Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ ПО ДАННЫМ РОССИЙСКОЙ ЧАСТИ МЕЖДУНАРОДНОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ПОПУЛЯЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ EUTOS POPULATION-BASED STUDY (EUTOS-PBS)

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121

Полный текст:

Аннотация

Введение. Европейский популяционный регистр (EUTOS for CML Registry) включает данные взрослых больных (n = 2904) Ph-позитивным (Ph+) и/или BCR-ABL1-позитивным (BCR-ABL1+) хроническим миелолейкозом (ХМЛ), диагностированным с 2008 г. по декабрь 2012 г. в 20 странах Европы. Россия приняла участие в этом исследовании, включив 6,8 % больных ХМЛ от общего числа больных в регистре.

Цель: оценка долгосрочных результатов лечения популяции больных впервые выявленным ХМЛ в Российской Федерации и сопоставление с данными, полученными на общеевропейской популяционной когорте больных.

Больные и методы. Анализируемая когорта состояла из 197 больных из 6 регионов России с диагнозом Ph+/ BCR-ABL1+ ХМЛ, установленным в период с 01.10.2009 по 31.12.2012. Meдиана возраста составляла 50 (18–82) лет, соотношение мужчин и женщин — примерно в равных пропорциях.

Результаты. В первой линии лечение иматинибом получали 97 % больных и 3 % больных — ингибиторам тирозинкиназ 2-го поколения. Динамика достижения ответов: через 12 месяцев полный цитогенетический ответ и большой молекулярный ответ были достигнуты у 40 и 20 % больных. Общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессии у больных в России к 12, 24 и 30 месяцам составляла 93, 87 и 84 и 92, 87 и 87 % соответственно. В России исследование было пролонгировано. К 80 мес. наблюдения ОВ больных в хронической фазе ХМЛ с низким и высоким риском прогрессии заболевания составила 88 и 56 % соответственно. В фазе акселерации 5-летняя общая выживаемость — 39 %.

Заключение. Анализ результатов терапии у больных ХМЛ на популяционной неселектированной выборке свидетельствует об увеличении выживаемости больных ХМЛ. Однако выявлены проблемы терапии и отмечена необходимость интенсификации лечения у больных с неблагоприятным прогнозом течения ХМЛ.

Для цитирования:


Туркина А.Г., Лазарева О.В., Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Куликовский А.А., Галайко М.В., Сендерова О.М., Пепеляева В.М., Мересий С.В., Лучинин А.С., Милютина Г.И., Гаврилова Л.В., Авдеева Л.Б., Дашеева Д.Б., Виноградова О.Ю., Куликов С.М. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ ПО ДАННЫМ РОССИЙСКОЙ ЧАСТИ МЕЖДУНАРОДНОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ПОПУЛЯЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ EUTOS POPULATION-BASED STUDY (EUTOS-PBS). Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):106-121. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121

For citation:


Turkina A.G., Lazareva O.V., Chelysheva E.Yu., Shukhov O.A., Kulikovsky A.A., Galayko M.V., Senderova O.M., Pepelyaeva V.M., Meresiy S.V., Luchinin A.S., Milyutina G.I., Gavrilova L.V., Avdeeva L.B., Dasheeva D.B., Vinogradova O.Yu., Kulikov S.M. TREATMENT OUTCOMES IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA ACCORDING TO THE RUSSIAN PART OF THE EUTOS POPULATION-BASED STUDY. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):106-121. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121

Введение

Благодаря изучению молекулярных основ хронического миелолейкоза (ХМЛ) разработаны эффективные лекарственные препараты-ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), способные блокировать активность аномального BCR-ABL1 онкобелка, играющего ключевую роль в развитии и прогрессии заболевания [1, 2]. Терапия ИТК радикально изменила прогноз заболевания. Применение ИТК дало возможность быстрого снижения объема опухолевой массы, получения не только клинико-гематологической ремиссии заболевания, но и восстановления нормального кроветворения, что отразилось в получении полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО), при которых вероятность прогрессии заболевания минимальна.

Получение оптимального ответа при следовании современным рекомендациям [3] позволяет добиться увеличения выживаемости больных ХМЛ до общепопуляционной [4]. Оценка эффективности применения имеющегося в настоящее время арсенала терапии, включающего несколько поколений препаратов ИТК, является актуальной и важной задачей.

Нормированная на стандартную популяцию ВОЗ заболеваемость ХМЛ в РФ составила 0,70 на 100 000 населения в год, на стандартную популяцию Европы — 0,72 [5]. Учитывая, что ХМЛ является редким заболеванием, для оценки эффективности терапии ИТК в реальной клинической практике целесообразно проведение популяционных проспективных исследований.

В 2007 г. в рамках проекта European Treatment and Outcome Study in CML patients (EUTOS) европейской международной организации European Leukemia Net (ELN) было инициировано международное многоцентровое проспективное наблюдательное исследование Population Based Study (PBS) с участием 20 европейских стран, включая Российскую Федерацию. Исследование EUTOS PBS было одобрено комитетами по этике и другими компетентными органами во всех участвующих странах в соответствии с национальным законодательством.

Согласно протоколу исследования, выполнялась регистрация всех случаев впервые выявленного ХМЛ у взрослых больных. Регистрация больных началась в период с 2008 по 2010 г. (из-за различных нормативных требований в участвующих странах) и была прекращена в декабре 2012 г. В странах с населением менее 10 млн жителей регистрация осуществлялась на всей территории страны; в странах с населением более 10 млн регистрация проводилась в заранее выбранных отдельных регионах с общей численностью населения около 10 млн жителей. Всего охват населения в исследовании EUTOS PBS составил 92 526 127 человек. Сбор данных о терапии и мониторинге ответа на лечение проводился до декабря 2014 г.

В России для участия в исследовании EUTOS PBS были выбраны следующие регионы: Санкт-Петербург, Ленинградская область, Мордовия, Киров, Пермь, Брянск, Иркутск, Чита. Общая численность населения в российской части исследования составила 13 097 675 человек.

Эпидемиологические данные и клинико-демографические характеристики больных на момент диагностики заболевания для европейской и российской частей исследования уже опубликованы [6—10]. Эти данные позволили составить объективную картину о заболеваемости ХМЛ и клинической картине ХМЛ в РФ и Европе в условиях применения современных методов диагностики заболевания (цитогенетического, молекулярно-генетического).

