Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.)

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226

Полный текст:

Аннотация

Введение: по инициативе российского Национального гематологического общества исследовательской группой по изучению идиопатической апластической анемии разработаны клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической апластической анемии.

Целью настоящих рекомендаций является стандартизация диагностических и лечебных подходов к лечению приобретенной апластической анемии в России.

Методы. Использовавшиеся методологические подходы основаны на принципах доказательной медицины, в их основе лежат рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных идиопатической апластической анемией, российский и международный опыт ведения больных, рекомендации европейской группы по изучению апластической анемии.

Результат. Представлен новый доработанный и дополненный вариант национальных клинических рекомендаций.

Заключение. Рекомендации предназначены для врачей различных специальностей, администраторов здравоохранения, студентов медицинских учебных заведений.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: работа не имела спонсорской поддержки.

Для цитирования:


Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кулагин А.Д., Воронова Е.В., Двирнык В.Н., Гальцева И.В., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Гапонова Т.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208-226. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226

For citation:


Mihailova E.A., Fidarova Z.T., Troitskaya V.V., Klyasova G.A., Kulagin A.D., Voronova E.V., Dvirnyk V.N., Galtseva I.V., Kovrigina A.M., Obukhova T.N., Gapanova T.V., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):208-226. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226

Термины и определения

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов стимули­руют гемопоэз, индуцируют пролиферацию и диффе- ренцировку гемопоэтических клеток-предшественниц.

Клинико-гематологическое улучшение — улуч­шение показателей гемограммы (гемоглобин >80,0 г/л, гранулоциты >0,5 х 10 9/л для тяжелой формы АА (ТАА) или гранулоциты >1,0 х 10 9/л для нетяжелой АА (НАА), тромбоциты >20,0 х 10 9/л и исчезновение или значительное уменьшение зависимости от транс­фузий компонентов крови.

Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-клон) — клон стволовой клетки крови, развив­шийся в результате мутации в PIG-A гене, приводящей к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозито- ла — якоря, с помощью которого к мембранам клеток крепятся белки, защищающие их от воздействия ком­понентов системы комплемента.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) больных АА проводится по протоколу, включа­ющему лошадиный антитимоцитарный глобулин и ци­клоспорин.

Программное лечение больных апластической анемией — комплекс лечебных мероприятий, про­водимых поэтапно, начиная с момента диагностики заболевания, осуществляемый в определенном алго­ритме, включающий антитимоцитарный глобулин, ци­клоспорин А, при необходимости — элтромбопаг, по­вторные курсы антитимоцитарного глобулина (АТГ) и другие методы терапии, позволяющие добиться дли­тельной выживаемости больных.

Ремиссия (полная или частичная) — полная или частичная нормализация показателей гемограм­мы (гемоглобин >100 г/л, гранулоциты >1,5 х 109/л, тромбоциты >100 х 109/л) и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Рефрактерная апластическая анемия диагности­руется в случае отсутствия эффекта от проводимой комбинированной ИСТ через 6 месяцев от начала ле­чения или после второго курса АТГ.

Хелаторная терапия назначается больным с диаг­ностированной перегрузкой железом вследствие мно­гочисленных гемотрансфузий.

  1. Краткая информация о заболевании

1.1. Определение

Апластическая анемия (АА) — заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией, обуслов­ленной аплазией костного мозга, связанной с наруше­нием иммунных механизмов регуляции кроветворе­ния, количественным дефицитом и функциональными дефектами стволовых кроветворных клеток.

1.2. Этиология и патогенез

Одним из ведущих механизмов поражения кровет­ворения при АА считается иммунная агрессия, на­правленная на клетки-предшественницы гемопоэза [1]. Костномозговая недостаточность при АА разви­вается в результате подавления пролиферации гемо- поэтических клеток-предшественниц активирован­ными Т-лимфоцитами и естественными киллерами. Активация Т-лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрес­сии кроветворения (интерферон γ, фактор некроза опухолей α и другие цитокины) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интер­лейкин-2) приводят к нарушению процессов проли­ферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественниц. Происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга [2]. Определенную роль в патогенезе АА могут играть и другие механизмы развития костномозговой недостаточности, связанные с нарушениями микро­окружения (стромы костного мозга) [3] и с клональ­ными перестройками в стволовых клетках крови (СКК) в результате хромосомных аномалий, геном­ной нестабильности, истощения теломерных участков ДНК в СКК и соматическими мутациями, характер­ными для миелоидных заболеваний [4—6].

Уменьшение пула гемопоэтических клеток костно­го мозга сопровождается нарушением обмена железа и отложением токсического железа в костном моз­ге, миокарде, печени, эндокринных и половых орга­нах, что вызывает нарушение функции этих органов. Нарушение обмена железа, гемосидероз внутренних органов усугубляются длительной гемотрансфузионной терапией, необходимой у большинства больных АА [4].

Кроме того, течение АА может осложниться разви­тием таких клональных заболеваний, как пароксиз­мальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Частота развития клональных ослож­нений может достигать 32% в течение 10 лет [3, 4]. Появление клонального кроветворения может быть выявлено и на более ранних этапах течения АА. В пер­вую очередь речь идет об АА, протекающей с ПНГ- клоном [7, 8]. При этом выявление клона с дефицитом гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков (ГФИ-белков) не означает развитие ПНГ как само­стоятельного заболевания с картиной классическо­го внутрисосудистого гемолиза. Размер ПНГ-клона в процессе течения АА может меняться: увеличивать­ся вплоть до трансформации в классическую ПНГ или уменьшаться до полного исчезновения. Эволюция в классическую ПНГ, по данным различных авторов, составляет 11—17% [9—12].

1.3. Эпидемиология

АА, по данным эпидемиологических исследований, встречается с различной частотой в таких регионах, как Европа, Северная Америка, Дальний и Ближний Восток, при этом в европейских странах заболевае­мость АА составляет 2 случая на 1 млн населения в год, этот показатель колеблется в зависимости от конкрет­ной страны от 0,6 до 3 и более [13].

1.4. Кодирование по МКБ-классификации

Другие апластические анемии (D61)

D61.2

АА, вызванная другими внешними агентами

D61.3

Идиопатическая АА

D61.8

Другие уточненные АА

D61.9

АА неуточненная

1.5. Классификация приобретенной апластической анемии

Приобретенная АА

 

1. Идиопатическая АА

Этиологический фактор не идентифицирован

2. Вирус-ассоциированные

Вирусные гепатиты, вирус Эпштейна — Барр, вирус иммунодефицита человека, парвовирус В19 у больных с иммунодефицитом

3. Лекарственные и токсические

Хлорамфеникол, бензин, радиация

4. Вторичная АА (апластический синдром)

На фоне иммунных заболеваний:

•  системная красная волчанка и другие коллагенозы

•    гипогаммаглобулинемия (общая вариабельная иммунная недостаточность — ОВИН), синдром Ниймеген, Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром)

Тимома и карцинома тимуса

ПНГ

Злокачественные лимфопролиферативные заболевания (Т-лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов, лимфома с поражением селезенки)

Миелодиспластический синдром

  1. Диагностика: основные критерии диагноза

Диагноз АА устанавливается на основании клиниче­ских проявлений болезни и данных лабораторного об­следования (Приложение № 1). Основными клиниче­скими проявлениями болезни являются анемический, геморрагический синдромы, а также тяжелые инфек­ционные осложнения.

