ПРИМЕНЕНИЕ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ / КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ОТВЕТА НА ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ / ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛИМФОМАМИ

Введение

Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) являются редкими и агрессивно протекающими формами неходжкинских лимфом [1]. Субстрат опухоли представлен лимфобластами Т-клеточной или В-клеточной дифференцировки, в связи с этим в классификации опухолей гемопоэтической ткани ВОЗ с 2008 г. эта группа заболеваний объединена с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) [2]. Эти заболевания характеризуются экстрамедуллярным опухолевым ростом при отсутствии вовлечения костного мозга, или наличием бластных клеток в миелограмме менее 25 % [2].

Эпидемиологических данных о заболеваемости ЛБЛ нет, что, вероятнее всего, связано с редкостью данного заболевания. Среди неходжкинских лимфом ЛБЛ со­ставляют лишь 1—2 % [2]. По данным популяционного регистра Швеции [3], с 2000 по 2009 г. было зареги­стрировано лишь 39 новых случаев ЛБЛ. В отличие от ОЛЛ, при которых соотношение В-клеточных вари­антов заболевания к Т-клеточным составляет 80 и 20 % соответственно, при ЛБЛ это соотношение является обратным. При этом отношение Т-ЛБЛ к В-ЛБЛ мо­жет достигать 9:1 [4]. ЛБЛ чаще диагностируются у детей подросткового возраста и молодых взрослых, причем чаще у мужчин, соотношение мужчин к жен­щинам составляет 2:1 [5].

Для ЛБЛ наиболее типичной локализацией опухо­левого поражения являются органы средостения, во­влечение которых встречается при ЛБЛ в 75 % случа­ев. Также могут быть вовлечены лимфатические узлы всех локализаций, кожа, кости, центральная нервная система (ЦНС), почки, желудочно-кишечный тракт и яичники/яички [6].

Для диагностики первичной распространенности при ЛБЛ, так же как при других неходжкинских лимфомах, применяются такие методы диагностики, как исследование костного мозга, спинномозговой жидкости, компьютерная томография (КТ) головно­го мозга, органов грудной клетки и брюшной полости. Для уточнения поражения позвоночника, черепа, го­ловного мозга или сердца применяется магнитно-резо­нансная томография (МРТ) [6]. В последние годы все большую распространенность приобретает такой ме­тод диагностики, как позитронно-эмиссионная томо­графия (ПЭТ) с 18-флуородеоксиглюкозой при ЛБЛ. ПЭТ/КТ — это радионуклидный томографический метод исследования, основанный на регистрации γ-квантов при аннигиляции (контакте позитрона ра­дионуклида с электронами тканей человека). ПЭТ позволяет измерить выброс меченых метаболически активных химических веществ, введенных в крове­носное русло. Позитронные бета-лучи, исходящие от введенного радиоизотопа, воздействуют на живые клетки, вызывая эмиссию (освобождение, испускание) электронов. Позитроны, взаимодействуя с освободив­шимися электронами, образуют пару, которая начина­ет продуцировать гамма-кванты в виде двух фотонов. Это излучение регистрируется высокочувствительным КТ сканером. Отсюда и название метода — позитрон- но-эмиссионная томография, двухфотонная томогра­фия. Суть использования данного метода в онкологии состоит в том, что опухолевые клетки в большей сте­пени поглощают бета-лучи, значит эмиссия электронов идет активнее, больше образуется протонно-электрон­ных пар, от них больше выделяется фотонов гамма-из­лучения. В результате в зоне опухоли свечение будет большей интенсивности, и она будет четко отображать­ся на снимке томографа [7]. ПЭТ дает возможность не только выявить очаг и распространенность пораже­ния при опухолях, но и с учетом разницы поглощения различными опухолями радиоизотопов можно судить об ее агрессивности. Таким образом, исследование ПЭТ/КТ позволяет за одно исследование максималь­но определить распространенность процесса и оценить агрессивность опухоли. Кроме того, исследование ПЭТ после лечения позволяет оценить полноту проти­воопухолевого ответа, что в настоящее время активно применяется при стадировании лимфомы Ходжкина и некоторых типов неходжкинских лимфом [8].