Одними из ключевых задач исследования EUTOS PBS были характеристика спектра применяемых для терапии ХМЛ ИТК в реальной клинической практике и анализ результатов терапии, включая оценку общей выживаемости, а также достижение цитогенетического и молекулярного ответа. Результаты европейского исследования по этим задачам также были недавно опубликованы [11].

В данной публикации представлена характеристика терапии ХМЛ и ее результаты в современных условиях на основании российской части проспективного исследования EUTOS PBS, собранных центром-координатором ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, г. Москва: 7 гематологических клиник из 6 регионов РФ: Республика Мордовия, Кировская область, Пермская область (2 клиники), Брянская область, Иркутская область, Забайкальский край (г. Чита). Общая численность населения в указанных регионах составляла 10 125 200 человек.

Особенностью сбора информации для российской когорты больных с указанным выше центром-координатором было продление периода наблюдения с целью мониторинга отдаленных событий и сбор данных после завершения европейского исследования. Российская исследовательская группа ХМЛ при поддержке Национального гематологического общества продолжила проведение исследования до октября 2017 г.

Цель — оценка долгосрочных результатов лечения, проводимого в российской популяции больных с впервые выявленным ХМЛ, и сопоставление с данными, полученными на общеевропейской популяционной когорте больных.

Задачи исследования: 1) представить характеристику больных ХМЛ в России в соответствии с фазой заболевания и прогностической группой риска; 2) охарактеризовать терапию, проводимую больным ХМЛ в рамках практического здравоохранения; 3) оценить общую выживаемость и выживаемость без прогрессии; 4) оценить вероятность достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО); 5) сопоставить данные, полученные в российской части исследования, с соответствующими результатами европейского исследования.

Больные и методы исследования

Рекомендации международной организации ELN по диагностике и терапии ХМЛ были известны и приняты во внимание во всех странах, принимавших участие в исследовании EUTOS PBS; однако исследование не предусматривало какой-либо единой схемы ведения больных и было наблюдательным.

В соответствии с планом исследования были собраны и документированы клинико-гематологические данные больных ХМЛ на момент установления диагноза, до начала какого-либо лечения, даты проведения терапии (дата начала и окончания лечения), препараты, использованные для первой линии лечения, даты и показания для перехода на вторую линию терапии, даты прогрессии и смерти. Результаты цитогенетического и/или молекулярно-генетического исследований после начала терапии собирались, по крайней мере, 1 раз в год у всех больных.

В российской части исследования к 2015 году данные были внесены для всех больных; однако к 2017 году в силу организационных проблем сбор данных был затруднен, в связи с чем сведения о результатах терапии на более поздних сроках наблюдения были собраны менее полно.

Все больные, включая российских, подписали информированное согласие, которое было одобрено локальным Этическим комитетом от 06.04.2009 (протокол № 63).

Критерии включения больных в российской части исследования EUTOS PBS:

  • диагноз Ph+/BCR-ABL1+ ХМЛ установлен с 10.2009 по 31.12.2012;
  • верификация диагноза цитогенетическим и/или молекулярно-генетическим методом;
  • все фазы ХМЛ;
  • возраст больных старше 18 лет.

Определения и конечные точки

Определение фазы ХМЛ проводилось по критериям ELN [3]: хроническая фаза (ХФ), фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК). Группы риска у больных с ХФ ХМЛ были рассчитаны в соответствии с прогностическими шкалами Sokal [12], EUTOS [13] и ELTS (EUTOS long term survival score) [14].

Для определения цитогенетического ответа использовали результаты цитогенетических исследований, в которых проведен анализ, по крайней мере, 20 метафаз.

Для определения молекулярного ответа использовали результаты молекулярно-генетического исследования методом количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (RQ-ПЦР) со стандартизацией результатов в соответствии с международной шкалой IS (international scale).

Традиционно дату ПЦО и БМО определяли как дату первого исследования, где достигался соответствующий порог в исследовании (отсутствие Ph+ клеток и BCR-ABL <0,1 % IS соответственно).

Мониторинг цитогенетического и молекулярного ответа в российской части исследования был относительно нерегулярным. Для получения более точных оценок в анализе вместо индивидуальных дат ПЦО и БМО использовались интервалы дат: самая поздняя дата, до которой целевое событие не могло произойти (левая граница интервала) и самая ранняя дата, про которую можно утверждать, что событие уже произошло (правая граница интервала).

Левую границу для даты ПЦО устанавливали как максимальную из дат: дата цитогенетического обследования с количеством Ph+ клеток >0 % или дата молекулярного теста с уровнем белка BCR-ABL >10 %.

Правую границу для даты ПЦО устанавливали как минимальную из дат: дата цитогенетического обследования с отсутствием Ph+ клеток или дата молекулярного теста с уровнем BCR-ABL <1 %.

Левую границу для даты БМО устанавливали как максимальную из дат: дата цитогенетического обследования с количеством Ph+ клеток >0 или дата молекулярного теста с уровнем BCR-ABL >0,1 %. Правую границу для даты ПЦО устанавливали как дату первого молекулярного теста с уровнем BCR-ABL <0,1 %.

При проведении событийного анализа для всех событий, включая достижение ПЦО, БМО, прогрессирование и смерть от любых причин, длительность времени до события рассчитывалась от даты начала терапии. Под прогрессированием понимали смену фазы заболевания на ФА или БК. Смерти были классифицированы на две группы, а именно 1) «смерть в ремиссии», в случае если цитогенетическим и/или молекулярным исследованием был подтвержден ПЦО и/или БМО в последние 6 месяцев до смерти, 2) «связанная с лейкемией» во всех других случаях. Смерть определялась как связанная с лейкемией, в случае если наступала после прогрессирования до ФА или БК либо при отсутствии гематологического ответа у больных в ХФ. Кроме того, смерти больных без ПЦО и без потери гематологического ответа также расценивали как «связанные с лейкемией». Смерти в ремиссии рассматривались как не связанные с ХМЛ или как связанные с другими причинами.

Статистический анализ. Для характеристики выборки больных использовали методы описательной статистики и частотного анализа, для анализа результатов терапии использовались классические методы событийного анализа.

Для оценки вероятности цитогенетических и молекулярных ответов использовались процедуры, применяющие данные с двусторонним (интервальным) цензурированием. Все расчеты проводились с использованием программы процедур пакета SAS Version 9.4. Результаты европейского исследования EUTOS PBS для сопоставления с данными российской части исследования представлены на основе опубликованных данных [11]. Учитывая отсутствие доступа к первичным данным всех больных общеевропейской когорты, российские больные не были исключены из результатов и оценок европейского исследования. По этой причине результаты сопоставления в российской и европейской когорте больных представлены без формального статистического тестирования различий.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика больных, включенных в исследование

За период около 5 лет (с января 2008 по декабрь 2012 г.) в европейское исследование EUTOS PBS были включены 2904 больных впервые выявленным ХМЛ [11]. За период проведения исследования в РФ, который составил около 3 лет (с 1 октября 2009 до 31 декабря 2012 года), было зарегистрировано 338 случаев ХМЛ.