Критерии диагноза:

  • Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин <110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты <2,0 х 10 9/л), тромбоцитопения (тромбоциты <100 х 10 9/л).
  • Уменьшение клеточности костного мозга < 25% (по отношению к возрастной норме), или клеточность >25 % но <50% при содержании миелоидных элементов (т. е. исключая лимфоциты и плазматические клетки) <30 % и отсутствие мегакариоцитов по данным пункта- та костного мозга (стернальная пункция).
  • Аплазия костного мозга (преобладание жирового костного мозга) в биоптате подвздошной кости (била­теральная трепанобиопсия).

Критерии тяжести АА:

  • Нетяжелая АА: гранулоцитопения >0,5 х 10 9/л.
  • Тяжелая АА: гранулоцитопения <0,5 х 10 9/л, тром­боцитопения <20 х 10 9/л.
  • Сверхтяжелая (очень тяжелая) АА: гранулоцито­пения <0,2 х 10 9/л.

При определении тяжести АА учитываются результа­ты не менее трех анализов периферической крови на мо­мент диагностики заболевания до начала лечения [14, 15].

Рекомендуется выделять варианты течения АА:

  • АА, протекающая без ПНГ-клона.
  • АА, протекающая с ПНГ-клоном.
  • АА, протекающая с синдромом ПНГ (субклинические признаки внутрисосудистого гемолиза).
  • Рефрактерная АА диагностируется в случае отсут­ствия эффекта от проводимой комбинированной ИСТ через 6 месяцев от начала лечения или после второго курса АТГ.

2.1. Жалобы и анамнез

Жалобы анемического характера, развитие геморра­гического синдрома различной интенсивности и ин­фекционных осложнений на фоне глубокой трехрост­ковой цитопении — определяют дебют клинических проявлений АА. Данные проявления могут развиться остро или постепенно нарастать, в зависимости от тя­жести заболевания.

Рекомендуется при АА из анамнестических данных вы­являть связь с возможными токсическими, лекарственны­ми агентами или ассоциацию с вирусными гепатитами В и С. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также уточ­нять наличие сиблингов (родных братьев и/или сестер) для рассмотрения возможности проведения транспланта­ции гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В анам­незе заболевания должны быть описаны все эпизоды ин­фекционных осложнений, проведенная антибиотическая терапия, данные бактериологических посевов в течение последних 2—3 лет. Необходимо полное описание частоты и потребности в проводимой гемотрансфузионной тера­пии и возможных осложнений на ее фоне [15].

2.2. Физикальное обследование

При АА осмотр включает измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-су­ставной системы; выявление признаков геморрагиче­ского синдрома; отсутствие гепатоспленомегалии, лим- фоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, почек, органов эндокринной системы.

Рекомендуется при физикальном обследовании об­ращать внимание на аномалии, характерные для кон­ституциональных форм АА (пигментация кожных покровов, дистрофия ногтей, лейкоплакия слизистых, аномалии развития глаз, аномалии зубов, раннее посе­дение и выпадение волос, гипогонадизм и т. д.) [15—17].

2.3. Лабораторная диагностика

Рекомендуется выполнение следующих диагности­ческих исследований (Приложение № 6).

  • Общий анализ периферической крови с определе­нием абсолютного количества ретикулоцитов и под­счета тромбоцитов «глазами». Для определения тяже­сти АА необходимо проведение 3 последовательных анализов крови [15, 18].
  • Биохимическое исследование крови: общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, билирубин (прямой и непрямой), аминотрансферазы, лактатдеги- дрогеназа (ЛДГ), магний, натрий, калий, кальций.
  • Исследование феррокинетики: железо сыворотки, ферритин сыворотки, общая железосвязывающая спо­собность сыворотки, насыщение трансферрина желе­зом, трансферрин. Необходимость исследования об­мена железа обусловлена тем, что в результате частых трансфузий донорских эритроцитов может развиться вторичный гемосидероз органов и тканей [15, 19].
  • Цитологическое исследование костного мозга (стернальная пункция): при апластической анемии пунктат костного мозга малоклеточный, определяется относительный лимфоцитоз, отсутствуют мегакариоциты, количество бластных клеток не более 2% [15, 18, 20, 21].
  • Стандартное цитогенетическое и флуоресцентная гибридизация insitu (Fluorescenceinsituhybridization — FISH) исследования клеток костного мозга (стерналь­ный пунктат) с целью дифференциальной диагностики с МДС. Выполнение FISH-исследования необходимо с зондами, наиболее характерными для МДС (моносомия 7, трисомия 8, делеция 5q), несмотря на отсутствие цитогенетических аберраций или митозов при стан­дартном цитогенетическом исследовании [22—25].
  • Гистологическое исследование костного мозга. Необходимо выполнение билатеральной трепанобиопсии передних или задних остей подвздошных костей с целью исключения гипопластического МДС [23, 24].
  • Цитохимическое исследование эритрокариоцитов. Выявление кольцевых сидеробластов в количест­ве более 5% требует дополнительного обследования для исключения МДС [26—28].
  • Определение ПНГ-клона методом высокочувстви­тельной проточной цитометрии. Выявление ПНГ-клона вне зависимости от процентного содержания ГФИ- дефектных клеток среди гранулоцитов, эритроцитов и моноцитов не исключает диагноз АА [12, 29—31].
  • Определение прямой пробы Кумбса. Наличие поло­жительной пробы сомнительно для диагноза АА [14].
  • Исключение системных коллагенозов у всех боль­ных при диагностике АА: определение содержания в крови антител к кардиолипину, антител к бета-2-гли- копротеину; исследование уровня антител фосфоли­пидов в крови (волчаночный антикоагулянт); опреде­ление содержания антинуклеарных антител, антител к двуспиральной (нативной) ДНК для исключения си­стемных коллагенозов [15].
  • При подозрении на врожденную АА — проведение теста на ломкость хромосом с использованием бифунк­ционального алкилирующего агента (диэпоксибутан) для исключения анемии Фанкони [15, 32].
  • Секвенирование панели генов анемии Фанкони и врожденного дискератоза с целью исключения кон­ституциональных форм АА при рефрактерном к ИСТ течении заболевания [15, 32].
  • Выполнение HLA-типирования больного и сиблингов с целью поиска потенциального донора костного мозга [15].
  • Рекомендуются консультации невропатолога, оку­листа, отоларинголога, гинеколога, уролога [14].

