день, если отсутствуют признаки потре­бления [24]. Цель трансфузий криопреципитата — поддержание плазменной концентрации фибриногена более 1 г/л до прекращения лечения кровотечения [40].

Профилактика у больных с врожденным дефицитом фибриногена рутинно не проводится, поскольку крово­течения у них редки [41]. Профилактика проводится у детей, чтобы предупредить у них кровотечение (пер­вичная профилактика). Профилактика может быть использована у взрослых с врожденным дефицитом фи­бриногена, у которых есть склонность к тяжелому ге­моррагическому синдрому (межмышечные гематомы, гемартрозы, желудочно-кишечные кровотечения, кро­воизлияния в ЦНС, внутричерепные гематомы и т. д. (вторичная профилактика). Фибриноген имеет пери­од полужизни 3—5 дней. С профилактической целью для поддержания плазменной концентрации достаточно переливать криопреципитат раз в 7—10 дней [41].

Особую группу больных составляют женщины с афибриногенемией. Большинство женщин с афибриногенемией страдают тяжелыми меноррагиями. Часто у них не наступает беременность из-за вагинальных кровоте­чений. Это также объясняет большую частоту повтор­ных спонтанных абортов в течение первых 5—8 недель. У беременных с афибриногенемией рекомендуется начи­нать профилактику как можно раньше (с 6—7-й недели ге­стации), чтобы предотвратить потерю плода [42]. Чтобы предотвратить потерю плода и профилактировать крово­течение у беременных, страдающих афибриногенемией, рекомендуется поддерживать плазменную концентра­цию фибриногена во время беременности как минимум >0,6 г/л (оптимально >1 г/л). Во время родов рекомендует­ся поддерживать плазменную концентрацию фибриноге­на >1,5 г/л (оптимально >2 г/л) [42] (уровень доказательно­сти VI, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата при приобретенной гипофибриногенемии

Клиническое использование криопреципитата в акушерстве

Кровотечение — одна из основных причин леталь­ности в акушерстве [34]. Множество работ свидетель­ствует, что плазменная концентрация фибриногена является предиктором послеродового кровотечения. Приобретенная гипофибриногенемия при кровотече­нии у акушерских пациенток была одним из первых показаний к введению компонентов крови, содержа­щих фибриноген [43]. При беременности плазменная концентрация фибриногена в норме может повыситься до 5—6 г/л, поэтому плазменная концентрация фибриногена 2 г/л уже представляет риск кровотечения [34]. По данным S. Ahmed и соавт. [44], за 2,5 года массивные (более 2,5 л) акушерские кровотечения возникли при 77 (0,3 %) из 21 614 родов, из них в половине случаев (34 ро­дов, или 0,15 %) кровотечение начались при плазменной концентрации фибриногена менее 2 г/л. Среди 128 жен­щин с послеродовым кровотечением риск кровотечения увеличивался в 2,63 раза при снижении концентрации фибриногена на каждые 1 г/л [45]. Плазменная кон­центрация фибриногена более 4 г/л являлась 79 %-ным негативным предиктором кровотечения, в то время как менее 2 г/л — 100 %-ным позитивным предик­тором кровотечения [45]. В исследовании по типу «случай-контроль», в которое включены были 3 груп­пы женщин после первой беременности (тяжелое по­слеродовое кровотечение, нетяжелое послеродовое кровотечение и контрольная группа без признаков кровотечения, по 317 женщин в каждой группе), фи­бриноген менее 2 г/л ассоциировался с риском тяжело­го послеродового кровотечения [46]. В исследовании, в которое было включено 356 женщин с послеродовым кровотечением объемом 100—1500 мл, плазменная кон­центрация фибриногена <2 г/л и показатель FIBTEM A5 <10 мм ассоциировались с пролонгированным кровотечением, потребностью в инвазивных вмеша­тельствах, длительным пребыванием в отделении ре­анимации [47]. В исследование М. Cortet и соавт. [48] были включены 738 женщин с послеродовым кровоте­чением объемом 500 мл и более, возникшим в течение 24 часов после вагинальных родов. Авторы сравнили плазменную концентрацию фибриногена у 323 жен­щин, у которых кровотечение усилилось и стало мас­сивным, с 415 женщинами, у которых сохранялось умеренное послеродовое кровотечение. Установлено, что у женщин с плазменной концентрацией фибрино­гена 4,2 ± 1,2 г/л кровотечение не усиливалось, в то вре­мя как у женщин, у которых концентрация фибриноге­на была 3,4 ± 0,9 г/л, темп кровотечения увеличивался. Отношение шансов (ОШ) составило 1,90 (95 % дове­рительный интервал (ДИ) 1,16—3,09) для концентра­ции фибриногена 2—3 г/л и 11,99 (95 % ДИ 2,56—56,06) для плазменной концентрации фибриногена менее 2 г/л [48]. Концентрация фибриногена плазмы менее 2 г/л явилась предиктором выполнения в послеродо­вом периоде эмболизации сосудов или хирургическо­го вмешательства для остановки кровотечения [49]. У 456 женщин с послеродовым кровотечением более 1500 мл плазменная концентрация фибриногена кор­релировала с величиной кровопотери [50].

