Оценка степени накопления железа у детей с трансфузионнозависимой β-талассемией

Накопление избытка железа в органах и тканях существенно повышают заболеваемость и смертность у больных трансфузионнозависимыми формами анемии. Благодаря современным методам МРТ в режиме Т2* стало возможно неинвазивно оценить накопление железа в различных органах. Цель настоящей работы – оценить степень перегрузки железом печени, миокарда, поджелудочной железы и гипофиза у детей различного возраста с трансфузионнозависимой большой формой β-талассемии и провести анализ адекватности проводимой хелаторной и трансфузионной терапии. В исследование был включен 21 пациент (12 мальчиков, 9 девочек) в возрасте 3–15 лет (медиана возраста 8 лет) с большой формой β-талассемии. До момента исследования хелаторную терапию не получали 6 детей в возрасте 3–11 лет (медиана возраста 6,5 лет). Всем детям проведено исследование содержания ферритина и растворимого трансферринового рецептора (рТФР) в сыворотке крови, МРТ в режиме Т2* гипофиза, миокарда, печени и поджелудочной железы на томографе мощностью 1,5Т. Для оценки степени фиброза и гемосидероза печени проводили чрескожную пункционную биопсию печени с последующим гистологическим и гистохимическим исследованием биоптата. Обнаружена взаимосвязь между содержанием железа в миокарде и активностью эритропоэза (r = 0,230). Выявлена высокая обратная корреляция между концентрацией железа в печени и накоплением железа в поджелудочной железе (r =-0,585), обратная корреляция между накоплением железа в гипофизе и поджелудочной железе (r =-0,430). Большая часть обследованных детей (n = 12) имела перегрузку железом как поджелудочной железы, так и гипофиза, что соответствовало сокращению времени МР-сигнала Т2*, 8 больных – перегрузку железом гипофиза при допустимом содержании железа в поджелудочной железе, и только 1 ребенок не имел отложений железа в гипофизе и поджелудочной железе. Таким образом, гипофиз накапливает избыток железа существенно раньше, чем поджелудочная железа, но до наступления пубертата эти изменения гипофиза не имеют клинических проявлений. Накопление избытка железа в организме сопровождается в первую очередь повреждением гипофиза с последующим вовлечением поджелудочной железы и далее миокарда. Результаты регрессионного анализа свидетельствуют о нелинейной зависимости между концентрацией ферритина сыворотки и накоплением железа в гипофизе, что не позволяет использовать концентрацию ферритина сыворотки как маркер накопления железа в гипофизе. Проведение комплексной оценки накопления железа в органах как перед первым назначением хелаторной терапии, так и в динамике, позволит своевременно провести коррекцию дозового режима и сохранить нормальную функцию не только печени и миокарда, но и эндокринных органов.

1. Porter J.B. Concepts and goals in the management of transfusional iron overload. Am. J. Hemat. 2007; 82(12, Suppl): 1136–9.

2. Tanno T., Bhanu N.V., Oneal P.A., Lee Y.T., Moroney J.W., Reed C.H., et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat. Med. 2007; 13(9): 1096–101.

3. Wood J.C., Tyszka J.M., Caeson S., Nelson M.D., Coates T.D. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease. Blood. 2004; 103(5): 1934–6.

4. Olivieri N.F., Nathan D.G., MacMillan J.H., Wayne A.S., Liu P.P., McGee A., Martin M., et al. Survival in medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. N. Engl. J. Med. 1994; 331(9): 574–8.

5. Gabutti V., Piga A. Results of long-term iron-chelating therapy. Acta Haematol. 1996; 95(1): 26–36.

6. Angelucci E., Brittenham G.M., McLaren C.E., Ripalti M., Baronciani D., Giardini C., et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major. N. Engl. J. Med. 2000; 343(5): 327–31.

7. Villeneuve J.P., Bilodeau M., Lepage R., Côté J., Lefebvre M. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens. J. Hepatol. 1996; 25(2): 172–7.

8. Wood J.C., Enriques C., Ghugre N., Tyzka J.M., Carson S., Nelson M.D.. et al. MRI R2 and R2* mapping accurately astimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood. 2005; 106(4): 1460–5.

9. St Pierre T.G., Clark P.R., Chua-anusorn W., Fleming A.J., Jeffrey G.P., Olynyk J.K., et al. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105(2): 855–61.

10. Anderson L.J., Holden S., Davis B., Presscott E., Charrier C.C., Bunce N.H., et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur. Heart. J. 2001; 22(23): 2171–9.

11. Carpenter J.P., He T., Kirk P., Roughton M.,. Anderson L.J., de Noronha S.V., et al. On T2* magnetic resonance and cardiac iron. Circulation. 2011; 123(14): 1519–28. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.007641.

12. Noetzli L.J., Mittelman S.D., Watanabe R.M., Coates T.D., Wood J.C. Pancreatic iron and glucose dysregulation in thalassemia major. Am. J. Hematol. 2012; 87(2):155—60.

13. Hankins J.S., McCarville M.B., Loeffler R.B., Smeltzer M.P., Onciu M., Hoffer F.A., et al. R2* magnetic resonance imaging of the liver in patients with iron overload. Blood. 2009; 113(20): 4853–5.

14. Kirk P., He T., Anderson L.J., Roughton M., Tanner M.A., Lam W.W., et al. International reproducibility of single breathhold T2* MR for cardiac and liver iron assessment among fve thalassemia centers. J. Magn. Reson. Imaging. 2010; 32(2): 315–9.

15. Noetzli L.J., Panigrahy A., Hyderi A., Dongelyan A., Coates T.D., Wood J.C. Pituitary iron and volume imaging in healthy controls. Am. J. Neuroradiol. 2012; 33(2): 259–65.

16. Wood J.C. Impact of iron assessment by MRI. Hematology 2011American society of hematology Education book, 2011: 443—50.

17. Cappellini M.D., Cohen A., Porter J., Taher A., Viprakasit V., eds. Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT), 3rd edition. Nicosia (CY): Thalassemia International Federation; 2014. ISBN-13: 978-9963-717-06-4 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK269382/

18. Сметанина Н.С. Современные возможности хелаторной терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2014; 1: 51–61.

19. Juliano J.L., Siqueira M.H.A., Nobrega de Oliveira K.T., Avila L.F., Gottlieb I., Lopes M.U., et al. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. J. Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR), 2015; 17 (Suppl. 1): O62. http://www.jcmr-online.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

20. www.ironcalculator.com

21. Telfer P.T., Prestcott E., Holden S., Walker M., Hoffbrand A.V., Wonke B. Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br. J. Haematol. 2000; 110(4): 971–7.

22. Walker R.J., Miller J.P., Dymock I.W., Shilkin K.B., Williams R. Relationship of hepatic iron concentration to histochemical grading and to total chelatable body iron in conditions associated with iron overload. Gut. 1971; 12(12): 1011–4.

23. Tancabelic J., Sheth S., Paik M., Piomelli S. Serum ransferring receptor as a marker of erythropoiesis suppression in patients on chronic transfusion. Am. J. Hematol, 1999; 60(2): 121–5.

24. Christoforidis A., Haritandi A., Perifanis V., Tsatra I., AthanassiouMetaxa M., Dimitriadis A.S. MRI for the determination of pituitary iron overload in children and young adults with β-thalassaemia major. Eur. J. Radiol. 2007; 62(1): 138–42.