2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендуется выполнение следующих инструмен­тальных диагностических методов [14].

  • Электрокардиография.
  • Рентгенография грудной клетки.
  • Компьютерная томография органов грудной клет­ки и головного мозга.
  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек.
  • Ультразвуковое исследование органов малого таза у женщин старше 18 лет и предстательной железы у мужчин старше 40 лет.
  • Ультразвуковое исследование периферических и внутрибрюшных лимфоузлов.
  • Эхокардиография.
  • Магнитно-резонансная томография в режиме Т2* печени и сердца выполняется у больных АА, зависи­мых от трансфузий донорских эритроцитов.

Контрольные обследования больного (общий анализ периферической крови, биохимическое исследование крови, общий анализ мочи) проводятся 1 раз в неделю до достижения ответа, в дальнейшем — 1 раз в месяц. Стернальную пункцию и трепанобиопсию выполня­ют каждые 6—12 месяцев; иммунофенотипирование клеток периферической крови с целью определения ПНГ-клона — каждые 6—12 месяцев [15, 20, 21].

  1. Лечение

Программа лечения взрослых больных АА — это комбинированная ИСТ, проводимая с использованием двух основных препаратов, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием: АТГ и циклоспорина А, и/или ТГСК [33—36]. Современная патогенетическая терапия больных АА может включать кроме препара­тов с иммуносупрессивным действием (АТГ, цикло­спорин А) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения и одновременное подавление активации цитотоксических клеток. Многочисленными клини­ческими исследованиями было показано значительное улучшение гематологических показателей под влияни­ем элтромбопага [37]. Элтромбопаг является агонистом тромбопоэтиновых рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах, но и на стволовых клетках крови. Элтромбопаг связывается с трансмембранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкури­руя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуно­модулирующими свойствами посредством активации Т-регуляторных клеток. Кроме того, элтромбопаг обла­дает хелаторной активностью и способствует выведению токсического железа из клеток печени, сердца и других внутренних органов при перегрузке железом у больных АА, зависимых от трансфузий донорских эритроцитов [37]. Клиническое использование элтромбопага может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематоло­гическим ответом у больных рефрактерной АА, а его использование в программах комбинированной те­рапии АА достоверно повышает частоту достижения полного ответа и общую выживаемость больных [37]. Программа лечения может включать и другие терапев­тические воздействия, в частности хелаторную тера­пию, а также спленэктомию [5, 14, 38]. Огромную роль в реализации программы лечения больных АА играет заместительная гемотрансфузионная терапия: транс­фузии донорских клеток крови (эритроцитная взвесь и концентрат тромбоцитов) [18, 39].

ТГСК в рамках алгоритма лечения больных АА зани­мает определенное место: наличие HLA-идентичного родственного донора, молодой возраст, короткий гемотрансфузионный анамнез — условия, при которых ТГСК может рассматриваться как терапия выбора (те­рапия 1-й линии) [40]. Существенным недостатком это­го метода является ограниченная возможность приме­нения, связанная с отсутствием родственного донора костного мозга у большинства взрослых больных. Тем не менее ТГСК в настоящее время рассматривается как терапия выбора на первом этапе лечения молодых больных тяжелой АА, имеющих HLA-идентичного родственного донора костного мозга [41, 42]. Поэтому уже при диагностировании АА необходимо выпол­нение HLA-типирования больного и поиск возмож­ного родственного донора. Абсолютным показанием к проведению ТГСК при АА на любом этапе течения болезни является выявление при цитогенетическом исследовании неблагоприятных хромосомных аберра­ций и прежде всего моносомии 7- й хромосомы, свиде­тельствующих о прогрессии в МДС или ОМЛ [43, 44].

Совершенствование ИСТ, реализация программы на ранних этапах течения болезни позволили значи­тельно повысить эффективность лечения АА: вероят­ность длительной выживаемости больных АА возрос­ла до 80—90% [33]. Эффективность лечения зависит от своевременной диагностики АА, тяжести заболе­вания, возраста больного, сопутствующей патологии и возможности проведения комбинированной ИСТ или ТГСК уже на первых этапах лечения [14, 47, 48]. Использование при лечении больных АА глюкокор- тикоидных гормонов как основного метода терапии, неконтролируемой длительной монотерапии цикло­спорином А (более 6 месяцев) и необоснованное при­менение колониестимулирующих факторов создают неблагоприятные условия для начала комбинирован­ной ИСТ и ухудшают ее эффективность [14, 15].

Анализ эффективности комбинированной ИСТ взро­слых больных АА, представленный в систематических обзорах клинических исследований в 2010—2019 гг., позволяет рекомендовать разработанный алгоритм ле­чения как основной протокол ИСТ взрослых больных АА [15, 45-48].

3.1. Программное лечение больных АА

Оно начинается с момента диагностики заболевания и выбора терапевтической тактики (ТГСК или комби­нированная ИСТ) (Приложение № 3).

  • Проведение комбинированной ИСТ, включающей АТГ и циклоспорин.
  • Использование в программах лечения больных АА стимуляторов кроветворения (элтромбопаг).
  • Заместительная гемотрансфузионная терапия (эритроцитная взвесь, концентрат тромбоцитов, све­жезамороженная плазма).
  • Хелаторная терапия.

3.1.1. Комбинированная ИСТ больных АА

Это комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно, включающий АТГ, циклоспорин А, при необ­ходимости — повторные курсы АТГ, и другие методы ИСТ при рефрактерной АА, позволяющий добиться длительной выживаемости больных (Приложение № 4).

Терапия больных АА, протекающей с ПНГ-клоном и ПНГ-синдромом, определяется наличием аплазии костного мозга и выраженностью синдромов, характер­ных для АА, и проводится по протоколам лечения АА.

Противопоказаниями к проведению комбинирован­ной ИСТ служат тяжелые соматические заболевания, сопровождающиеся сердечно-сосудистой, почечной, печеночной, дыхательной недостаточностью.

Геморрагический синдром и инфекционные ослож­нения следует рассматривать как временные противо­показания, которые должны быть купированы до на­чала ИСТ циклоспорином А или АТГ.

В случае тяжелых инфекционных осложнений (сеп­сис, пневмония) ИСТ должна предшествовать интен­сивная противоинфекционная терапия, проводимая с учетом возбудителя (бактерии, грибы, вирусы). АТГ или циклоспорин назначаются через 5-7 дней после нормализации температуры и исчезновения клиниче­ской симптоматики.

При наличии геморрагического синдрома циклоспо­рин может быть назначен параллельно с заместитель­ной терапией концентратом тромбоцитов.