По данным современных рекомендаций [9], при диагностике ОЛЛ /ЛБЛ ПЭТ/ КТ следует при­менять лишь при подозрении на распространенность процесса. Нет рекомендаций о применении ПЭТ/ КТ для оценки результатов терапии ОЛЛ /ЛБЛ [9]. Для оценки ответа после химиотерапии применяют критерии B.D. Cheson. и соавт. [10]. Согласно этим критериям, полная ремиссия может быть подтвержде­на у больных, у которых отмечается полная регрессия всех экстрамедуллярных поражений, или размеры остаточного образования исходно пораженных лим­фатических узлов не превышают 1,5 см в диаметре, или отмечается сокращение размеров образования более чем на 75 % от исходного (табл. 1). В пересмо­тре критериев ответа при злокачественных лимфомах [10], выполненном в 2007 г., включаются резуль­таты ПЭТ/КТ как критерии ответа на химиотерапию для тех больных, у которых ПЭТ/КТ была выполнена до начала терапии и отмечалось накопление радио­нуклидного фармпрепарата.

Таким образом, в настоящее время остается неяс­ным, насколько пересмотренные с учетом результатов ПЭТ/КТ критерии B.D. Cheson и соавт. [10] примени­мы для оценки результатов терапии у больных ЛБЛ. Целесообразность применения ПЭТ/КТ у этой катего­рии больных определяется тем, насколько интенсивно опухолевые клетки ЛБЛ/ОЛЛ способны накапливать тот или иной радионуклидный фармпрепарат. Работ, в которых изучена активность накопления радиону­клидных фармпрепаратов опухолевыми клетками ЛБЛ при ПЭТ/КТ исследовании, опубликовано нем­ного. Крупных исследований с большой когортой та­ких больных нет, и, в основном, встречаются описания отдельных клинических случаев. Корейские авторы [11] опубликовали результаты исследования, в которое были включены c 2000 по 2009 г. 9 больных (8 мужчин, 1 женщина, медиана возраста 30 ± 8,3 года) с подтвер­жденным диагнозом Т-ЛБЛ. У 8 из 9 больных исход­но было верифицировано вовлечение костного моз­га. Медиана индекса пролиферативной активности, по данным иммуногистохимического исследования, в биоптате опухоли составила 55 % (колебался от 30 до 90 %). Всем больным до начала химиотерапии была выполнена c 18-флуородеоксиглюкозой (18F-ФДГ) ПЭТ/КТ, по данным которой у всех больных было вы­явлено накопление фармпрепарата в подтвержденных другими методами исследования (патоморфологи­ческие исследования, ультразвуковые исследования (УЗИ), КТ) очагах поражения, в том числе в костном мозге. Однако интенсивность накопления отличалась. Суммарная интенсивность накопления (SUV) соста­вила 6,4 ± 3,3 (3,7—12,2). Авторы [11] сделали заключе­ние, что все очаги поражения при ЛБЛ/ОЛЛ могут на­капливать 18-флуородеоксиглюкозу, и, таким образом, ПЭТ/КТ может быть использована для оценки ответа после терапии.

В настоящее время имеются 3 крупных исследова­ния [12—14], в которых была оценена диагностическая и прогностическая значимость выполнения ПЭТ/КТ у больных ЛБЛ. Наиболее важное из них выполнено во Франции и Бельгии исследовательской группой GRAALL-LYSA [12]. С 2004 по 2011 г. в исследование было включено 36 больных Т-ЛБЛ в возрасте от 18 до 59 лет. Одной из целей данного исследования яв­лялась оценка прогностической значимости раннего ответа на терапию (после окончания индукционной химиотерапии), подтвержденного КТ и ПЭТ/КТ. Всем больным до начала терапии и после окончания индук­ции произведена 18F-ФДГ ПЭТ/КТ. У всех больных до начала терапии были выявлены ПЭТ-позитивные очаги поражения, однако интенсивность накопления фармпрепарата отличалась. Медиана суммарной ин­тенсивности накопления фармпрепарата (SUV) до на­чала терапии составила 11,5 (4—29,95). После терапии медиана суммарной интенсивности накопления (SUV) был оценена у 27 больных, достигших полной ремис­сии, и составила 1,99 (1—4,96). По окончании индукции около 85 % больных имели ПЭТ-негативный статус и по шкале Deauville <3 [10].