Центром-координатором ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (г. Москва) за указанный период зарегистрировано 199 больных с подтвержденным диагнозом Ph+/BCR-ABL1+ ХМЛ. Число зарегистрированных больных по регионам составило 16 (8,1 %), 17 (8,6 %), 28 (14 %), 58 (29,4 %), 25 (12 %), 55 (27,9 %) для Мордовии, Забайкальского края, Кировской, Пермской, Брянской и Иркутской областей соответственно. Двое из 199 больных на момент диагностики заболевания были младше 18 лет. Таким образом, критериям включения в исследование соответствовали 197 больных (далее — российская группа больных, российская когорта, российская часть исследования).

Соотношение мужчины/женщины составило 100 (50,7 %) / 97 (49,3 %). Медиана (Ме) возраста составила 50 (от 18 до 82) лет; Ме возраста для мужчин была 44 (от 18 до 82) года, для женщин — 53 (21—82) года. Диагноз ХМЛ был подтвержден у всех 197 больных: цитогенетическим и молекулярно-генетическим методом — у 183 (92 %), только цитогенетическим методом — у 15 (7,5 %), только молекулярно-генетическим методом у 1 (0,5 %) больного. ХФ и ФА заболевания на момент диагноза были установлены у 184 (93,4 %) и 12 (6 %) больных соответственно. У 1 (0,5 %) больного в дебюте заболевания установлен БК, миелоидный вариант [10].

В таблице 1 представлено сопоставление клинико-демографических данных российских больных (EUTOS PBS РФ) с данными общей европейской группы (EUTOS PBS Европа) [11].

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных ХМЛ на момент установления диагноза в российской и европейской части исследования EUTOS PBS

Table 1. Clinical and demographic baseline characteristics of patients with chronic myeloid leukemia at the time of diagnosis in the Russian and European parts of the EUTOS PBS study

Параметры

Characteristics

  

 EUTOS PBS РФ (6 регионов РФ)

EUTOS PBS Russia (6 RF regions) 

 EUTOS PBS Европа (20 стран)

EUTOS PBS Europe (20 countries) 

Число больных, n

Number of patients

1972826*

Соотношение мужчины/женщины

Male / Female Ratio

50,7/49,3 %53/47 %

Возраст Ме (мин-макс), лет

Median age, (min-max), years

50 (18-82)55 (18-99)

Возраст мужчин, Ме (мин-макс), лет

Age of men, Me (min-max), years

44 (18-82) 57

Возраст женщин, Ме (мин-макс), лет

Age of women, Me (min-max), years

53 (21-82)55

Фазы: ХФ; ФА; БК

Phases: CP; AP; BC

93,4 %; 6 %; 0,6 %94,3 %; 4,1 %; 2,2 %

 

Примечание. * — у 78 из 2 904 (2,7 %) больных фаза ХМЛ была неизвестна.

Note. * in 78 of 2,904 (2.7 %) patients, the CML phase was unknown.

Расчет группы риска в соответствии с разными прогностическими моделями (шкалами оценки) осуществлялся только у тех больных с ХФ ХМЛ, которые в дальнейшем получали лечение ИТК. Группу риска в российской когорте возможно было рассчитать у 184 больных по прогностической шкале Sokal и EUTOS и у 179 больных по прогностической шкале ELTS.

Распределение больных по группам риска было следующим. Прогностическая модель Sokal (п = 184): 56 (30,7 %) / 74 (40 %) / 54 (29,3 %) для групп низкого, промежуточного и высокого риска соответственно. Прогностическая модель EUTOS (п = 184): 154 (83,6 %) и 30 (16,4 %) для групп низкого и высокого риска. Прогностическая модель ELTS (п = 179): 86 (48 %), 50 (28 %) и 43 (24 %) для групп с низким, промежуточным и высоким риском соответственно. Распределение больных в соответствии с разными прогностическими шкалами для российской и европейской группы представлено в таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных по группам риска в ХФ ХМЛ на момент диагноза по данным российской и европейской части исследования EUTOS PBS

Table 2. Distribution of patients by risk groups in the chronic phase (CP) of chronic myeloid leukemia at the time of diagnosis according to the Russian and European parts of the EUTOS PBS study

Группы риска в зависимости от прогностической шкалы

Risk groups in accordance with the prognostic score

PBS РФ (6 регионов РФ) больные в ХФ n = 184

EUTOS PBS Russia (6 RF regions) patients in CP n = 184

 
 

PBS Европа (20 стран Европы) больные в ХФ n = 2342

EUTOS PBS Europe (20 countries) patients in CP n = 2342

 

Sokal

Низкий риск, %

Low risk, %

Промежуточный риск, %

Intermediate risk, %

Высокий риск, %

High risk, %

n = 184

30,7

40

29,3

n = 184

30,7

40

29,3

n = 2270

34,5

40,8

24,7

EUTOS

Низкий риск, %

High risk, %

Высокий риск, %

High risk, %

n = 184

83,6

16,4

n = 2277

88,4

11,6

ELTS

Низкий риск, %

Low risk, %

Промежуточный риск, %

Intermediate risk, %

Высокий риск, %

High risk, %

n = 179

48

28

24

 

n = 2196

54

31

16

 

Примечание. Ме наблюдения за больными в российской группе на момент выполнения анализа составила 69 (0,7-95) мес.

Note. At the time of the analysis, Me of patient observation in the Russian group was 69 (0.7- 95) months.

Терапия больных ХМЛ

Первая линия терапии ИТК

Период от установления диагноза ХМЛ до начала терапии ИТК среди российских больных составил 0,65 мес. (от 0,2 до 6,75 мес.). На время обследования и подтверждения диагноза до начала терапии ИТК 99 (50 %) больным была назначена гидроксимочевина (hydroxyurea — HU), 2 (1 %) — интерферон (ИФН), у 88 (46 %) больных была сразу начата терапия ИТК.

У 193 больных (98 %) проводилась терапия ИТК. У 4 (2 %) больных проводилась терапия HU без последующего назначения ИТК.