3.1.2. Этапы лечения

  1. АТГ назначают на первом этапе лечения. Через 2 недели от начала курса АТГ (после купиро­вания симптомов сывороточной болезни) начинают терапию циклоспорином. Стартовая суточная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут. Коррекцию суточной дозы проводят с учетом индивидуальной пе­реносимости препарата и содержания циклоспорина А в сыворотке крови (Приложение № 5).
  2. Через 3-6 месяцев от начала ИСТ при отсутствии положительной клинико-гематологической динамики проводят второй курс терапии АТГ. Терапия цикло­спорином должна быть продолжена. Может быть на­чата терапия элтромбопагом.
  3. Через 6 месяцев от начала ИСТ при рефрактер­ном течении АА и сохраняющейся зависимости боль­ного от трансфузий донорских эритроцитов и тромбо­цитов в программу лечения включают элтромбопаг, если препарат не был назначен ранее. Кроме того, под контролем показателей обмена железа может про­водиться хелаторная терапия (деферазирокс).

Курс терапии циклоспорином у больных АА продол­жают 24 месяца (не менее 12 месяцев после достиже­ния ремиссии). Отмену препарата осуществляют мед­ленно, по 50 мг в день каждые две недели.

Курс терапии АТГ соответствует протоколам № 1 (Приложение № 5). В течение первых 21-28 дней кур­са больной находится в асептических условиях одно­местной палаты.

Перед началом курса устанавливают центральный венозный катетер.

3.2. Основные осложнения ИСТ

3.2.1. Основные осложнения терапии АТГ

Аллергические и анафилактические реакции во время введения АТГ — озноб, лихорадка, эритема- тозная или уртикарная сыпь — встречаются у 30-60% больных. В этих случаях увеличивают дозы вводимых глюкокортикоидных гормонов и антигистаминных препаратов в 1,5-2 раза и по возможности продолжа­ют введение АТГ. Значительно реже (у 2-3% больных) развиваются бронхоспазм, отек Квинке, артериаль­ная гипотензия. В этих случаях прекращают введение АТГ и проводят соответствующее лечение.

Сывороточная болезнь обычно развивается на 7-14-й день (5-20-й день) от начала терапии более чем у 50% больных. Лихорадка, папулезные высыпания на коже, кожный зуд, полиартралгии, миалгии, головная боль, тошнота — наиболее часто встречающиеся симптомы сывороточной болезни; реже наблюдаются транзитор- ное повышение активности аминотрансфераз в сы­воротке, повышение артериального давления, желу­дочно-кишечные расстройства; в 1-2% случаев могут иметь место эпилептические судороги. Назначение антигистаминных препаратов и глюкокортикоидных гормонов (преднизолон 30-60 мг в сутки) в течение 1-2-х недель, как правило, купирует сывороточную бо­лезнь. В тяжелых случаях проводят сеансы плазмафе- реза. Для предупреждения развития тяжелых аллер­гических осложнений рекомендуется непосредственно перед введением АТГ обязательно проводить внутрикожные тесты на чувствительность больного к препара­ту. Усиление геморрагического синдрома при введении или после введения АТГ требует интенсивной замести­тельной терапии трансфузиями концентрата тромбоци­тов и свежезамороженной плазмы.

3.2.2. Основные осложнения терапии циклоспо­рином

Наиболее часто встречающимся осложнением явля­ется нарушение функции почек, связанное с нефро- токсичностью препарата; при этом наблюдаются повышение содержания креатинина в сыворотке, пе­риферические отеки и олигурия. Нередко повышается артериальное давление, появляются тремор пальцев рук, парестезии, головные боли, в редких случаях — энцефалопатия. У трети больных отмечается гипер­плазия десен. Тошнота, рвота, боли в животе, диарея встречаются в 10-13% случаев. Гипербилирубинемия обнаруживается у 30% больных, но повышение сыво­роточной активности аминотрансфераз наблюдается значительно реже. Могут иметь место электролитные нарушения: гиперкалиемия, гипомагниемия. В неко­торых случаях наблюдаются гинекомастия, гипер­трихоз, а также аллергические реакции (аллергиче­ская сыпь). Чаще всего перечисленные осложнения появляются в результате приема максимальной дозы циклоспорина (10 мг/кг в сутки) в первые несколько дней терапии. Токсические осложнения терапии ци­клоспорином корректируются уменьшением суточной дозы (на 25-50%) или временной отменой препарата. В ряде случаев необходима сопутствующая симптома­тическая терапия.

3.2.3. Инфекционные осложнения

Инфекционные осложнения при проведении ИСТ возникают у большинства больных АА. Как прави­ло, вначале инфекционный процесс обусловлен бак­териями, но в дальнейшем, по мере удлинения пери­ода гранулоцитопении и усиления иммуносупрессии, доминируют оппортунистические инфекции, обус­ловленные грибами, прежде AspergiLLus spp., пневмоци­стами, герпесвирусами [49]. К особенностям инфекци­онных осложнений, регистрируемых при АА, относят высокую частоту выявления возбудителя (микробио­логически подтвержденные инфекции достигают 75%) и преобладание смешанной микрофлоры в этиологии инфекционного процесса. Инфекции, вызванные соче­танием микроорганизмов, могут быть как в первые дни инфекционного процесса, так и возникать при прово­димой противомикробной терапии.

В первые сутки единственным симптомом инфекции бывает лишь повышение температуры, а информацию о наличии бактериемии или пневмонии у больных с нейтропенией (гранулоцитопенией) удается полу­чить не раньше, чем на второй день инфекционного эпизода. Лихорадка при нейтропении расценивается как инфекционная, если температура тела поднимает­ся выше 38 °С.

Ключевые рекомендации

  • Рекомендуется проведение курса лошадиным АТГ (L04AA03). Протокол № 1 проведения курса подробно представлен в приложении. Учитывая данные много­центровых исследований, в которых показано, что те­рапевтический эффект лошадиного АТГ превосходит эффект кроличьего АТГ, представленные рекоменда­ции включают лишь протокол лечения лошадиным АТГ [45]. Суточная доза препарата составляет 20 или 40 мг/кг при продолжительности курса 5 или 4 дня, соответственно, при непрерывном введении суточной дозы препарата в течение 12 часов.
  • Рекомендуется сопроводительная терапия при про­ведении курса АТГ, включающая профилактику ин­фекционных осложнений (триметоприм/сульфаме- токсазол, флуконазол, ацикловир), профилактику развития аллергических реакций, в том числе и сыво­роточной болезни (Приложение № 5).

Проведение профилактики возможных осложнений начинают за 2 дня до начала терапии и продолжают 2 недели после окончания курса.