Исследователями была проанализирована прогно­стическая значимость таких показателей, как макси­мальная интенсивность накопления фармпрепарата до начала терапии, разница между максимальной интенсивностью накопления исходно и после оконча­ния индукционной терапии и ПЭТ-негативный ста­тус согласно шкале оценки Deauville (1—3 против 4—5) [12]. Была продемонстрирована прогностическая зна­чимость показателя суммарной интенсивности нако­пления до начала химиотерапии более 8,76. В группе больных с исходной SUV более 8,76 общая и бессобы- тийная выживаемость была лучше, чем в группе боль­ных с SUV менее или равной 8,76 (80,4 против 31,6 % (р= 0,013) и 83,7 против 35 % (р = 0,028) соответствен­но). При этом ПЭТ-негативный статус после индук­ционной терапии, подтвержденный согласно шкале Deauville [10], не имел прогностической значимости для оценки 3-летней выживаемости (3-летняя общая и бессобытийная выживаемость составили 62,9 против 57,1 % (р = 0,617) и 67,9 против 83,3 % (р = 0,582) соот­ветственно) [12].

Немецкой исследовательской группой GMALL были представлены результаты [13] лечения 45 больных Т-ЛБЛ. Результаты терапии оценивали после оконча­ния консолидации-I методом КТ, а больным, достиг­шим частичной или полной неподтвержденной ре­миссии, выполняли ПЭТ. Было показано, что у всех больных с полной неподтвержденной ремиссией, по данным ПЭТ/КТ, не получено данных за наличие «активной» опухолевой ткани (21 больной), а у 10 из 22 больных с частичной ремиссией был подтвержден ПЭТ-позитивный статус. Таким образом, исследовате­лями был сформулирован вывод о том, что при частич­ной ремиссии по данным КТ ПЭТ/КТ помогает выде­лить группу больных, нуждающихся в смене тактики терапии [13].

По результатам ретроспективного анализа Шведско­го регистра лимфом [14] было показано, что данные ПЭТ/КТ исследований у 39 больных, выполненных по­сле окончания индукции ремиссии у больных Т-ЛБЛ, не имели прогностического значения. Кроме того, 7 (54 %) из 13 больных был констатирован рецидив за­болевания, хотя после индукции у них была подтвер­ждена ПЭТ-негативная ремиссия. Но при обсуждении полученных результатов исследователи предположи­ли, что различные режимы химиотерапии, использо­ванные у больных, стали более важным фактором про­гноза, нежели результаты ПЭТ/КТ исследования [14].

Таким образом, в литературе мало исследований о значении ПЭТ/КТ в диагностике ЛБЛ и ОЛЛ с экстрамедуллярными поражениями, хотя эта проблема является актуальной. При ОЛЛ доказана прогности­ческая значимость исследований минимальной рези­дуальной болезни (МРБ) в костном мозге различными исследовательскими группами [15—18]. Однако по­добные исследования при экстрамедуллярных очагах поражения не разработаны к настоящему времени. Возможно, ПЭТ/КТ является более чувствительным методом подтверждения резидуальной опухолевой ткани в экстрамедуллярных очагах поражения, чем применяющиеся в настоящее время методы КТ, МРТ, УЗИ. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава Рос­сии выполнено пилотное исследование по изучению диагностической значимости ПЭТ/КТ в диагностике у больных с ЛБЛ и ОЛЛ.

Целью исследования было изучить способность опухолевыми клетками накапливать 18F-ФДГ радиофармприпарат (РФП) при ПЭТ/КТ у больных ОЛЛ/ ЛБЛ и оценить прогностическую значимость результа­тов ПЭТ/КТ, выполненной после завершения консоли­дирующей терапии с/без трансплантации аутологич­ных стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) у больных с Ph -негативными ОЛЛ/ЛБЛ, которым проводилась терапия по протоколам «ОЛЛ-2009» / «ОЛЛ-2016».