У 187 (97 %) больных в первой линии лечения проводилась терапия ИТК первого поколения иматинибом (ИМ), у 6 (3 %) больных — ИТК второго поколения (ИТК2) нилотинибом. ИМ применяли в дозах 400 мг/сутки у 174 (93 %) больных в ХФ ХМЛ; в дозах 600 и 800 мг/сутки у 11 (6 %) и 2 (1 %) в продвинутых фазах ХМЛ (ФА и БК). Нилотиниб был назначен в первой линии в дозе 600 мг/сутки (300 мг дважды в сутки) у 6 больных в ХФ ХМЛ.

Вторая линия терапии ИТК

Смена препарата была произведена у 22 (12 %) из 193 больных, получавших ИТК: у 19 больных, получавших ИМ в первой линии лечения, и у 3 больных, получавших нилотиниб в первой линии. У 18 (9 %) смена ИТК проводилась в связи с неэффективностью; у 4 (3 %) — при сочетании непереносимости с невозможностью достичь оптимального ответа. У 15 из 22 больных во второй линии терапии был назначен нилотиниб, у 4 — дазатиниб, у 3 — ИМ после терапии нилотинибом.

В связи с неудачей терапии первых двух линий ИТК третью линию ИТК с предыдущей сменой препарата (нилотиниб, дазатиниб) получали 4 больных.

В российской когорте в клинических исследованиях принимали участие 6 (3 %) больных.

Таблица 3. Сравнительная характеристика терапии больных ХМЛ в российской и европейской частях исследования EUTOS PBS

Table 3. Comparative characteristics of treatment of patients with chronic myeloid leukemia in the Russian and European parts of the EUTOS PBS study

Терапия

Therapy

EUTOS PBS РФ (6 регионов), п = 197

EUTOS PBS Russia (6 regions of the RF), п =197

EUTOS PBS Европа (20 стран), n = 2212

EUTOS PBS Europe (20 countries), n = 2212

Гидроксимочевина

Hydroxyurea

2 %

3 %

1 -я линия терапии ИТК

1st line of TKI

98 %

97 %

Иматиниб

Imatinib

97 %

80 %

Нилотиниб

Nilotinib

3 %

13 %

Дазатиниб

Dasatinib

-

4 %

2-я линия терапии ИТК

2nd line of TKI

n = 22 (12 %)

n = 584 (26 %)

Иматиниб (после ИТК2 в первой линии)

Imatinib (after TKI-2 in the 1st line therapy)

14 %

8 %

Нилотиниб

Nilotinib

68 %

57 %

Дазатиниб

Dasatinib

18 %

35 %

Причины смерти больных

За указанное время наблюдения (к октябрю 2017 г.) в российской части исследования живы 141 (71,5 %) больной, умерло 47 (24 %) больных, жизненный статус 9 (4,5 %) больных неизвестен.

Двадцать (43 %) из 47 умерших больных умерли при прогрессировании ХМЛ до ФА и БК, 22 (46 %) больных были с признаками лейкемии, но без прогрессии до ФА/БК, в 5 (11 %) случаях была смерть в ремиссии (больные с ПЦО и/или БМО за последние 6 месяцев до смерти).

К 5 годам терапии ИТК летальность от основного заболевания составила 10,00 ± 2,19 %; от сопутствующих заболеваний — 9,90 ± 2,17 %; суммарная летальность — 19,90 ± 2,90 % (рис. 1).

 

Рисунок 1. Вероятность смерти больных ХМЛ в зависимости от причины

Figure 1. Probability of death in patients with chronic myeloid leukemia, depending on the cause

 

Наибольшее число случаев смерти отмечено в первый год после установления диагноза ХМЛ: 17 (36 %) из 47 случаев. У 12 из 17 больных причиной смерти на первом году наблюдения была прогрессия ХМЛ. Двое из указанных 12 больных с прогрессией заболевания умерли, отказавшись от терапии ИТК. У 5 из 17 больных в качестве причины смерти были вынесены в основной диагноз сопутствующие заболевания, однако в большинстве случаев их можно рассматривать как конкурирующие с основным заболеванием.

На 7 году терапии ИТК отмечен 1 случай смерти после трансплантации аллогенного костного мозга.

Сопоставление причин смерти в российской и европейской когортах исследования EUTOS PBS представлено в таблице 4.

 

Таблица 4. Причины смерти больных ХМЛ в исследовании EUTOS PBS

Table 4. Causes of death among patients with chronic myeloid leukemia in the EUTOS PBS study

Причины смерти больных

Causes of death among the patients

EUTOS PBS РФ, n = 47

EUTOS PBS Russia, n = 47

EUTOS PBS Европа, n = 187

EUTOS PBS Europe, n =187

Прогрессирование ХМЛ до ФА и БК

Progression of CML to AP and BC

43 %

34 %

Смерть с признаками лейкоза, но без прогрессии

Death with signs of leukemia, but without progression

46 %

46 %

Смерть в ремиссии

Death in remission

11 %

20 %

Общая выживаемость

В российской части исследования ОВ к 12, 24 и 30 мес. терапии составила 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ) 88-97 %), 87 % (95 % ДИ 80-90 %), 84 % (95 % ДИ 79-90 %) соответственно. По результатам оценки ОВ российской когорты на поздних сроках терапии, ОВ больных ХМЛ к 60, 84 и 95 мес. (7 лет) составила 80 % (95 % ДИ 72-86 %), 78 % (95 % ДИ 65-80 %) и 73 % (95 % ДИ 65-80 %) соответственно (рис. 2).

 

Рисунок 2. Общая выживаемость российской группы больных ХМЛ, получавших лечение ИТК в исследовании EUTOS PBS (n = 193)

Figure 2. Overall survival in the Russian group of patients with chronic myeloid leukemia having received TKI therapy in the EUTOS PBS study (n =193)

 

ОВ российской когорты больных, получавших терапию ИТК, в зависимости от фазы ХМЛ представлена на рисунке 3.

 

Рисунок 3. Общая выживаемость российской группы больных ХМЛ, получавших ИТК в исследовании EUTOS PBS, в зависимости от фазы заболевания на момент диагноза (n = 193)

Figure 3. Overall survival in the Russian group of patients with chronic myeloid leukemia having received TKI therapy in the EUTOS PBS study, depending on the phase of the disease at the time of diagnosis (n = 193)

 

В настоящее время используются различные прогностические модели, но наиболее значимой для больных, получающих ИТК, является прогностическая модель ELTS, наиболее достоверно отображающая ХМЛ-специфическую выживаемость. В зависимости от группы риска ELTS, ОВ больных ХМЛ ХФ для групп с низким, промежуточным и высоким риском к 30 месяцам лечения составила 90 % (95 % ДИ 86—95 %), 74 % (95 % ДИ 62—88 %) и 70 % (95 % ДИ 61—88 %) соответственно; к 80 мес. терапии ИТК ОВ составила 88 % (95 % ДИ 78-94 %), 72 % (95 % ДИ 50-81 %) и 56 % (95 % ДИ 38-68 %) в группах низкого, промежуточного и высокого риска ELTS соответственно (рис. 4).