  • Рекомендуется длительное применение циклоспо­рина (L04AD01) при АА. Циклоспорин назначают через 2-3 недели после начала курса АТГ. Начальная доза препарата — 10 мг/кг в сутки. У больных старше 60 лет стартовая доза может быть снижена до 5 мг/кг в сутки. В дальнейшем суточная доза изменяется в за­висимости от индивидуальной переносимости пре­парата: снижение суточной дозы циклоспорина про­водится при повышении его в сыворотке выше нормы (200-400 нг/мл), повышении содержания в сыворотке креатинина, билирубина, активности трансаминаз, а также при появлении клинических симптомов токсич­ности препарата. Средняя суточная доза циклоспорина на протяжении курса лечения колеблется в пределах 4-5 мг/кг/сут. Продолжительность курса — 24 месяца, в последующем препарат медленно отменяют.
  • Рекомендуется проведение ТГСК от HLA- идентичного родственного донора в первой линии те­рапии больным тяжелой АА моложе 45 лет.
  • Рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом (V03AC03) при АА в начальной дозе 10 мг/кг/сут, с дальнейшим постепенным увеличением дозы при необходимости и отсутствии признаков ток­сичности.

Проведение хелаторной терапии необходимо при концентрации ферритина сыворотки более 1000 нг/мл. При сочетанном применении с циклоспо­рином А необходим тщательный мониторинг состоя­ния функции почек.

  • Рекомендуется проведение терапии элтромбопагом («Револейд», Novartis, B02BX05) при рефрактерной АА в дозе 150 мг/сут в течение 6 месяцев и более при до­стижении эффекта [50, 51]. Включение элтромбопага в программу лечения возможно при отсутствии эф­фекта после курса АТГ в сочетании с циклоспорином. Терапия элтромбопагом возможна как при сохране­нии одноростковой цитопении (тромбоцитопении), так и панцитопении для улучшения полученных результа­тов лечения [52].
  • Рекомендуется проведение повторного курса лоша­диным АТГ (L04AA03) через 3-6 месяцев при отсут­ствии эффективности после 1-го курса. В некоторых случаях может быть обсужден вопрос о возможности проведения сочетанной терапии с элтромбопагом.
  • Рекомендуется возобновление терапии циклоспо­рином при развитии циклоспорин-зависимого реци­дива сразу после отмены препарата даже у трансфузионно независимых больных. При отсутствии ответа через 3 месяца — обсуждение вопроса о проведении повторного курса лошадиным АТГ (L04AA03) или до­бавления к терапии элтромбопага.

3.3.4. Хирургическое лечение

Спленэктомия лапароскопическим доступом может быть выполнена в случае необходимости проведения дифференциальной диагностики. Не рекомендуется проведение спленэктомии у больных с размером ПНГ- клона более 10% и/или наличием ПНГ-синдрома: клинические наблюдения свидетельствуют о быстрой прогрессии в гемолитическую форму ПНГ с харак­терными тяжелыми тромботическими осложнениями. Не рекомендуется проведение спленэктомии у боль­ных с выявленными цитогенетическими аномалиями: высокая частота трансформации в МДС/ОМЛ.

3.3.5. Оценка эффективности лечения

Эффективность лечения оценивается по следующим критериям: клинико-гематологическое улучшение и отсутствие трансфузионной зависимости, частичная ремиссия и полная ремиссия.

В течение первого года контрольное обследование больных должно проводиться каждые 3 месяца, в даль­нейшем — каждые 6 месяцев до достижения полно­го ответа на лечение. Далее — ежегодно. Отсутствие ответа на лечение (1-й курс АТГ + циклоспорин А) через 3-6 месяцев от начала лечения свидетельствует о рефрактерном течении болезни.

 

Таблица 1. Варианты ответа и динамика показателей гемограммы

Table 1. Response options and dynamics of hemogram indicators

Показатели гемограммы Hemogram Indicators

Клинико-гематологическое улучшение (отсутствие трансфузионной зависимости)

Clinical and hematological improvements (no transfusion dependence)

Частичная ремиссия Partial Remission

Полная ремиссия Complete Remission

Гемоглобин

Hemoglobin

≥80,0 г/л
≥80,0 g/L

≥100 г/л

≥100 g/L

≥120 г/л

≥120 g/L

Гранулоциты

Granulocytes

≥1,0 * 10 9/л для нетяжелой формы АА

≥1,0 х 109/L for the non-heavy AA form

≥0,5 * 10 9/л для тяжелой и сверхтяжелой форм АА

≥0,5 х 109/L for severe and very severe AA forms

≥1,5 * 10 9

≥1,5 х 10 9/L

≥2 * 10 9

≥2 х 10 9/L

Тромбоциты

Platelets

≥20 × 10 9/л
≥20 × 10 9/L

≥80 × 10 9/л

≥80 × 10 9/L

≥150 * 10 9

≥150 х 10 9/L

  1. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при АА не су­ществует. Реабилитация при возникновении ослож­нений течения заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиотерапевтические проце­дуры. Рекомендуется наблюдение гематолога: профи­лактические осмотры и контроль за анализами крови ежегодно.

Частота наблюдения больных АА после завершения лечения не регламентирована. В течение первого года после завершения лечения больной должен наблю­даться у гематолога не реже 1 раза в 3 месяца. Далее частота наблюдения устанавливается гематологом индивидуально, в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, осложнений проведенной терапии, достигнутого ответа на терапию, но не долж­на быть реже 1 раза в год. При диспансерном наблюде­нии кроме осмотра больного и сбора анамнеза и жалоб необходимо выполнять общий анализ крови с исследо­ванием лейкоцитарной формулы. Остальные методы обследования могут применяться на усмотрение гема­толога при наличии показаний.

Следует учесть, что у больного могут быть необыч­ные проявления болезни, а также сочетание конкрет­ной болезни с другими патологиями, что может дик­товать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

 

Приложение 1. Алгоритм диагностики и выбора метода лечения больных АА

Appendix 1. Diagnostic algorithm and treatment options for patients with AA

 

 

Приложение 2. Дифференциальная диагностика AA и апластических синдромов (вторичные аплазии костного мозга]

Appendix 2. Differential diagnosis of AA and aplastic syndromes (secondary bone marrow aplasia)

 

 

Приложение 3. Алгоритм лечения АА

Appendix 3. Algorithm for the treatment of AA

 

 

Приложение 4. Протоколы комбинированной ИСТ больных АА: А — классический протокол ИСТ; Б — протокол, включающий агонисты тромбопоэтиновых рецепторов у больных, рефрактерных к первому курсу АТГ; В — Протокол программы комбинированной ИСТ, включа­ющей агонисты тромбопоэтиновых рецепторов в период индукции ремиссии и лечения рецидивов апластической анемии; Г — протокол комбинированной терапии, при наличии противопоказаний к терапии АТГ на первом этапе.

Appendix 4. Combined IST Protocols of AA patients: A — classic IST protocol; Б — protocol, including thrombopoietin receptor agonists in patients refractory to the 1st course of ATG; B — Protocol of the combined IST program, including thrombopoietin receptor agonists during the induction of remission and treatment of refractory of aplastic anemia; Г — protocol of combination therapy, in the presence of contraindications to ATG therapy in the first stage.