Согласно принятым в Великобритании рекомен­дациям по лечению послеродового кровотечения, трансфузии криопреципитата рекомендуются, если плазменная концентрация фибриногена менее 1 г/л [51]. Однако, учитывая имеющиеся данные о том, что при плазменной концентрации фибриногена ниже уже 2 г/л возрастает риск послеродового кровотечения, в 2013 г. были приняты Европейские рекомендации, согласно которым при тяжелом периоперационном кровотечении показанием для введения криопреципи­тата и концентрата фибриногена является концентра­ция фибриногена от 1,5 до 2 г/л, или FIBTEM A5 менее 12 мм [52, 53]. Согласно рекомендациям Французского общества гинекологов и акушеров, а также анесте­зиологов и специалистов интенсивной терапии [54], при послеродовом кровотечении следует поддержи­вать плазменную концентрацию фибриногена 2 г/л и более (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).

Плазменная концентрация фибриногена явилась независимым фактором эффективности баллонной тампонады матки при послеродовом кровотечении. Среди родильниц, у которых она была эффективна, концентрация фибриногена плазмы составила в сред­нем 2,4 г/л, а у которых не ответили на лечение — 1,7 г/л [55].

Рекомендации

• В акушерстве при периоперационном кровоте­чении триггером для трансфузии криопреципитата является концентрация фибриногена плазмы <2 г/л, или FIBTEM A5 <12 мм, или функциональный фибри­ноген (FLEV) <2 г/л (уровень доказательности IV, сте­пень надежности рекомендации C).
• При кровотечении в родах, если FIBTEM MCF >12 мм, трансфузии криопреципитата не улучшат ге­мостаз (уровень доказательности II, степень надежности рекомендации C).
• При послеродовом кровотечении следует под­держивать плазменную концентрацию фибриногена ≥2 г/л (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата у новорожденных и детей

У новорожденных нижняя граница плазменной кон­центрации фибриногена колеблется от 0,7 до 1,6 г/л в зависимости от гестационного и постнатального возраста. При рождении нижняя граница концен­трации фибриногена у недоношенных новорожден­ных в возрасте менее 28 недель составляет 0,7 г/л, а от 29 до 36 недель — 0,8-1,0 г/л [56—58]. В последу­ющем, к 5-му дню жизни, плазменная концентрация фибриногена возрастает до 1,6 г/л [59]. У доношенных новорожденных нижней границей плазменной кон­центрации фибриногена считается 1,6 г/л [60].

Для принятия решения о проведении гемостатической терапии у детей могут использоваться вискоэ­ластичные методы оценки гемостаза (ТЭГ, РОТЭМ) [61, 62]. Криопреципитат может применяться для кор­рекции гипофибриногенемии, при дефиците FXIII, а также в случаях острой гипофибриногенемии при ДВС-синдроме и печеночной недостаточности. У детей с врожденными коагуляционными наруше­ниями криопреципитат не должен использоваться, если имеются специфические концентраты факторов свертывания. Криопреципитат не назначается толь­ко на основании лабораторных показателей при от­сутствии кровотечения.

При гипофибриногенемии криопреципитат по­казан новорожденным при кровотечении во время кардиохирургических операций и массивных кро­вотечениях.        Профилактически криопреципитат не назначается детям без кровотечения, включая предоперационный период. Криопреципитат может быть назначен профилактически при плазменной концентрации фибриногена <1,0 г/л и значитель­ном риске кровотечения или при критических со­стояниях (уровень доказательности II, степень надеж­ности рекомендации C). При ДВС криопреципитат у новорожденных может быть применен, если со­храняется плазменная концентрация фибриногена <1,0 г/л, несмотря на проводимые трансфузии СЗП (уровень доказательности II, степень надежности реко­мендации C). [63]. Криопреципитат может быть на­значен перед трансфузией СЗП либо в сочетании с трансфузией СЗП в случае очень низкой концент­рации фибриногена (менее 0,5 г/л), или быстрого ее уменьшения, или при массивном кровотечении [63]. Целевая плазменная концентрация фибриногена при использовании криопреципитата у новорожден­ных составляет >1,0 г/л [64]. Согласно британским рекомендациям, у детей и новорожденных при кар­диохирургических вмешательствах и массивной кровопотере (80 мл/кг за 24 ч, или 40 мл/кг за 3 часа, или 2—3 мл/кг/мин) целевой плазменной концентра­цией фибриногена при переливании криопреципи­тата является 1,5 г/л [63].

Правила переливания криопреципитата у ново­рожденных такие же, как и у детей. Рекомендуемые дозы составляют от 1 ед криопреципитата на каждые 5 кг массы тела до 1—2 ед криопреципитата на каждые 10 кг массы тела [65—69]. Согласно британским реко­мендациям по трансфузиям у детей и новорожденных, объем криопреципитата составляет 5—10 мл/кг мас­сы тела [63, 70]. Учитывая небольшие переливаемые объемы криопреципитата, сокращению количества доноров у новорожденных может способствовать пра­вило «1 донор — 1 ребенок» [71]. На основании опы­та трансфузий 144 единиц криопреципитата 103 но­ворожденным показано, что изменения фибриногена при переливаниях криопреципитата от одного донора были такие же, как при переливаниях от нескольких доноров [71].