 

Рисунок 4. Общая выживаемость российской (n = 179) (А) и европейской (n = 2196) (Б) группы больных ХМЛ, получавших терапию ИТК, в зависимости от группы риске ELTS в исследовании EUTOS PBS

Figure 4. Overall survival in the Russian (n = 179) (A) and European (n = 2196) (Б) groups of patients with chronic myeloid leukemia having received TKI therapy, depending on the ELTS risk group in the EUTOS PBS study

Выживаемость без прогрессирования (ВБП)

При прогрессии ХМЛ со сменой фазы умерло 5 из 20 больных, причем прогрессия заболевания у этих 5 больных отмечалась еще до начала терапии ИТК. ВБП к 12, 24 и 30 мес. составила 92 % (95 % ДИ 7589 %), 87 % (95 % ДИ 66-82 %) с сохранением этого показателя вплоть до 95 мес. наблюдения. Достоверных различий ВПБ в зависимости от группы риска ELTS не было получено (р = 0,8).

Сопоставление результатов ОВ и ВБП в российском и европейском исследованиях представлено в таблице 5.

 

Таблица 5. Характеристика показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в российской и европейской группе больных ХМЛ EUTOS PBS

Table 5. Characteristics of the overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) rates in the Russian and European groups of patients with chronic myeloid leukemia, EUTOS PBS

Показатели

Indicators

EUTOS PBS РФ (95 % ДИ) (95 % CI)

PBS Европа (95 % ДИ) (95 % CI)

ОВ к 12 мес., %

OS at 12 months, %

93 (88-97 %)

97 (96-97 %)

ОВ к 24 мес., %

OS at 24 months, %

87 (80-90 %)

94 (93-95 %)

ОВ к 30 мес., %

OS at 30 months, %

84 (79-90 %)

92 (91-93%)

ОВ с низким риском по шкале ELTS (Ме 30 мес.), %

OS with a low risk by ELTS (Ме 30 months), %

92 (87-97 %)

96 (94-97 %)

ОВ с промежуточным риском по шкале ELTS (Ме 30 мес.), %

OS with an intermediate risk by ELTS (Ме 30 months), %

78 (62-87 %)

89 (86-92 %)

ОВ с высоким риском по шкале ELTS (Ме 30 мес.), %

OS with a high risk by ELTS (Ме 30 months), %

81 (59-86 %)

84 (79-88 %)

ВБП к 12 мес., %

PFS at 12 months, %

92 (75-89 %)

95 (94-96 %)

ВБП к 24 мес., %

PFS at 24 months, %

87 (66-82 %)

92 (91-93%)

ВБП к 30 мес., %

PFS at 30 months, %

87(65-81 %)

90 (88-91 %)

Вероятность достижения полного цитогенетического ответа

В российской части исследования время достижения первого ПЦО было возможно рассчитать у 179 из 193 больных (93 %), получавших ИТК. Всего за период терапии ИТК ПЦО был получен у 148 (83 %) из 179 больных. Медиана времени до получения ПЦО составила 12,5 мес. (от 2 до 47 мес.). Вероятность достижения ПЦО составила 47 % (95 % ДИ 42-54 %) и 66 % (95 % ДИ 58-73 %) к 12 и 18 мес. терапии ИТК соответственно (рис. 5А). Медиана времени до первого ПЦО у больных составила 11,4 и 20,8 мес. для группы низкого и высокого риска EUTOS соответственно (р < 0,0102).

 

Рисунок 5. Вероятность достижения ПЦО (А) и БМО (Б) в российской когорте больных ХМЛ в исследовании EUTOS PBS

Figure 5. Probability of achieving a complete cytogenetic response (A) and a major molecular response (Б) in the Russian cohort of patients with CML in the EUTOS PBS study

 

Возраст и пол больных не оказывали значительного влияния на время достижения первого ПЦО (р = 0,7113 и р = 0,6965 соответственно).

Вероятность достижения большого молекулярного ответа

Время достижения первого БМО возможно было рассчитать у 179 (93 %) из 193 больных, получавших ИТК. Доля больных, у которых был получен БМО, составила 67 % (112 человек) при Ме 20,7 мес. (359,5 мес.). Вероятность достижения БМО составила 21,6 % (95 % ДИ 16-28 %) и 43 % (95 % ДИ 35-50 %) к 12 и 18 мес. терапии ИТК соответственно (рис. 5Б).

Возраст и пол в российской группе больных не влияли на время достижения БМО (р = 0,6747 и р = 0,6249 соответственно).

Медиана времени до получения БМО была достоверно меньше для больных с низким риском EUTOS по сравнению с группой высокого риска: 18,8 мес. (95 % ДИ 41-58 %) против 38 мес. (95 % ДИ 31-68 %), р = 0,0661. Вероятности достижения БМО к 12 мес. терапии составила 24 % (95 % ДИ 17-31 %) и 11,4 % (95 % ДИ 2-26 %) для группы низкого и высокого риска EUTOS соответственно.

Сопоставление вероятности достижения ПЦО и БМО в российской и европейской когортах больных представлено в таблице 6.

 

Таблица 6. Вероятность достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответа в российской и европейской когортах больных ХМЛ в исследовании EUTOS PBS

Table 6. Probability of achieving a complete cytogenetic and a major molecular response in the Russian and European cohort of CML patients in the EUTOS PBS study (CCyR — complete cytogenetic response; MMR — major molecular response)

Показатели

Indicators

PBS РФ (95 % ДИ) PBS Russia (95 % CI)

PBS Европа (95 % ДИ) PBS Europe (95% CI)

ПЦО, n (%) больных в анализе

CCyR, n (%) patients under study

179 (93 %)

1491 (64 %)

Ме срока достижения первого ПЦО, мес.