 

 


Приложение 5. Протокол применения АТГ при АА

Appendix 5. Protocol of ATG treatment of AA patients

 

 

Приложение 5. Протокол применения АТГ при АА

Appendix 5. Protocol of ATG treatment of AA patients

За 2 дня до начала терапии АТГ

2 days before the start of ATG therapy

Триметоприм/сульфаметоксазол

Trimetoprim/sulfametoxasol

480 мг внутрь 1 раз в сутки или 960 мг внутрь 3 раза в неделю в течение 3 недель

480 mg/day p. o. or 960 mg/day p. o. 3 times a week during 3 weeks

Преднизолон

Prednisolone

30 мг/сут внутрь

30 mg/day p. o.

Препараты кальция

Calcium tablets

1 -2 таблетки в день в течение 4 недель

1-2 tabs/day the course of 4 week

Ежедневно в течение 5 дней

Daily for the course of 5 days

АТГ 14

ATG14

Лошадиный антитимоцитарный глобулин (Атгам), 20 мг/кг/сут 2 внутривенно капельно в течение 12 часов 3

20 mg/kg/d intravenous infusion (IV) for 12 hours

Глюкокортикоидные гормоны

Corticosteroids

Преднизолон 60 мг или метилпреднизолон 125-250 мг 2 раза в сутки внутривенно капельно (до и после АТГ)

Prednisolone 60 mg or metilprednisolone 125-250 mg twice a day IV (before and after ATG)

Антигистаминные препараты

Antihistamines

2 раза в сутки внутривенно капельно (до и после АТГ)

twice a day IV (before and after ATG)

Трансфузионная терапия

Transfusion Therapy

Донорские тромбоциты

Donor platelets

Концентрат тромбоцитов при концентрации тромбоцитов менее 20 * 10 9/л и/или при геморрагическом синдроме

Platelet concentrate, if the platelet concentration is less than 20 x 109/L and/or in hemorrhagic syndrome

Донорские эритроциты

Donor red blood cells

Эритроцитная взвесь, при концентрации гемоглобина крови менее 80 г/л

Erythrocyte concentrates below the Hb threshold 80 g/L

Примечание. 1 — Перед первым введением АТГ проверяется индивидуальная чувствительность больного к белку с помощью двукратной (внутри- кожной и подкожной) пробы с препаратом АТГ (0,1 % раствор) или противостолбнячной сывороткой. 2 — При отсутствии тяжелых инфекционных осложнений в течение 2-3 месяцев перед началом ИСТ возможно использование 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней. 3 — Суточная доза препарата вводится в 1200-1600 мл 0,9% раствора хлорида натрия. 4 — Первый день курса — день первого введения АТГ. С 14-го дня курса (при отсутствии или после исчезновения клинической картины сывороточной болезни) начинают постепенное уменьшение суточной дозы преднизолона, прини­маемого внутрь, до полной отмены на 21-24-й день.

Note.1 — Individual sensitivity to the horse protein had been verified before infusion after intra- or subcutaneous test with 0.1 % ATG or tetanus vaccine.2 — Dosage regime 40 mg/kg/day can be used for 4 days in the absence of severe infectious complications. 3 — The daily dose of the ATG is administered in 1200-1600 ml of 0.9% sodium chloride solution. 4 — The first day of the course is the day of the first administration of ATG. From the 14th day of the course (in the absence or after the disappearance of serum disease), a gradual reduction in the daily dose of prednisone taken orally begins, until complete cancellation on the 21-24th day.

 

 

Приложение 6. Обобщенная таблица диагностических исследований

Appendix 6. Generalized table of diagnostic studies

Название исследования

Diagnostic tool

Характерные при АА изменения

Characteristic changes in AA

1

Клинический анализ крови

Peripheral blood analysis

Концентрация гемоглобина, количество нейтрофилов и тромбоцитов равномерно снижены. На ранних стадиях может развиваться изолированная цитопения, особенно тромбоцитопения. Количество лимфоцитов обычно не снижается. Наличие одноли­нейной цитопении требует дальнейшего изучения: необходимо исключить волосато­клеточный лейкоз или наследственную недостаточность костного мозга из-за мута­ции GATA2 (синдром Эмбергера)

The concentration of hemoglobin, the number of neutrophils and platelets is evenly reduced. In the early stages, isolated cytopenia may develop, especially thrombocytopenia. The number of lymphocytes is usually not reduced. The presence of single-line cytopenia requires further study: it is necessary to exclude hairy cell leukemia or hereditary bone marrow failure due to the GATA2 mutation (Emberger syndrome)

2

Ретикулоциты

Reticulocytes

Ретикулоцитопения менее 60 * 10 9/л при автоматическом подсчете

Reticulocytopenia less than 60 х 109/L with automatic counting

3

Морфология клеток крови

Blood cell morphology

Макроцитоз и анизопойкилоцитоз. Нейтрофилы могут быть с токсической зернисто­стью. Тромбоциты в основном небольшие по размеру. Необходимо исключить нали­чие диспластических нейтрофилов, патологических тромбоцитов, бластов и других патологических клеток, таких как «волосатые» клетки

Macrocytosis and anisopoikilocytosis. Neutrophils may have toxic granularity. Platelets are mostly small in size. It is necessary to exclude the presence of dysplastic neutrophils, pathological platelets, blasts and other pathological cells, such as "hairy" cells

4

Тест на ломкость хромосом (с диэпоксибутаном — ДЭБ-тест)

Chromosome fragility test (with diepoxybutane — DEB test)

Исключение анемии Фанкони

Exclusion of Fanconi Anemia

5

Проточная цитометрия

Flow cytometry

Определение процента ГФИ-дефектных клеток в периферической крови (ПНГ-клон)

Determination of the percentage of GPI—defective cells in peripheral blood (PNH-clone)

6

Дефицит B12 и фолатов

B12 and folate deficiency

Может встречаться у больных АА, однако аплазия костного мозга из-за дефицита витаминов встречается крайне редко

May occur in patients with AA, but bone marrow aplasia due to vitamin deficiency is extremely rare

7

Печеночные пробы

Liver function tests

Необходимо проводить с целью выявления гепатит-ассоциированной АА

Must be performed to detect hepatitis-associated AA

8

Вирусные инфекции: гепатит A/B/C, Эпштейн — Барр вирус (ЭБВ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и парвовирус B19

Viral infections: hepatitis A/B/C, Ebstein-Barr virus, cytomegalovirus, human immunodefi­ciency virus (HIV) and parvovirus B19

АА вследствие гепатита встречается редко, обычно возникает через 2-3 месяца после острого приступа гепатита и более часто встречается у молодых мужчин.