Рекомендации

• Профилактически криопреципитат не назначает­ся детям без кровотечения, включая предоперацион­ный период. У детей с врожденными коагуляционными нарушениями, если имеются специфические концент­раты факторов, криопреципитат не должен использо­ваться. Он может быть назначен профилактически при плазменной концентрации фибриногена <1,0 г/л и значительном риске кровотечения или при крити­ческих состояниях (уровень доказательности II, степень надежности рекомендации C).
• При синдроме ДВС криопреципитат у новоро­жденных применяется, если сохраняется плазменная концентрация фибриногена <1,0 г/л, несмотря на про­водимые трансфузии СЗП. Криопреципитат может быть назначен перед СЗП либо в сочетании с СЗП в случае очень низкой концентрации фибриногена плазмы (менее 0,5 г/л), или быстрого его снижения, или массивного кровотечения. Целесообразно придер­живаться целевой концентрации фибриногена >1,0 г/л, а при кардиохирургических вмешательствах и массив­ной кровопотере — 1,5 г/л (уровень доказательности II, степень надежности рекомендации C).
• Новорожденным показано придерживаться транс­фузий криопреципитата, полученного от одного доно­ра (уровень доказательности II, степень надежности реко­мендации C).

Клиническое использование криопреципитата в кардиохирургии

При кардиохирургических операциях с использова­нием аппарата искусственного кровообращения мно­жество причин могут приводить к возникновению ги- пофибриногенемии.

1. До подключения к больному аппарат искусствен­ного кровообращения первично заполняется сбалан­сированными растворами (priming). Большой объем заполнения вызывает уменьшение концентрации фи­бриногена. Если же для заполнения используют же­латин, то он также может способствовать уменьшению плотности фибринового сгустка [72, 73].
2. Кровопотеря при кардиохирургических операци­ях также способствует гипофибриногенемии
3. Гипофибриногенемия при кардиохирургических операциях возникает вследствие потребления фибри­ногена при ДВС-синдроме и активации фибринолиза.
4. Уменьшению содержания фибриногена в крови при кардиохирургических операциях способствует ис­пользование Cell-Saver, который, отмывая эритроциты, приводит к потере коагуляционных факторов [29].
5. Причиной, вызывающей гипофибриногенемию при использовании аппаратов искусственного крово­обращения, является адгезия фибриногена с помощью гидрофобных рецепторов к поверхности экстракорпо­рального контура и оксигенатора.
6. На выраженность гипофибриногенемии в кардио­хирургии влияют продолженное использование аппа­рата искусственного кровообращения, повреждение тканей, дилюция, повторные операции, характер про­цедуры (операции на аорте), почечная дисфункция, тромбоцитопения [74, 75].

Предоперационная концентрация фибриногена плазмы. Имеются отдельные работы, показывающие, что плаз­менная концентрация фибриногена до операции менее 3 г/л повышает риск кровотечения после аортокоро­нарного шунтирования [76]. В то же время, по дру­гим данным [77], концентрация фибриногена плазмы <2,5 г/л явилась положительным предиктором крово­течения в послеоперационном периоде с темпом кровопотери >1000 мл за 12 ч лишь в 19 % случаев. Поэтому, согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиоторакальных анестезиологов и рекомендациям Европейской ассоциации кардиоторакальных хирур­гов [78], предоперационная плазменная концентрация фибриногена может использоваться для стратифика­ции риска послеоперационного кровотечения лишь с уровнем доказательности II, степень надежности реко­мендации B. Профилактические (до операции) транс­фузии криопреципитата не уменьшают вероятности кровотечения [78]. Профилактические трансфузии криопреципитата не рекомендуются (уровень доказа­тельности III, степень надежности рекомендации Б).

Интраоперационные трансфузии криопреципитата. Среди 30 больных, у которых выполнялись операции на аорте и которые получали либо СЗП, либо СЗП и криопреципитат, кровопотеря была меньше у боль­ных, получавших криопреципитат, и им потребовалось меньше переливать СЗП [79]. В многоцентровом иссле­довании [80], в которое были включены 1047 больных, оперированных на аорте, оценили безопасность тера­пии препаратами фибриногена. Всего 247 из 1047 боль­ных получили концентрат фибриногена или пулиро- ванный криопреципитат, показанием к их введению была плазменная концентрация фибриногена <1,5 г/л. Считали, что один пул криопреципитата (5 единиц) содержит 2 г фибриногена. Медиана дозы введенно­го фибриногена была 3 г (межквартильный интервал от 2 до 4 г). Введение фибриногена или криопреципи­тата не ассоциировалось с увеличением смертности и тромбоэмболических осложнений. Эффективность интраоперационного введения фибриногена проверена в нескольких крупных рандомизированных исследо­ваниях. В первом из них, выполненном в 2013 г. [81], больных, оперированных на аорте, случайным образом разделили на группу, получавшую концентрат фибри­ногена, и группу плацебо. Больные из группы концент­рата фибриногена по сравнению с больными из группы плацебо получили значимо меньше компонентов алло- генной крови (медиана 2 единицы против 13 единиц, р < 0,001). Кроме того, у 45 % из них удалось избежать трансфузий компонентов крови, в то время как в груп­пе плацебо трансфузии получили все. В рандомизиро­ванном контролируемом исследовании REPLACE [82] были получены противоположные результаты: при вы­полнении операций на аорте больные из группы кон­центрата фибриногена по сравнению с группой плацебо получили больше компонентов крови (медиана 5 еди­ниц против 3 единиц, р = 0,026), и у них реже удавалось избежать трансфузий компонентов крови, чем в группе плацебо (15,4 % против 28,4 %, р = 0,047). В исследова­ние ZEPLAST [83] были включены больные во время кардиохирургических операций, у которых аппарат искусственного кровообращения использовали более 90 мин. После введения протамина больные в груп­пе фибриногена получали концентрат фибриногена, в контрольной группе — 0,9 %-ный раствор натрия хлорида. У больных в группе фибриногена по сравне­нию с контролем чаще удавалось избежать трансфузий компонентов крови (67,2 % против 44,8 %, ОШ 0,40, р = 0,015), у них была меньше кровопотеря в течение пер­вых 12 ч (медиана 330 мл против 355 мл, р = 0,042).