Больные и методы

В первую часть исследования были включены 3 боль­ных с различными типами ОЛЛ. Первый больной, мужчина 55 лет, которому был установлен диагноз «острый В-ОЛЛ (BII, t(6;11))» в феврале 2017 г. Забо­левание дебютировало с болей в пояснице и грудной клетке. Наблюдался у невролога, проводилась терапия нестероидными противовоспалительными препарата­ми без эффекта. В мае 2017 г. при МРТ позвоночни­ка была выявлена патологическая инфильтрация всех грудных позвонков и ребер. По данным сцинтиграфии костей выявлена гиперфиксация радиофармпрепарата в черепе, позвонках, ребрах, ключицах, лопатках, тазо­вых и бедренных костях. Больной был направлен к он­кологу с подозрением на первично метастатический рак. При обследовании в июне 2017 г. выполнена ПЭТ/ КТ, при которой обнаружена специфическая инфиль­трация практически всех костных структур, некото­рые из них с очагами костной деструкции, с SUVmax 3,9. В миелограмме было выявлено 30 % бластных клеток, иммунофенотипически соответствовавших В-ОЛЛ (BII с экспрессией CD56). При стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) выявлена транслокация t(6; 11). Больному в июне 2017 г. была на­чата химиотерапия согласно протоколу «ОЛЛ-2016».

Вторая больная, включенная в исследование — жен­щина 33 лет с подтвержденным диагнозом « Ph -позитив­ный В-ОЛЛ (BII)». Заболевание у нее дебютировало в мае 2017 г. с оссалгического синдрома и повыше­ния температуры тела до субфебрильных значений, по поводу чего наблюдалась у терапевта и невроло­га, проводилась терапия нестероидными противово­спалительными препаратами без эффекта. В октябре 2017 г. впервые были выявлены изменения в гемограм­ме: тромбоцитопения 80х10⁹/л, нейтропения 2,3х10⁹/л, и больная была направлена на консультацию к гема­тологу. При обследовании в ФГБУ «НМИЦ гематоло­гии» Минздрава России в миелограмме было выявлено 31,6 % бластных клеток, по данным иммунофенотипического исследования подтвержден BII вариант ОЛЛ с коэкспрессией CD33+/CD13+. По данным СЦИ был получен нормальный кариотип 46ХХ [9]. Однако при исследовании fluorescence in situ hybridization (FISH) была выявлена t(9;22), и таким образом подтвержден Ph -позитивный вариант заболевания. По данным до­полнительного обследования (УЗИ органов брюшной полости и периферических лимфатических узлов, КТ органов грудной клетки и головного мозга), экстраме- дуллярных очагов поражения не выявлено. Больной выполнена ПЭТ/КТ. По данным ПЭТ/КТ отмечалось диффузное накопление радиофармпрепарата 18F-ФДГ всеми костными структурами с SUVmax 3,6, а экстрамедуллярные очаги поражения не выявлены. Больной в октябре 2017 г. была начата химиотерапия согласно протоколу «Ph+ ОЛЛ-2012т» [19].

Третья больная, включенная в исследование, — жен­щина 28 лет с диагностированным Т-ОЛЛ (TIII, с реа­ранжировкой цепей альфа/дельта Т-клеточного рецеп­тора). Заболевание дебютировало у нее в январе 2018 г. кашлем и увеличением шейных лимфатических узлов. Проводилась антибактериальная терапия без эффекта. Отмечалось дальнейшее увеличение лимфатических узлов, появились одышка и субфебрильная температу­ра тела. В феврале 2018 г. при рентгенографии органов грудной клетки было выявлено объемное образование средостения, подтвержденное данными КТ органов грудной клетки, при которой выявлено объемное об­разование средостения до 15 см в диаметре, правосто­ронний гидроторакс, ограниченные пневмофиброзные изменения в правом легком. Больная была направлена на обследование в онкологический диспансер, где по­сле выполнения биопсии надключичного лимфатиче­ского узла по данным гистологического и иммуногистохимического исследований была диагностирована Т-ЛБЛ, и больная была направлена в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, где при обследова­нии в марте 2018 г. в миелограмме было выявлено 70 % бластных клеток. По данным иммунофенотипирования, бластная популяция соответствовала ТШ ОЛЛ с коэкспрессией CD10+. При СЦИ в 77 % митозов выявлена транслокация TCR A/D/14q11 (из них 20 % с трисомией по локусу гена TCR A/D/14q11). При УЗИ обнаружена генерализованная лимфаденопатия, уве­личение размеров яичников с двух сторон, что подтвер­ждено данными МРТ, на основании чего заподозрено опухолевое вовлечение яичников. При ПЭТ/КТ иссле­довании была выявлена метаболическая активность в левых отделах ротоглотки, лимфоузлах шеи, в лим­фоидном конгломерате в средостении, в аксиллярных лимфатических узлах справа, по ходу костальной плевры правого легкого, в обеих почках и обоих яич­никах, в забрюшинных лимфатических узлах, а также обнаружена диффузная гиперфиксация 18F-ФДГ в ко­стях на всем уровне исследования. SUVmax составила 3,7-6,27.