Median time to reach the first CCyR, months

12,5 (42-57 %)

10 (нд)

ПЦО к 12 месяцев терапии ИТК, %

CCyR at 12 months of TKI therapy, %

47 (42-54 %)

57 (58-73 %)

ПЦО к 18 месяцев терапии ИТК, %

CCyR at 18 months of TkI therapy, %

66 (58-73 %)

76 (74-79 %)

БМО, n (%) больных в анализе

MMR, n (%) patients under study

179 (93 %)

1259 (54 %)

Ме срока достижения первого БМО, мес.

Median time to reach the first MMR, months

20,7

15

БМО к 12 месяцев терапии ИТК, %

MMR at 12 months of TKI therapy, %

21,6 (14-26 %)

41 (38-44%)

БМО к 18 месяцев терапии ИТК, %

MMR at 18 months of TKI therapy, %

43 (35-50 %)

64 (нд)

Молекулярный ответ в российской когорте больных ХМЛ на момент подведения итогов исследования

К октябрю 2017 г. живы 141 (73 %) из 193 больных; продолжают лечение ИТК в российской части исследования EUTOS PBS 137 больных; медиана лечения 71,3 мес. (от 36 до 93 мес.). Жизненный статус 9 больных обновить не удалось. Сняты с лечения ИТК 4 больных из-за неэффективности проводимой терапии ИТК.

У 92   (65 %) из 137 больных по результатам последней оценки данных молекулярно-генетического исследования определялся БМО по критериям ELN [3]. У остальных 4 (35 %) больных уровень BCR-ABL составлял более 0,1 %.

Обсуждение

Международное многоцентровое проспективное наблюдательное исследование EUTOS PBS, в которое были включены все взрослые больные с впервые диагностированным Ph+ и/или BCR-ABL1+ ХМЛ на протяжении периода около 5 лет в 20 странах Европы объективизирует особенности популяции больных ХМЛ и позволяет проанализировать эффективность применяемых методов лечения в эру таргетной терапии ИТК. Полученная информация дает представление о том, насколько сопоставимы клинико-демографические характеристики больных российской и общеевропейской когорт; позволяет определить особенности выбора терапии ИТК первой и второй линий в РФ и Европе и сопоставить результаты терапии. Продление исследования в российской когорте больных сделало возможным анализ результатов терапии на более поздних сроках наблюдения. Медиана наблюдения в российской группе больных составила 69 (0,7–95) мес., в то время как согласно данным по общеевропейской когорте этот показатель составил 29 (от 9 дней до 73 мес.) мес.

Распределение больных по фазам ХМЛ в российской когорте оказалось сопоставимым с общеевропейской группой. Как в РФ, так и в Европе заболевание в подавляющем большинстве случаев (93-94 %) диагностируется в ХФ; продвинутые фазы ХМЛ (ФА и БК) суммарно составляют около 6 %.

Соотношение мужчин и женщин в европейской когорте больных составило 1,16:1, в российской — 1,02:1. Медиана возраста больных ХМЛ в нашей стране ниже по сравнению с европейскими странами: 50 vs 55 лет. Кроме того, обращает на себя внимание существенно меньший возраст больных-мужчин в РФ (Ме 44 года) по сравнению с больными из Европы (Ме 57 лет). Возрастные особенности заболеваемости ХМЛ в РФ и ее отличия от таковой в европейских странах проанализированы нами в предыдущей публикации [5]. Установлено, что в группе старше 70 лет стандартизованная заболеваемость в РФ в 5-10 раз ниже европейских показателей для больных ХМЛ, что свидетельствует о низком уровне выявления и скрининговой диагностики ХМЛ в первичном звене у лиц пенсионного возраста [5, 8]. В связи с низкой регистрируемой заболеваемостью в старших возрастных группах и общая заболеваемость ХМЛ в нашей стране ниже европейской.

При сопоставлении данных о распределении больных с ХФ ХМЛ в соответствии с разными прогностическими шкалами (табл. 2) отмечено, что доля больных с группой высокого риска в российской когорте выше, что наиболее ярко отражено при оценке по шкале ELTS (24 vs 16 %). Выявленные различия могут свидетельствовать о более поздней диагностике и регистрации больных в РФ.

Препаратом выбора первой линии терапии ХМЛ как в России, так и в Европе в большинстве случае являлся ИТК первого поколения ИМ: 97 и 80 % соответственно (табл. 3). Доля больных, получавших ИТК2 в первой линии лечения, в РФ была меньше по сравнению с Европой: 3 vs 17 %. Перевод на вторую линию ИТК в российской когорте больных осуществлялся у 12 % больных против 26 % в европейской когорте. В значительной степени это обусловлено тем, что в Европе доля больных ХМЛ, получавших терапию в рамках клинических исследований, была выше, чем в РФ: 20 vs 3 %.

Доля больных ХМЛ, которые не получали терапию ИТК, сопоставима в европейской и российской когортах: 3 и 2 % соответственно. В литературе обсуждается вопрос, что эта тактика ведения больных применяется в ряде случаев у пожилых больных старше 80 лет [9, 19]. Возраст российских больных, не получивших ИТК для лечения ХМЛ, составил 45, 53, 79 и 82 года, причины отсутствия терапии у больных более молодого возраста не установлены. Предположительно, это могли быть организационные проблемы обеспечения терапией либо непонимание больными важности терапии ИТК.

На 1-м и 2-м году наблюдения в российской когорте отмечено наибольшее число смертей, связанных с прогрессией ХМЛ, а доля больных, у которых причина смерти не была связана с лейкемией («смерть в ремиссии»), составила 11 % в российской когорте больных против 20 % в европейской. В Европе ХМЛ эффективно выявляется и у больных старшего возраста, поэтому можно предположить, что причины смерти у пожилых больных ХМЛ в Европе все чаще не связаны с основным заболеванием. Отдельная категория — умершие больные, у которых смерть произошла при наличии признаков ХМЛ, без ремиссии, но без прогрессирования со сменой фазы. В российской и европейской когортах доля этих больных была идентичной и составила 46 %. Причины этих смертей могут быть связаны с ХМЛ и его лечением, сопутствующими заболеваниями, в том числе не позволяющими достичь ремиссии. Таким образом, при характеристике выживаемости больных ХМЛ важно анализировать как ОВ и ВБП, так и выживаемость, связанную с лейкемией.

По результатам исследования EUTOS PBS, ОВ больных ХМЛ в Европе была несколько выше во всех контрольных точках по сравнению с ОВ в РФ (табл. 5). Это может быть связано с различиями в организации лечебного процесса, включающего в себя раннее назначение ИТК после диагностики ХМЛ, обеспечение лечением на весь срок наблюдения, своевременный мониторинг минимальной остаточной болезни и соблюдение режима терапии больным (комплаентность), другими социально-демографическими факторами, влияющими на приверженность к лечению.