В четвертом рандомизированном исследовании [84], в которое были включены 120 больных, между больны­ми, получавшими концентрат фибриногена или пла­цебо, не выявлено значимой разницы в интраопераци- онной кровопотере, однако была меньше кровопотеря через 24 ч.

В качестве показания к трансфузии криопреципита­та в кардиохирургии указывается концентрация фи­бриногена плазмы <1,5 г/л [34].

В то же время при кардиохирургических операциях, проводимых в условиях искусственного кровообраще­ния, на результат определения плазменной концентра­ции фибриногена по Клауссу сильно влияет наличие гепарина в крови. В этом отношении предпочтитель­ным может быть использование ТЭГ или РОТЭМ, выполняемых в пробах с гепариназой, что позволя­ет нивелировать действие гепарина при определении функции фибриногена крови [29, 34, 85, 86]. По дан­ным нативной ТЭГ таким показанием является угол α <45° [87]. По данным РОТЭМ, пороговыми значениями амплитуды сгустка, являющимися показанием к кор­рекции гипофибриногенемии, являются: EXTEM A10 <40 мм [34] либо А10 теста FIBTEM для переливания криопреципитата, которые составили <6 мм перед ре­версией гепарина с помощью протамина [34,88] и 3 мм за 30 мин до прекращения искусственного кровообра­щения [88].

В исследовании S. H. Lee и соавт. [88] больным при операциях на аорте в условиях гипотермии 10 еди­ниц криопреципитата назначали до трансфузии кон­центрата тромбоцитов и СЗП при уменьшении А10 в те­сте FIBTEM, что приводило к повышению плазменной концентрации фибриногена с 1,54 до 1,93 г/л (р = 0,01) и увеличению амплитуды сгустка А10 в тесте FIBTEM с 3,5 до 5,8 мм (р = 0,04) [88].

Трансфузия двух единиц криопреципитата в сред­нем увеличивает FIBTЕM MCF на 1 мм у больного массой тела 70 кг.

Послеоперационная концентрация фибриногена плазмы. Концентрация фибриногена в послеоперационном пе­риоде ниже у больных с кровотечением (2,5 ± 0,8 г/л против 2,1± 0,8 г/л) и была предиктором кровоте­чения [26]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиоторакальных анестезиологов и рекомендациям Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов [78], предиктором кровотечения в послеоперационном периоде является концентра­ция фибриногена плазмы <1,5 г/л, а согласно рекомен­дациям Европейского общества анестезиологов [53] — <1,5—2,0 г/л.

Концентрация фибриногена плазмы 1,15 г/л является «точкой отсечения», ниже которой с 50 %-ной вероят­ностью может развиться послеоперационное кровоте­чение с темпом кровопотери 1000 мл за 12 ч и более, а концентрация фибриногена плазмы 2,85 г/л или MCF в тесте FIBTEM 14 мм и более являются 98 %-ми нега­тивными предикторами послеоперационного кровоте­чения [89, 90].

В целом, плазменная концентрация фибриноге­на в послеоперационном периоде <1,5 г/л или MCF FIBTEM 6—8 мм приняты как «сигнал», свидетель­ствующий о возможном кровотечении, и показание к коррекции концентрации фибриногена [29, 90].

Отдельно должны рассматриваться больные, у ко­торых выполняются операции на аорте, прежде все­го, на восходящем отделе аорты, независимо от того, выполняются они отдельно либо в комбинации с опе­рациями на клапанах сердца (например, операция Бенталла). У этой категории больных низкая плазмен­ная концентрация фибриногена до операции является предиктором возникновения неврологических после­операционных осложнений со 100 %-ной чувствитель­ностью и 51 %-ной специфичностью [91].

Рекомендации

- У кардиохирургических больных предоперацион­ная плазменная концентрация фибриногена является ненадежным предиктором интраоперационного кро­вотечения (уровень доказательности II, степень надежно­сти рекомендации B).

• Профилактические трансфузии криопреципитата не рекомендуются перед кардиохирургической опера­цией (уровень доказательности III, степень надежности рекомендации Б).
• Интраоперационно в случае кровотечения карди­охирургическим больным показаны трансфузии кри­опреципитата при концентрации фибриногена плаз­мы <1,5 г/л, или FLEV <1,5 г/л, FIBTEM А 10 <6 мм, или FIBTEM MCF <6 мм, или EXTEM A10 <40 мм, угол α < 45° на нативной ТЭГ (уровень доказательно­сти I, степень надежности рекомендации C) [26].
• В послеоперационном периоде у кардиохирургиче­ских больных при кровотечении триггером для транс­фузии криопреципитата является концентрация фи­бриногена плазмы <1,5—2 г/л, или FIBTEM MCF <6 мм (уровень доказательности I, степень надежности рекомен­дации C) [89].