Для решения задач второй части цели исследования выполнен ретроспективный анализ результатов лече­ния больных ОЛЛ/ЛБЛ с вовлечением экстрамедуллярных очагов, которым по окончании консолидации ± ауто-ТГСК была выполнена ПЭТ/КТ. Всем больным была проведена терапия по протоколам Российской научно-исследовательской группы по изучению ОЛЛ «ОЛЛ-2009» или «ОЛЛ-2016» [19]. В исследование включены 10 больных: медиана возраста составила 28 лет (19-59 лет), 7 мужчин и 3 женщины, у 7 (70 %) больных был вариант TIII ОЛЛ, у 1 (10 %) — TII ва­риант, у 1 (10 %) — TIV вариант и 1 (10 %) — BII ва­риант ОЛЛ. У 8 (80 %) больных диагностировано массивное поражение средостения исходно, у 1 боль­ного — генерализованная лимфаденопатия и у 1 — вовлечение почек и яичников. ОЛЛ диагностирован у 4 (40 %) больных, остальные 6 больных, учитывая отсутствие вовлечения костного мозга, были рас­ценены как ЛБЛ. Нейролейкемия исходно не была подтверждена ни у одного больного. У всех, кроме одного больного, отмечалось увеличение активности сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в дебюте заболевания. У всех больных по окончанию индук­ции ремиссии по протоколам «ОЛЛ-2009»/« ОЛЛ-2016» подтверждена клинико-гематологическая ремиссия согласно критериям полной ремиссии B.D. Cheson и соавт. [10]. Ауто-ТГСК после консолидации по про­токолам «ОЛЛ-2009»/«ОЛЛ-2016» выполнена 5 (50 %) больным. Основные клинико-лабораторные характе­ристики больных представлены в таблице 2.

Результаты

В первой части исследования у всех трех больных при ПЭТ/КТ выявлена метаболическая активность 18F-ФДГ во всех морфологически и иммуногистохи­мически (иммунофенотипически) подтвержденных очагах, что свидетельствует о возможности использо­вать ПЭТ/КТ в комплексе диагностических исследо­ваний при ОЛЛ/ЛБЛ. Кроме того, в третьем случае при помощи ПЭТ/КТ удалось выявить специфическое вовлечение яичников и почек. После обнаружения поражения при ПЭТ/КТ было выполнено УЗИ по­чек и яичников, при котором также подтверждено их опухолевое вовлечение. Ни у одного из этих больных не была диагностирована нейролейкемия, поэтому су­дить о показаниях ПЭТ/КТ в диагностике опухолево­го поражения ЦНС нет возможности. Данные иссле­дований представлены на рисунке 1.

Всем этим больным после окончания программы ин­дукции ремиссии (70-й день по протоколу «ОЛЛ-2016» или «РҺ+ОЛЛ-2012т») [19] было выполнено повтор­ное ПЭТ/КТ исследование, по данным которого метаболическая активность в ранее выявляемых или но­вых очагах не выявлена. Результаты ПЭТ/КТ были со­поставлены с рутинным (патоморфологические иссле­дования, КТ, УЗИ, МРТ) обследованием в контрольные точки согласно протоколам ОЛЛ-2016 и РҺ+ОЛЛ-2012т [19], по данным которого у всех больных была под­тверждена клинико-гематологическая ремиссия ОЛЛ. У больной Ж, 28 лет, с массивным поражением средо­стения, вовлечением почек и яичников подтверждена ремиссия согласно критериям B. D. Cheson и соавт. [10], при выполнении КТ органов грудной клетки и МРТ ор­ганов забрюшинного пространства и малого таза. Всем больным выполнено исследование минимальной рези­дуальной болезни (МРБ) методом иммунофенотипирования, данных за персистенцию МРБ не получено. При СЦИ и FISH исследованиях изменения кариоти- па не обнаружены. Однако у больной с Ph-позитивным ОЛЛ, по данным молекулярного исследования, под­тверждена персистенция транскрипта р190 0,025 %.