Прогрессия ХМЛ до ФА и БК в европейской группе отмечалась у 113 больных (4,8 %), 63 (2,7 %) из них умерли. Доля смертей по причине прогрессии в европейской когорте составила 34 %, в российской — 43 %. Вероятность ВБП была сопоставима в российской и европейской когортах.

При оценке эффективности терапии ИТК на основании снижения клиренса опухолевой массы цитогенетическим и молекулярно-генетическим методом следует отметить, что достижение ПЦО и БМО рассчитывались с использованием различных методов [11] — как по всему европейскому регистру EUTOS PBS, так и в отдельно взятых его разделах, что иногда приводило к некоторым отклонениям в результатах. V. Hoffman и соавт. провели аналогию с данными некоторых клинических исследований и демонстрируют, что показатели ПЦО и БМО ответов в популяционном EUTOS регистре аналогичны данным, полученным в рандомизированных клинических исследованиях. Возраст больных не влиял на возможность достижения ответа на терапию, поэтому нет оснований для отказа от применения ИТК у пожилых больных.

Вероятность достижения ПЦО составила 47 vs 57 % на сроке 12 мес., 66 vs 76 % на сроке 18 мес. в РФ и Европе соответственно. Вероятность достижения БМО также различалась и составляла 21,6 vs 41 % к 12 мес., 41 vs 64 % к 18 мес. лечения ИТК в российской и европейской когорте (табл. 5). Медиана времени достижения ПЦО составила 12,5 vs 10 мес., Ме времени достижения БМО была 20,7 vs 15 мес. в российской когорте и европейской когорте соответственно. Указанные различия могут быть связаны с большим числом больных в Европе, которые получали терапию более эффективными ИТК2; также нельзя исключить, что сравнительно большая доля больных с высоким риском ELTS в РФ могла повлиять на эти показатели. Выявленная разница может частично объясняться разным смещением статистических оценок, вызванных нерегулярностью мониторинга и полнотой информации.

По данным популяционного регистра в Швеции [4], к 12 месяцам лечения ИТК 66 % больных достигли ПЦО и 36 % получили БМО. Полученные в российской когорте результаты являются вполне сопоставимыми с этими данными.

 

Таблица 7. Молекулярный ответ у больных ХМЛ в российской части исследования EUTOS PBS на момент подведения итогов исследования

Table 7. Molecular response in CML patients in the Russian part of the EUTOS PBS study at the time of analysis

Критерии ответа ELN

Response criteria by ELN

Число больных

Number of patients

PBS РФ, n = 137

PBS Russia, n = 137

1-я линия ИТК, n = 121 (88 %)

1st line of TKI, n = 121 (88 %)

2-3-я линия ИТК, n = 16 (12 %)

2nd-3rd line of TKI, n =16 (12 %)

Уровень BCR-ABL <0,1 % (БМО)

BCR-ABL lower or equal to 0.1 % (MMR)

92

84

8

Уровень BCR-ABL более 0,1 и менее 1 % (МО2)

BCR-ABL higher than 0.1% and lower than 1% (MR2)

15

10

5

Уровень BCR-ABL более 1 % (отсутствие МО2)

BCR-ABL higher than 1% (absence of MR2)

30

27

3

Наблюдательное исследование EUTOS PBS показало, что в странах Европы рекомендации ELN по применению ИТК широко применяются для выбора тактики терапии ХМЛ. Важно подчеркнуть, что популяционный регистр EUTOS PBS содержит в основном данные о лечении ИМ в первой линии, поскольку большинство больных получали именно эти ИТК, когда доступность и использование ИТК второго поколения еще была ограничена. Начиная с 2013-2014 гг. в Европе наблюдалась тенденция к более частому и более раннему использованию ИТК 2-го поколения. После появления публикаций о важности ранней диагностики неудачи терапии (на первом году лечения), принципы раннего переключения при неудаче терапии первой линии ИТК также стали применяться в клинической практике, что, несомненно, сказалось на улучшении результатов терапии, сокращении числа ранних неблагоприятных событий, в том числе прогрессии со сменой фазы и летальности в целом [15].

Таким образом, по результатам оценки эффективности терапии ИТК в международном многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании EUTOS PBS подтверждено, что успехи терапии ХМЛ, о которых сообщалось в рандомизированных исследованиях, в значительной степени достигаются и на популяционном уровне. Популяционные данные, подобные представленным в этой статье, позволяют оценить адекватность экстраполяции результатов клинических исследований, что является важным требованием к научным исследованиям в соответствии с принципами доказательной медицины.

Анализ данных российской части популяционного исследования EUTOS PBS продемонстрировал достаточную полноту данных по мониторингу жизненного и клинического статуса больных ХМЛ в России, позволяющую судить о долгосрочных результатах лечения и сопровождения этих больных. Полученные в российской когорте результаты ответа на терапию при сопоставлении с европейской когортой по ряду показателей оказались ниже, чем в общеевропейской группе. Выявленные различия можно объяснить проблемами организации лечения в части тщательности соблюдения регламента лабораторного мониторинга и недостаточным использованием имеющегося на сегодняшний день арсенала терапевтических средств, применяемых для лечения ХМЛ. В российской когорте были также перерывы в приеме ИТК, меньше использованы возможности обеспечения высокоэффективными препаратами ИТК2, которые имеют высокую стоимость. Таким образом, административные и организационные причины могут вносить свой вклад в развитие неблагоприятных последствий и снижать вероятность получения ответа на терапию.

Ожидается, что распространенность ХМЛ в будущем будет значительно расти [16, 17]. Эта тенденция подчерчивает важность регистрации, учета и мониторинга больных данной нозологии. Необходимо не только планировать лечение болезни и совершенствовать протоколы, но и оптимизировать процедуры администрирования и управления в целевой популяции больных в современных условиях бюджетных ограничений. Эпидемиологические исследования имеют большое значение для разработки стратегий долгосрочного лечения, включая выбор и дозировки выбранного лекарственного средства, оптимизацию условий контролируемого прекращения лекарственной терапии у больных ХМЛ после достижения стабильной глубокой молекулярной ремиссии.

Список литературы

1. Chereda B., Melo J.V. Natural course and biology of CML. Ann Hematol. 2015; 94(2): 107–121.

2. Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M. Chronic myeloid leukaemia. The Lancet. 2007; 370(9584): 342–50.