Клиническое использование криопреципитата при заболеваниях печени и трансплантации печени

Патофизиология нарушений обмена фибриногена при конечных стадиях печеночной недостаточности разнообразна. Плазменная концентрация фибрино­гена как белка острой фазы может быть повышена у больных при легкой или умеренной тяжести нару­шения функции печени [92]. Концентрация фибри­ногена плазмы повышается при желтухе, билиарном циррозе печени, гепатомах, метастатическом раке печени, острых воспалительных процессах в печени, обструкции желчных путей [93]. Однако при тяже­лых поражениях печени плазменная концентрация фибриногена уменьшается [92]. Медиана плазмен­ной концентрации фибриногена у здоровых волон­теров — 1,8 г/л, в то время как у больных циррозом печени, относящихся по классификации Чайлд-Пью к классу А, — 2,1 г/л, к классу В — 2,4 г/л, а в случа­ях декомпенсации цирроза до класса С — 1,3 г/л [94]. Гипофибриногенемия при заболеваниях печени разви­вается вследствие уменьшения синтеза фибриногена, его повышенного потребления при хроническом ДВС, повышенного разрушения при активации фибринолиза [29, 93]. Помимо уменьшения концентрации фибри­ногена, при заболеваниях печени наблюдается дисфи- бриногенемия, обусловленная накоплением остатков сиаловой кислоты в α-цепях и β-цепях, что приводит к нарушениям полимеризации фибрина и стабилиза­ции сгустка [95]. К формированию рыхлого сгустка, легко подвергающегося протеолитической деграда­ции, приводит и приобретенный дефицит FXIII [93]. При ортотопической трансплантации печени плазмен­ная концентрация фибриногена уменьшается также вследствие кровопотери и гемодилюции.

В перекрестном исследовании 17 больных с коагулопатией, вызванной заболеваниями печени, были рандоми­зированы на 2 группы и получали либо 4 единицы СЗП, либо 5 единиц криопреципитата. Результаты исследова­ния показали, что трансфузия криопреципитата улуч­шала показатели гемостаза, хотя трансфузия СЗП более значимо улучшала показатели АЧТВ и МНО, но при этом у одного из больных после переливания плазмы возник отек легких, на основании чего авторы делают вывод, что у больных с коагулопатией, вызванной пато­логией печени, при угрозе развития отека легких следует отдавать предпочтение криопреципитату [17].

По данным C. Kirchner и соавт. [96], проанализиро­вавших результаты 266 трансплантаций печени, интраоперационно показанием к восполнению фибрино­гена был показатель FIBTEM MCF <8 мм. Показанием к профилактической трансфузии криопреципитата при трансплантации печени является концентрация фибриногена в плазме <1,2 г/л. Цель трансфузионной терапии — поддержание плазменной концентрации фибриногена >1,2 г/л [97]. При интраоперационном кровотечении показанием к трансфузии является кон­центрация фибриногена <1,5 г/л.

Рекомендации

• Показанием к профилактической трансфузии криопреципитата при циррозе печени в случае выпол­нения инвазивных процедур (включая гастроскопию, колоноскопию) является концентрация фибриногена <1—1,2 г/л (уровень доказательности II, степень надежно­сти рекомендации C).
• В интраоперационном периоде при неконтроли­руемом кровотечении показанием к трансфузии кри­опреципитата является плазменная концентрация фи­бриногена <1,5 г/л (уровень доказательности II, степень надежности рекомендации C).
• Показатели FIBTEM—MCF <8 мм или ЕХTEM—MCF <25 мм являются показанием к трансфузии криопре­ципитата при кровотечении в интраоперационном пе­риоде (уровень доказательности II, степень надежности рекомендации C).).

Клиническое использование криопреципитата в нейрохирургии

Среди больных с изолированной черепно-мозговой травмой гипофибриногенемия <2 г/л встречается в 7 % случаев, причем она может осложнить течение как тя­желой черепно-мозговой травмы (шкала комы Глазго <8 баллов), так и умеренной тяжести (9—12 баллов по шкале комы Глазго) [98]. Причем выраженность ги- пофибриногенемии коррелирует с тяжестью травмы, а у умерших больных она более выражена, чем у вы­живших (в среднем 1,616 г против 1,203 г, p < 0,001) [99]. Показанием для коррекции гипофибриногене- мии в нейрохирургии является концентрация фибри­ногена в плазме <1,5 г/л или MCF FIBTEM <7 мм [100].

Отдельное показание для использования криопре­ципитата может возникнуть у нейрохирургических больных с ишемическим инсультом при развитии та­кого осложнения, как симптоматическое внутриче­репное кровоизлияния в результате использования ре­комбинантного тканевого активатора плазминогена. Формирование и дальнейшее увеличение объема вну­тричерепного кровоизлияния является предиктором неблагоприятного исхода. Профессиональное сооб­щество нейроинтенсивной терапии и критических со­стояний [101] разработало рекомендации по реверсии действия тканевого активатора плазминогена, ослож­нившихся внутричерепным кровоизлиянием.

Рекомендации

• Гипофибриногенемия при изолированной череп­но-мозговой травме коррелирует с тяжестью травмы и ассоциируется с неблагоприятным исходом (уро­вень доказательности III, степень надежности рекоменда­ции C).
• Показанием к трансфузии криопреципитата при нейрохирургических операциях является кон­центрация фибриногена плазмы <1,5 г/л или MCF FIBTEM <7 мм (уровень доказательности III, степень надежности рекомендации C).
• При лечении острого нарушения мозгового крово­обращения по ишемическому типу тканевым актива­тором плазминогена, введение которого осложнилось гипофибриногенемией и внутричерепным кровоиз­лиянием, рекомендуется прекратить введение тром- болитического препарата и начать трансфузии крио­преципитата, использовать антифибринолитическое средство (транексамовая кислота 10—15 мг/кг в/в в те­чение 20 минут или ε-аминокапроновая кислота 4—5 г в/в) (уровень доказательности IV, степень надежности ре­комендации C).
• Рекомендуется использовать криопреципитат у нейрохирургических больных с симптоматическим внутричерепным кровоизлиянием, которое возникло в течение 24 часов с момента использования тканевого активатора плазминогена (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).
• При реверсии действия тканевого активатора плазминогена рекомендуется контролировать концен­трацию фибриногена в плазме; если концентрация фи­бриногена в плазме составляет <1,5 г/л, рекомендуется повторная трансфузия криопреципитата (уровень дока­зательности IV, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата в гематологии