При постгепатитной АА серология часто отрицательна. ЦМВ следует оценивать, если в дальнейшем рассматривается ТГСК. ВИЧ чаще вызывает изолированные цитопении, но является очень редкой причиной АА. Аналогичным образом, парвовирус В19 чаще ассоциируется с приобретенной красноклеточной аплазией

AA due to hepatitis is rare, usually occurs 2-3 months after an acute attack of hepatitis and is more com­mon in young men. In posthepatitis AA, serology is often negative. CMV should be assessed if further considered by the HSCT. HIV often causes isolated cytopenia, but is a very rare cause of AA. Similarly, parvovirus B19 is more often associated with acquired red cell aplasia

9

Антинуклеарный фактор и антитела к двуспиральной ДНК

Antinuclear factor and antibodies to double-stranded DNA

Панцитопения при системной красной волчанке может быть аутоиммунной с клеточным костным мозгом, ассоциироваться с миелофиброзом или редко — с гипоклеточным костным мозгом

Pancytopenia in systemic lupus erythematosus may be autoimmune with cell bone marrow, associated with myelofibrosis, or rarely with hypoccellular bone marrow

10

Определение длины теломерных участков ДНК в лейкоцитах периферической крови*

Determination of telomer length in peripheral blood leukocytes

Скрининг заболеваний на мутации генов теломеразного комплекса при врожденном дискератозе, менее специфичен для взрослых с АА с мутациями TERC/TERT; короткие приобретенные теломеры могут также возникать при приобретенной AA с уменьшен­ным пулом стволовых клеток

Screening for telomerase complex gene mutations in congenital dyskeratosis is less specific for adults with AA with TERC/TERT mutations; short acquired telomeres can also occur with acquired AA with a reduced stem cell pool

11

Секвенирование нового поколения*

Next generation sequencing (NGS)

•   Мутации в генах теломеразного комплекса

•   Другие врожденные АА

•     Приобретенные соматические мутации, типичные для злокачественных миелоидных новообразований, для дифференциальной диагностики АА и гипоклеточного МДС, для раннего выявления клональной эволюции в МДС/ОМЛ

•  Mutations in the genes of the telomerase complex

•  Other congenital AA

•     Acquired somatic mutations, typical for malignant myeloid neoplasms, for the differential diagnosis of AA and hypocellular MDS, for early detection of clonal evolution in MDS/AML

Примечание. * — Дополнительные методы диагностики, не являющиеся обязательными.

Note. * — additional diagnostic methods that are not required.

Список литературы

1. Young N.S. Pathophysiologic mechanisms in acquired aplastic anemia. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. 2006. P. 72–7.

2. Zeng Y., Katsanis E. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. Clin Exp Immunol. 2015; 180(3): 361–70. DOI: 10.1111/cei.12605.

3. Medinger M., Drexler B., Lengerke C., et al. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment. Front Oncol. 2018; 8: 1–10. DOI: 10.3389/fonc.2018.00587.

4. Isidori A., Borin L., Elli E., et al. Iron toxicity — Its effect on the bone marrow. Blood Rev. 2018; 32(6): 473–9. DOI: 10.1016/j.blre.2018.04.004.

5. Marsh J.C.W., Kulasekararaj A.G. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options? Blood. 2013; 122(22): 3561–7. DOI: 10.1182/blood-2013-05-498279.

6. Frickhofen N., Heimpel H., Kaltwasser J.P., et al. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-Year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003; 101(4): 1236–42. DOI: 10.1182/blood-2002-04-1134.

7. Afable M.G., Tiu R. V, Maciejewski J.P. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 90–5. DOI: 10.1182/asheducation-2011.1.90.

8. Pu J.J., Mukhina G., Wang H., et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients presenting as aplastic anemia. Eur J Haematol. 2011; 87(1): 37–45. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2011.01615.x.

9. Socié G., Mary J.-Y., de Gramont A., et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. Lancet. 1996; 348(9027): 573–7. DOI: 10.1016/S0140-6736(95)12360-1.

10. Kulagin A., Lisukov I., Ivanova M., et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study. Br J Haematol. 2014; 164(4): 546–54. DOI: 10.1111/bjh.12661.

11. Li Y., Li X., Ge M., et al. Long-term follow-up of clonal evolutions in 802 aplastic anemia patients: A single-center experience. Ann Hematol. 2011; 90(5): 529– 37. DOI: 10.1007/s00277-010-1140-9.

12. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В. и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология. 2014; 2: 20–8.

13. Kaufman D.W., Kelly J.P., Issaragrisil S., et al. Relative incidence of agranulocytosis and aplastic anemia. Am J Hematol. 2006; 81: 65–67. DOI: 10.1002/ajh.20489.14.

14. Михайлова Е.А. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия. В кн. под ред. В.Г. Савченко. Программное лечение заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012: 135–50.

15. Killick S.B., Bown N., Cavenagh J., et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016; 172(2): 187–207. DOI: 10.1111/bjh.13853.

16. Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 480–6. DOI: 10.1182/asheducation-2011.1.480.

17. Soulier J. Fanconi anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011: 492–7. DOI: 10.1182/asheducation-2011.1.492.

18. Marsh J.C.W., Ball S.E., Cavenagh J., et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009; 147(1): 43–70. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07842.x.

19. Peslak S.A., Olson T., Babushok D.V. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Vol. 18, Current Treatment Options in Oncology. Springer New York LLC; 2017. DOI: 10.1007/s11864-017-0511-z.

20. Barone A., Lucarelli A., Onofrillo D., et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP). Blood Cells, Mol Dis. 2015; 55(1): 40–7. DOI: 10.1016/j.bcmd.2015.03.007.

21. Frisch B., Lewis S.M. The bone marrow in aplastic anaemia: diagnostic and prognostic features. J Clin Pathol. 1974; 27(3): 231–41. DOI: 10.1136/jcp.27.3.231.

22. Maciejewski J.P., Mufti G.J. Whole genome scanning as a cytogenetic tool in hematologic malignancies. Blood. 2008; 112(4): 965–74. DOI: 10.1182/blood-2008-02-130435.

23. Maciejewski J.P., Risitano A., Sloand E.M., et al. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia. Blood. 2002; 99(9): 3129–35. DOI: 10.1182/blood.V99.9.3129.

24. Gupta V., Brooker C., Tooze J.A., et al. Clinical relevance of cytogenetic abnormalities at diagnosis of acquired aplastic anaemia in adults. Br J Haematol. 2006; 134(1): 95–9. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06105.x.

25. Ольшанская Ю.В. Михайлова Е.А. Домрачева Е.В. и др. Клональные хромосомные перестройки у больных апластической анемией в начале заболевания и при трансформации. Терапевтический архив. 2006; 78(7): 31–7.

26. Dumitriu B., Feng X., Townsley D.M., et al. Red cells, iron, and erythropoiesis: Telomere attrition and candidate gene mutations preceding monosomy 7 in aplastic anemia. Blood. 2015; 125(4): 706–9. DOI: 10.1182/blood-2014-10-607572.