3. Baccarani M., Deininger M.W., Rosti G., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6): 872–84.

4. Bower H., Bjorkholm M., Dickman P.W., et al. Life expectancy of patients with chronic myeloid leukemia approaches the life expectancy of the general population. Journal of Clinical Oncology. 2016;34: 2851–7.

5. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Заболеваемость хроническим миелолейкозом в 6 регионах России по данным популяционного исследования 2009–2012 гг. Терапевтический архив. 2014; 86(7): 24–30.

6. Hehlmann R., Grimwade D., Simonsson B., et al. The European LeukemiaNet: achievements and perspectives. Haematologica. 2011; 96(1): 156–62.

7. Hoglund M., Sandin F., Hellstrom K., et al. Tyrosine kinase inhibitor usage, treatment outcome, and prognostic scores in CML: report from the population-based Swedish CML registry. Blood. 2013; 122(7): 1284–92.

8. Куликов С.М., Виноградова О.Ю., Челышева Е.Ю. и др. Анализ возрастных аномалий регистрируемой заболеваемости больных хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2014; 1: 99–100.

9. Hoffmann V.S., Baccarani M., Hasford J., et al. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries. Leukemia. 2015; 29(6): 1336–43.

10. Лазарева О.В., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Клиническая и гематологическая характеристика больных хроническим миелолейкозом в современных условиях: результаты российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS Population-based CML Study. Клиническая онкогематология. 2017; 10(1): 65–74. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-65-74

11. Hoffmann V.S., Baccarani M., Hasford J., et al. Treatment and outcome of 2904 CML patients from the EUTOS population-based registry Leukemia. 2017; 31(3): 593–601. DOI: 10.1038/leu.2016.246

12. Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., et al. Prognostic discrimination in «good risk» chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789–99.

13. Hasford J., Baccarani M., Hoffmann V., et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011; 118(3): 686–92. DOI: 10.1182/blood-2010-12-319038

14. Pfirrmann M., Baccarani M., Saussele S., et al. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2016; 30(1): 48–56.

15. Thielen N., Visser O., Ossenkoppele G., Janssen J. Chronic Myeloid Leukaemia in The Netherlands: a Population-Based Study on Incidence, Treatment and Survival in 3,585 Patients from 1989–2012. Eur J Haematol. 2016; 97(2): 145–54.

16. Storey S. Chronic myelogenous leukaemia market. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8(6): 447–8.

17. Huang X., Cortes J., Kantarjian H. Estimation of the increasing prevalence and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitor therapy. Cancer. 2012; 118(12): 3123–7.


Об авторах

А. Г. Туркина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Туркина Анна Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний


О. В. Лазарева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Лазарева Ольга Вениаминовна, кандидат медицинских наук, руководитель сектора организационно-методического и научнометодического руководства по оказанию медицинской помощи по профилю «гематология»

e-mail: lazareva.o@blood.ru

тел.: +7(495)612-51-71; 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4.



Е. Ю. Челышева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Челышева Екатерина Юрьевна, кандидат медицинс ких наук, старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний



О. А. Шухов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Шухов Олег Александрович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения, врач-гематолог.

тел.: +7(495)612-16-36



А. А. Куликовский
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Куликовский Антон Александрович, сотрудник информационноаналитического отдела


М. В. Галайко
ЦКБ им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД»
Россия
Галайко Мария Владимировна, врач-гематолог


О. М. Сендерова
ГБУЗ Иркутская ордена «Знак Почета» областная клиническая больница
Россия

Сендерова Ольга Михайловна, кандидат медицинских наук, врачгематолог

664049, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100. 



В. М. Пепеляева
ГБУЗ Пермского края «Ордена “Знак Почета”» Пермская краевая клиническая больница
Россия
Пепеляева Валентина Михайловна, врач-гематолог


С. В. Мересий
ГБУЗ Пермского края «Клиническая медико-санитарная часть № 1»
Россия
Мересий Сергей Васильевич, врач-гематолог


А. С. Лучинин
ФБГУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови» Федерального медико-биологического агентства
Россия

Лучинин Александр Сергеевич, кандидат медицинских наук, врачгематолог клинико-диагностического отделения

610027, г. Киров, ул. Красноармейская, 72. 



Г. И. Милютина
ГАУЗ «Брянская областная больница № 1»
Россия
Милютина Галина Ивановна, врач-гематолог


Л. В. Гаврилова
ГБУЗ Республики Мордовия «Республиканская клиническая больница № 4» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Гаврилова Любовь Владимировна, кандидат медицинских наук, врачгематолог


Л. Б. Авдеева
ГУЗ «Краевая клиническая больница» Забайкальского края
Россия
Авдеева Людмила Борисовна, врач-гематолог


Д. Б. Дашеева
ГУЗ «Забайкальский краевой онкологический диспансер»
Россия

Дашеева Долгоржап Баторовна, врач-гематолог высшей категории 

672012, г. Чита, ул. Ленинградская, 104



О. Ю. Виноградова
ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С. П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы, ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Виноградова Ольга Юрьевна, доктор медицинских наук, заведующая Московским городским гематологическим центром

профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии

главный научный сотрудник отдела кооперативных исследований в гематологии и онкологии у подростков и взрослых 



С. М. Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Куликов Сергей Михайлович, кандидат технических наук, руководитель информационно-аналитического отдела 



Для цитирования:


Туркина А.Г., Лазарева О.В., Челышева Е.Ю., Шухов О.А., Куликовский А.А., Галайко М.В., Сендерова О.М., Пепеляева В.М., Мересий С.В., Лучинин А.С., Милютина Г.И., Гаврилова Л.В., Авдеева Л.Б., Дашеева Д.Б., Виноградова О.Ю., Куликов С.М. РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ ПО ДАННЫМ РОССИЙСКОЙ ЧАСТИ МЕЖДУНАРОДНОГО МНОГОЦЕНТРОВОГО ПОПУЛЯЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ EUTOS POPULATION-BASED STUDY (EUTOS-PBS). Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):106-121. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121

For citation:


Turkina A.G., Lazareva O.V., Chelysheva E.Yu., Shukhov O.A., Kulikovsky A.A., Galayko M.V., Senderova O.M., Pepelyaeva V.M., Meresiy S.V., Luchinin A.S., Milyutina G.I., Gavrilova L.V., Avdeeva L.B., Dasheeva D.B., Vinogradova O.Yu., Kulikov S.M. TREATMENT OUTCOMES IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA ACCORDING TO THE RUSSIAN PART OF THE EUTOS POPULATION-BASED STUDY. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):106-121. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-106-121

Просмотров: 432


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)