Гипофибриногенемия нередко встречается среди гематологических больных, но при разных нозоло­гических формах ее частота и значимость различны. Частота гипофибриногенемии при острых миелоидных лейкозах (за исключением острого промиелоци- тарного лейкоза) колеблется от 1 до 12 %, в среднем 5 % [102]. При остром промиелоцитарном лейкозе до на­чала лечения на момент диагностики гипофибрино- генемия выявляется в 89 % случаев, а ранняя смерть от геморрагических осложнений достигает 21,4 % [103]. Различные механизмы обусловливают гипофибриногенемию при остром промиелоцитарном лейкозе. Урокиназоподобные активаторы плазминогена [104], выделяются из гранул и палочек Ауэра, находящих­ся в цитоплазме бластных клеток [105]. Кроме того, для острого промиелоцитарного лейкоза характерен приобретенный дефицит ингибиторов фибриноли- за, который возникает вследствие прямого действия на альфа-2-антиплазмин эластазы, выделяющийся из лейкоцитов [105]. Дефицит антиплазминов наряду с выбросом урокиназоподобных активаторов плазми- ногена резко повышает фибринолитическую актив­ность крови. Бластные клетки с транслокацией (15; 17) на поверхности клеточной стенки содержат большое количество рецепторов аннексина II [106]. Бластные клетки стимулируют образование на клеточной поверх­ности тканевого активатора плазминогена, плазмина, повышенная продукция которого усиливает фибри- нолиз [106]. Среди 1630 больных острыми лейкозами (211 больных острым промиелоцитарным лейкозом, 781 больной острыми миелоидными лейкозами (кро­ме острого промиелоцитарного лейкоза) и 312 больных острыми лимфобластными лейкозами) плазменная концентрация фибриногена <1,87 г/л явилась «точкой отсечения» с чувствительностью 80,1 % и специфично­стью 88,8 %, отличающих больных острым промиело- цитарным лейкозом от остальных вариантов острых лейкозов [107]. Гипофибриногенемия <1,87 г/л у боль­ных острым промиелоцитарным лейкозом ассоцииро­валась с большей концентрацией в крови лейкоцитов, более выраженной тромбоцитопенией и большей ран­ней летальностью. При помощи регрессионного анали­за показано, что ОШ смерти в течение месяца у боль­ных острыми миелоидными лейкозами, у которых плазменная концентрация фибриногена была >1,87 г/л, по сравнению с больными, у которых концентрация фибриногена была <1,87 г/л, составляет 0,117 (95 % ДИ 0,007—2,002; р = 0,045). Таким образом, гипофибриноге- немия является предиктором ранней смерти не толь­ко больных острым промиелоцитарным лейкозом, но и больных острыми миелоидными лейкозами [107].

В развитии гипофибриногенемии при острых лим­фобластных лейкозах значительную роль играет про­водимая химиотерапия. Первое сообщение о разви­тии транзиторной гипофибриногенемии у 3 больных острыми лимфобластными лейкозами после лечения винкристином и преднизолоном сделал в 1975 г. Н. Al- Mondhiry [108]. Препаратом, наиболее часто взываю­щим гипофибриногенемию при лечении острых лимфо­бластных лейкозов, является L-аспарагиназа. Однако гипофибриногенемия может развиваться не только вследствие действия L-аспарагиназы, но и при проведе­нии индукционной химиотерапии без L-аспарагиназы [109]. Среди больных острыми лимфобластными лейкозами, которым была проведена химиотерапия винкристином, дексаметазоном и доксорубицином без использования L-аспарагиназы, частота гипо­фибриногенемии составила 10 % [110]. Назначение L-аспарагиназы может повысить частоту гипофибриногенемии у больных острыми лимфобластными лей­козами до 21 % [111]. В ретроспективном исследовании [112] при лечении 214 больных острыми лимфобласт­ными лейкозами L-аспарагиназой (7500 МЕ/м ² х 6) плазменная концентрация фибриногена <1 г/л была у 73 % больных. У детей с острыми лимфобластными лейкозами после лечения L-аспарагиназой концентра­ция фибриногена плазмы снижалась с 3,18 (1,29—7,28) г/л до 1,56 (0,84—2,13) г/л и восстановилась до исходных значений в течение 1—4 нед. после прекращения введе­ния L-аспарагиназы [113]. Частота интракраниальных кровоизлияний при лечении L-аспарагиназой 1547 де­тей с острыми лимфобластными лейкозами составила 0,58 % [114]. По другим данным [115], частота гемор­рагических осложнений при острых лимфобластных лейкозах составляла 2 %. Помимо действия химиопре­паратов, имеет значение и развитие синдрома ДВС: гипофибриногенемия <1,6 г/л вследствие ДВС была выявлена в процессе лечения у 37 (55 %) из 67 боль­ных острыми лимфобластными лейкозами [116]. Рекомендуется ежедневно определять концентрацию фибриногена в плазме у больных острыми лейкозами и синдромом ДВС до полного его разрешения [117]. Учитывая значения гипофибриногенемии в геморра­гическом синдроме при остром промиелоцитарном лейкозе, профилактические трансфузии криопреци­питата при этой форме следует начинать при сниже­нии плазменной концентрации фибриногена <1,5 г/л, в отличие от остальных форм острого лейкоза, при ко­торых порогом для трансфузии криопреципитата яв­ляется плазменная концентрация фибриногена 1,0 г/л. У 30 больных острым промиелоцитарным лейкозом при проведении индукционной терапии переливание СЗП в среднем 12 единиц понадобилось в 53 % случа­ев, а криопреципитата в среднем 39 единиц — в 40 % случаев [118]. Согласно рекомендации Общества ге­матологов Великобритании [119], рекомендуется пе­реливать не менее 10 единиц криопреципитата, что по­вышает концентрацию фибриногена плазмы на 1 г/л. Цель — поддержание концентрации фибриногена в плазме не менее 2 г/л [120].