Таким образом, результаты контрольного обследова­ния (цитологические, иммунофенотипические, цитоге­нетические исследования костного мозга и инструмен­тальные методы КТ и УЗИ) сопоставимы с результатами ПЭТ/КТ (рис. 2). Однако персистенция МРБ, по дан­ным молекулярного исследования транскрипта BCR- ABL, была выявлена у больной Ph-позитивным ОЛЛ при отсутствии признаков метаболической активности ФДГ в костях по данным ПЭТ, что свидетельствует о том, что молекулярное исследование необходимо вы­полнять больным даже при ПЭТ-негативном статусе, так как молекулярный метод является наиболее чув­ствительным (чувствительность 1х10^-4 — обнаружение 1 опухолевой клетки на 10 000 исследуемых).

Все описанные больные на момент публикации на­ходятся в полной ремиссии, сроки наблюдения соста­вили 24 месяца, 21 месяц и 13 месяцев соответствен­но. Больной с Ph-позитивным ОЛЛ была выполнена трансплантация аллогенного костного мозга от не­родственного полностью совместимого донора в июле 2018 г., остальные двое больных с Ph-негативным ОЛЛ получают поддерживающую терапию по протоколу «ОЛЛ-2016».

По результатам второй части исследования, у 10 больных ОЛЛ/ЛБЛ, включенных в исследова­ние, после окончания консолидации (консолидации ± ауто-ТГСК) по протоколу « ОЛЛ-2009»/« ОЛЛ-2016» подтверждена ПЭТ-негативная ремиссия заболева­ния. 4 (40 %) больным после этого этапа перед под­держивающей терапией выполнена лучевая терапия на область остаточного образования средосте­ния, лучевая терапия проводилась всем больным при размерах остаточного образования более 3 см в наибольшем диаметре. При медиане наблюдения 20,5 месяцев (от 15 до 44 месяцев) только у одно­го из 10 больных через 10 месяцев после достиже­ния ремиссии был зарегистрирован изолирован­ный нейрорецидив. Остальные 9 больных остаются под наблюдением, у всех сохраняется ремиссия за­болевания, медиана БРВ — 19 мес. (от 14 до 43 мес.).

Обсуждение

Протоколы лечения ОЛЛ, применяемые в настоя­щее время, позволяют достичь достаточно высокой эффективности лечения [15—20]. По данным, пред­ставленным Российской научно-исследовательской группой по изучению ОЛЛ, эффективность тера­пии по протоколу «ОЛЛ-2009» Т-ОЛЛ сопоставима с другими международными протоколами (GMALL, GIMEMA) [14]. Из 58 больных Т-ОЛЛ у 49 (84,5 %)

в результате индукционной терапии была достигнута полная ремиссия. Рефрактерное течение заболевания было зарегистрировано в 5 (8,6 %) случаях, ранняя летальность — в 4 (6,9 %). 2-летняя общая выжива­емость у больных Т-ОЛЛ составила 67,2 %, а БРВ — 76,2 %. Достоверных различий в эффективности терапии в зависимости от опухолевого вовлечения костного мозга (ОЛЛ против ЛБЛ) не было выявле­но. У 30 % больных в исследовании была выполнена трансплантация стволовых клеток (12 больным — ауто-ТГСК и 3 из 49 больным, у которых достигну­та ремиссия, трансплантация аллогенного костного мозга). Трансплантационная летальность после ауто-ТГСК не наблюдалось, случаев рецидивов забо­левания не зарегистрировано. Среди 34 больных, ко­торым продолжена поддерживающая терапия после окончания курсов консолидации по протоколу, было зарегистрировано 6 случаев рецидива. Все рецидивы были ранние, возникли на сроках от 2,5 до 20 месяцев (медиана 6,5 месяца). Однако различие в эффектив­ности между группами больных, которым была вы­полнена ауто-ТГСК и которым продолжали химио­терапию, не может расценено как достоверное, так как авторами указано, что исследование не было ран­домизированным, и селекция больных в группу ауто- ТГСК могла сыграть роль в эффективности [20].