27. Jerez A., Clemente M.J., Makishima H., et al. STAT3 mutations indicate the presence of subclinical T-cell clones in a subset of aplastic anemia and myelodysplastic syndrome patients. Blood. 2013; 122(14): 2453–9. DOI: 10.1182/blood-2013-04-494930.

28. Du Y., Long Z., Chen M., et al. Observational Monitoring of Patients with Aplastic Anemia and Low/Intermediate-1 Risk of Myelodysplastic Syndromes Complicated with Iron Overload. Acta Haematol. 2017; 138(2): 119–28. DOI: 10.1159/000479422.

29. Borowitz M.J., Craig F.E., Digiuseppe J.A., et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by fl ow cytometry. Cytom Part B — Clin Cytom. 2010; 78(4): 211–30. DOI: 10.1002/cyto.b.20525.

30. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. Blood. 2016; 3: 337–47. DOI: 10.1182/blood-2016-01-636381.

31. Parker C.J. Update on the diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2016; 2016(1): 208–16. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.208.

32. Alter B.P. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007; 29–39. DOI: 10.1182/asheducation-2007.1.29.

33. Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Устинова Е.Н. и др. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: повторные курсы антитимоцитарного глобулина. Гематология и трансфузиология. 2014; 59(4): 11–8.

34. Young N.S., Bacigalupo A., Marsh J.C.W. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16(1): S119–25. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.09.013.

35. Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2017; 129(11): 1428–36. DOI: 10.1182/blood-2016-08-693481.

36. Scheinberg P., Young N.S. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012; 120(6): 1185–96. DOI: 10.1182/blood-2011-12-274019.

37. Desmond R., Townsley D.M., Dumitriu B., et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014; 123(12): 1818–25. DOI: 10.1182/blood-2013-10-534743.

38. Lee J.W., Yoon S.-S., Shen Z.X., et al. Iron chelation therapy with deferasirox in patients with aplastic anemia: A subgroup analysis of 116 patients from the EPIC trial. Blood. 2010; 116(14): 2448–54. DOI: 10.1182/blood-2010-01-261289.

39. Kelsey P., Murphy M.F., Brown M., et al. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol. 2003; 122(1): 10–23. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2003.04468.x.

40. Bacigalupo A., Brand R., Oneto R., et al. Treatment of acquired severe aplastic anemia: Bone marrow transplantation compared with immunosuppressive therapy — The European Group for blood and marrow transplantation experience. Semin Hematol. 2000; 37(1): 69–80.

41. Bacigalupo A., Würsch A., Hows J.M., et al. Long‐term follow‐up of severe aplastic anaemia patients treated with antithymocyte globulin. Br J Haematol. 1989; 73(1): 121–6. DOI: 10.1111/j.1365-2141.1989.tb00230.x.

42. Rosenfeld S., Follmann D., Nunez O., et al. Antithymocyte Globulin and Cyclosporine for Severe Aplastic Anemia: Association between Hematologic Response and Long-term Outcome. J Am Med Assoc. 2003; 289(9): 1130–5. DOI: 10.1001/jama.289.9.1130.

43. Marchiò C., Dowsett M., Reis-Filho J.S. Revisiting the technical validation of tumour biomarker assays: How to open a Pandora’s box. BMC Med. 2011; 9. DOI: 10.1186/1741-7015-9-41.

44. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman E., et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosuppression for the treatment of severe aplastic anaemia (SAA): A report of the EBMT SAA Working Party. Br J Haematol. 1988; 70(2): 177–82.

45. Scheinberg P., Townsley D., Dumitriu B., et al. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia. Am J Hematol. 2014; 89(5): 467–9. DOI: 10.1002/ajh.23669.

46. Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 292–300. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.292.

47. Miano M., Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol. 2015; 101(6): 527–35. DOI: 10.1007/s12185-015-1787-z.

48. Peffault de Latour R., Tabrizi R., Marcais A., et al. Nationwide survey on the use of horse antithymocyte globulins (ATGAM) in patients with acquired aplastic anemia: A report on behalf of the French Reference Center for Aplastic Anemia. Am J Hematol. 2018; 93(5): 635–42. DOI: 10.1002/ajh.25050.

49. Valdez J.M.J.M., Scheinberg P., Nunez O., et al. Decreased infection-related mortality and improved survival in severe aplastic anemia in the past two decades. Clin Infect Dis. 2011; 52(6): 726–35. DOI: 10.1093/cid/ciq245.

50. Winkler T., Fan X., Cooper J., et al. Treatment optimization and genomic outcomes in refractory severe aplastic anemia treated with eltrombopag. Blood. 2019; 133(24): 2575–85. DOI: 10.1182/blood.2019000478.

51. Olnes M.J., Scheinberg P., Calvo K.R., et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012; 367(1): 11–9. DOI: 10.1056/NEJMoa1200931.

52. Desmond R., Townsley D.M., Dunbar C., et al. Eltrombopag in Aplastic Anemia. Seminars in Hematology. 2015. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2014.10.002.


Об авторах

Е. А. Михайлова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Михайлова Елена Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения высокодозной интенсивной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром

тел.: +7(495) 613-26-90



З. Т. Фидарова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Фидарова Залина Таймуразовна*, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с дневным стационаром 

тел.: +7(495) 612-45-92



В. В. Троицкая
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Троицкая Вера Витальевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами 

тел.: +7(495) 612-45-92



Г. А. Клясова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Клясова Галина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии


А. Д. Кулагин
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Кулагин Александр Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии 

тел.: +7 (812) 338-62-84



Е. В. Воронова
ГБУЗ «Тамбовская областная клиническая больница им. В. Д. Бабенко»
Россия
Воронова Елена Викторовна, заведующая отделением гематологии


В. Н. Двирнык
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Двирнык Валентина Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторий клинической лабораторной диагностики


И. В. Гальцева
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Гальцева Ирина Вадимовна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга


А. М. Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением


Т. Н. Обухова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующая кариологической лабораторией


Т. В. Гапонова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Гапонова Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, заместитель генерального директора


Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, руководитель отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ


В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Савченко Валерий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор


Для цитирования:


Михайлова Е.А., Фидарова З.Т., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кулагин А.Д., Воронова Е.В., Двирнык В.Н., Гальцева И.В., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Гапонова Т.В., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и лечению апластической анемии (редакция 2019 г.). Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):208-226. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226

For citation:


Mihailova E.A., Fidarova Z.T., Troitskaya V.V., Klyasova G.A., Kulagin A.D., Voronova E.V., Dvirnyk V.N., Galtseva I.V., Kovrigina A.M., Obukhova T.N., Gapanova T.V., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G. Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of aplastic anemia (2019 edition). Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):208-226. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-208-226

Просмотров: 2324


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)