Рекомендации

- Рекомендуется ежедневно исследовать концентра­цию фибриногена плазмы у больных острыми лейко­зами и синдромом ДВС (уровень доказательности III, степень надежности рекомендации C)

• Рекомендуются профилактические трансфузии криопреципитата у больных острыми лейкозами (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) при снижении плазменной концентрации фибриноге­на <1,0 г/л (уровень доказательности III, степень надежно­сти рекомендации C).
• Рекомендуются профилактические трансфузии криопреципитата у больных острым промиелоцитарным лейкозом при снижении плазменной концен­трации фибриногена <1,5 г/л, цель — поддержание концентрации фибриногена не менее 2 г/л (уровень до­казательности III, степень надежности рекомендации C).
• Рекомендуется переливать не менее 10 единиц криопреципитата (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата при травме

Гипофибриногенемия при травме ассоциирова­на с тяжестью травмы. В проспективном исследова­нии [121] у 517 больных с травмой определяли плаз­менную концентрацию фибриногена по Клауссу. Гипофибриногенемии менее 1,5 г/л, 1,0 г/л и 0,8 г/л были у 14, 5 и 3 % больных соответственно. У боль­ных с коагулопатией фибриноген был снижен на 33 %, гипотензия ассоциировалась с низкой плазменной концентрацией фибриногена. Гипофибриногенемия явилась фактором летального исхода при травме (ОШ 0,22; 95 % ДИ 0,11—0,47, р < 0,001). Трансфузии криопреципитата позволяли повысить концентрацию фибриногена плазмы у больных, которые выжили в течение первых 12 ч после поступления, риск смер­ти снижался у них на каждый грамм фибриноге­на, введенного в течение первых 12 ч (ОШ 0,91; 95 % ДИ 0,81—1,01, р = 0,08). Однако при более длительной оценке в течение 24 часов и 28 дней смертность у боль­ных, которые получали и не получали криопреципи­тат, не различалась. В то же время при кровопотере вследствие травмы важно возмещение не только фи­бриногена, но и других факторов свертывания, а так­же объема циркулирующей крови, и в этих условиях СЗП имеет преимущество перед криопреципитатом [122]. Профилактическое введение криопреципитата при травме не проводится [122].

По данным исследования VISOR (Viscoelastic Signals for Optimal Resuscitation in Trauma) [123], критериями гипофибриногенемии при использовании каолин-ТЭГ являются период К <2,4 мм и угол α <61°.

Имеет значение время начала заместительной те­рапии криопреципитатом. Среди больных с множе­ственной травмой, которым трансфузии криопреци­питата начинали в течение первых 90 мин как один из первых компонентов массивной трансфузионной терапии, была меньше потребность в компонентах крови (эритроцитсодержащих компонентов, концент­ратов тромбоцитов, СЗП), а также имелась тенденция к снижению летальности (8 % против 13 %) по срав­нению с больными, которым трансфузии криопреци­питата начинали после хирургических вмешательств [11]. В то же время в исследовании Cryostat [124], хотя и было установлено, что раннее, в течение первых 90 мин после травмы, переливание криопреципитата эффективно поддерживает концентрацию фибрино­гена плазмы, не удалось показать разницы в смертно­сти по сравнению с группой больных со стандартным (до 147 мин после травмы) временем трансфузии крио­преципитата. В исследовании, проведенном в военном госпитале [125], трансфузия 10 единиц криопреципи­тата на каждые 10 единиц перелитых эритроцитсо­держащих компонентов ассоциировалась с меньшей смертностью от кровотечения по сравнению с боль­ными, получавшими в 4,8 раза меньше криопреци­питата (24 % против 52 %, р < 0,01). В исследовании MATTERs (Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation) применение крио­преципитата, криопреципитата в сочетании с транек- самовой кислотой и только транексамовой кислоты использовали для лечения раненных в боевых дей­ствиях. Смертность была меньше у тех, кто получал криопреципитат, чем у тех, кто его не получал (21,4 % против 23,6 % соответственно, ОШ 0,61; 95 % ДИ 0,40— 0,94). Для больных, получавших одновременно крио­преципитат и транексамовую кислоту, смертность была ниже вдвое (11,6 %). В исследовании PROMMTT (PRospective Observational Multicenter Major Trauma Transfusion) [126] 359 (29 %) из 1238 больных получа­ли криопреципитат. Под одной трансфузией криопре­ципитата понимали переливание 10 единиц. Время до начала трансфузии криопреципитата составило 2,7 часа (межквартильный интервал 1,7—4,4 часа). Трансфузии криопреципитата не ассоциировались с внутригоспитальной смертностью. На основании всего вышеупомянутого в 2007 г. в первой версии Европейских рекомендаций по лечению кровотечения при травме были рекомендованы трансфузии крио­преципитата при массивном кровотечении, сопрово­ждающемся уменьшением концентрации фибрино­гена менее 1 г/л [127]. Однако при обновлении этих рекомендаций в 2010 г. [128] и в 2013 г. [129] стали рекомендовать начинать трансфузии криопреципи­тата при концентрации фибриногена плазмы менее 1,5—2,0 г/л или уменьшении функционального фибри­ногена, определенного с помощью вискоэластичных тестов. При травме трансфузия в среднем 8,7 едини­цы криопреципитата повышала концентрацию фибри­ногена плазмы на 0,55 г/л, или 0,06 г/л на 1 единицу криопреципитата [130]. Согласно Европейским реко­мендациям по лечению травмы [129], рекомендуется переливать 15—20 единиц криопреципитата на 70 кг массы тела больного.