При этом современные исследования направлены на поиск маркеров ответа на химиотерапию [15—20]. Доказана неблагоприятная прогностическая значи­мость выявления МРБ после окончания индукции ре­миссии в различных исследованиях [15—18]. Однако не существует методов выявления минимальных при­знаков болезни при вовлечении в опухолевый процесс экстрамедуллярных очагов у больных ОЛЛ. Кроме того, критерии достижения ремиссии при наличии исходного вовлечения в опухолевый процесс экстра- медуллярных очагов при ОЛЛ/ЛБЛ, как и при дру­гих лимфомах, базируются на таких суррогатных показателях, как размеры остаточных образований при отсутствии их полного регресса. Однако сохра­нение минимальной опухолевой популяции в остаточ­ном образовании может не зависеть от его размера, и степень уменьшения его может не столь достоверно отражать скорость редукции опухоли. Поэтому, гипо­тетически, ПЭТ/КТ при наличии экстрамедуллярных очагов поражения при ОЛЛ/ЛБЛ может играть огром­ную роль в оценке полноты ремиссии, так как метабо­лическая активность РФП в остаточном образовании информативнее других инструментальных методик, применяемых для рутинной оценки ответа.

Выполненное исследование, несмотря на небольшую выборку, является одним из немногих, посвященных этой теме. Полученные результаты продемонстрирова­ли, что все специфические очаги поражения при ОЛЛ, как медуллярные, так и экстрамедуллярные, способны накапливать 18F-ФДГ РФП. Полученные результаты могут послужить основанием для дальнейших иссле­дований данного метода в оценке полноты ремиссии при экстрамедуллярных очагах поражения.

Исследование прогностической значимости ПЭТ/ КТ показало, что его результаты сопоставимы с дру­гими методами рутинной диагностики, используе­мыми для оценки ремиссии, однако не сопоставимы по чувствительности с молекулярными исследова­ниями. С учетом небольшой когорты и отсутствия в представленном исследовании больных, не достиг­ших ПЭТ-негативного статуса на момент завершения консолидации, не получено достоверных данных о не­обходимости всем больным с ОЛЛ/ЛБЛ рутинно вы­полнять ПЭТ/КТ при доказанной клинико-гематоло­гической ремиссии с помощью других лабораторных и инструментальных методов, которые в настоящее время рутинно применяются. На этот вопрос, возмож­но, смогут ответить последующие исследования.

В проведенном исследовании у всех больных по­сле окончания консолидации по протоколам «ОЛЛ- 2009»/«ОЛЛ2016» достигнута ПЭТ-негативная ре­миссия, что также отражает высокую эффективность протокола у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Отсутствие ре­цидивов у больных с ПЭТ-негативным статусом под­тверждает диагностическую значимость данного ме­тода. Однако случай изолированного нейрорецидива у больного с ПЭТ-негативной ремиссией, при отсутст­вии исходного вовлечения оболочек спинного мозга, позволяет говорить об ограничении данного метода диагностики поражения ЦНС при ОЛЛ. Возможно, для диагностики поражения ЦНС необходимо приме­нение другого РФП.

Таким образом, исследование значения ПЭТ при ЛБЛ и ОЛЛ с экстрамедуллярными очагами поражения яв­ляется актуальным. Возможно, дальнейшие исследо­вания значения ПЭТ-диагностики при ОЛЛ позволят получить ответ на такие вопросы: как, в какие сроки оптимально выполнять ПЭТ для оценки эффективно­сти терапии, нужно ли всем больным с экстрамедуллярными очагами при ОЛЛ рутинно выполнять его, при каких размерах остаточного образования необ­ходима лучевая терапия и имеет ли вообще значение размер остаточного образования для необходимости выполнения лучевой терапии, какой РФП оптимально применять при ОЛЛ /ЛБЛ.