При острой массивной кровопотере в настоящее вре­мя реализуется тактика массивной гемотрансфузии, которая позволяет не только компенсировать постге- моррагическую анемию, но и восполнить объем цир­кулирующей крови и ее коагуляционный потенци­ал. Объем СЗП, переливаемый при этом, позволяет компенсировать дефицит фибриногена до приемле­мых значений в ряде случаев без криопреципитата. Поэтому трансфузии криопреципитата становятся актуальными при сохраняющейся гипофибриногене- мии и недостаточной его функции после проведения массивной гемотрансфузии, а также у пострадавших с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, со сниженной сократительной способностью миокарда на фоне травмы (ушиб сердца), т. е. с высоким риском перегрузки объемом.

Рекомендации

• Профилактическое введение криопреципитата при травме не рекомендуется (уровень доказательно­стиIR степень надежности рекомендации C).
• Рекомендуется лечение криопреципитатом при кро­вотечении, сопровождающемся уменьшением концент­рации фибриногена плазмы по Клауссу <1,5 г/л (уровень доказательности I, степень надежности рекомендации C).
• Рекомендуется лечение криопреципитатом при кро­вотечении, сопровождающемся уменьшением содержа­ния или функции фибриногена плазмы, определенных с помощью вискоэластичных методов (FLEV <1,5 г/л, EXTEM A10 <30 мм или FIBTEM A10 <7 мм) (уровень доказательности I, степень надежности рекомендации C).
• Показаниями к коррекции гипофибриногенемии во время кровотечения при травме по данным ТЭГ с каолином являются период К <2,4 мм и угол α <61°.
• Рекомендуется начальная доза криопреципитата 15—20 единиц, решение о повторной трансфузии может быть принято по результатам исследования концент­рации фибриногена плазмы или на основании данных вискоэластичных методов (уровень доказательности II, степень надежности рекомендации C).

Клиническое использование криопреципитата в ортопедии

Обширные ортопедические операции мог ут ослож­ниться массивной кровопотерей [131]. В обсервацион­ное исследование [131] было включено 245 больных, которым выполняли ортопедические операции — спондилодез (п = 52), эндопротезирование тазобе­дренного сустава (п = 114) и артропластика коленного сустава (п = 79). Лишь у больных, которым выполня­ли спондилодез, низкая концентрация фибриногена до операции (<2,5 г/л) сопровождалась большей кровопотерей, чем у больных с нормальной концентрацией фибриногена плазмы до операции (2430 (400—6560) мл против 1390 (400—7420) мл, p = 0,029). При артропластике и эндопротезировании низкая концентрация фибриногена плазмы до операции не влияла на кро- вопотерю. При операциях на позвоночнике, выполня­емых по поводу сколиоза, объем периоперационной кровопотери коррелировал с предоперационной кон­центрацией фибриногена плазмы [132].

Клиническое использование криопреципитата в общей хирургии, при ДВС синдроме и при коагулопатических кровотечениях в других областях

Показания к трансфузии криопреципитата могут возникнуть в различных клинических ситуациях, со­провождающихся гипофибриногенемией. В крупном многопрофильном госпитале показаниями к трансфу­зии криопреципитата явились в 38 % случаев кардиохи­рургические операции, в 15 % — экстракорпоральная мембранная оксигенация, в 11 % — некардиохирургические операции, в 18 % — другие показания, в том чи­сле ДВС-синдром [133].

Рекомендации

• Рекомендуется лечение криопреципитатом при кровотечении, сопровождающемся уменьшени­ем концентрации фибриногена плазмы по Клауссу <1,5 г/л (уровень доказательности I, степень надежности рекомендации C).
• Рекомендуется лечение криопреципитатом при кро­вотечении, сопровождающемся уменьшением содер­жания или функции фибриногена плазмы, опреде­ленных с помощью вискоэластичных методов (ТЭГ или РОТЭМ) (EXTEM A10 <30 мм или FIBTEM A10 <7 мм) или на ТЭГ угол альфа <45°, FLEV <1,5 г/л (уро­вень доказательности I, степень надежности рекоменда­ции C).
• Решение о повторной трансфузии криопреципи­тата может быть принято по результатам повторно­го исследования концентрации фибриногена плазмы или на основании данных вискоэластичных методов (уровень доказательности II, степень надежности рекомен­дации C).