Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ПРИМЕНЕНИЕ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ / КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ОТВЕТА НА ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ / ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛИМФОМАМИ

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-138-149

Полный текст:

Аннотация

Введение. В настоящее время не разработаны рекомендации по применению позитронно-эмиссионной томографии / компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) для оценки ответа на химиотерапию у больных острыми лимфобластными лейкозами / лимфобластными лимфомами (ОЛЛ/ЛБЛ).

Цель исследования: изучить способность опухолевых клеток накапливать радиофармпрепарат при ПЭТ/КТ у больных ОЛЛ/ЛБЛ и оценить прогностическое значение результатов ПЭТ/КТ, выполненной после завершения консолидирующей терапии с/без трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) у больных с Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ, которым проводилась терапия по протоколам Российской исследовательской группы ОЛЛ-2009/ОЛЛ-2016.

Материалы и методы. Выполнено ПЭТ/КТ у 3 больных различными вариантами впервые выявленного ОЛЛ до начала терапии и после окончания индукционной терапии. У 10 больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ выполнено ПЭТ исследование после окончания консолидации по протоколу ОЛЛ-2009/ОЛЛ-2016.

Результаты. Проанализированы результаты ПЭТ/КТ у 3 больных с различными вариантами впервые диагностированных ОЛЛ/ЛБЛ. У всех больных выявлена метаболическая активность 18F-ФДГ во всех морфологически и иммуногистохимически (иммунофенотипически) подтвержденных очагах поражения. Анализ результатов ПЭТ/КТ у 10 больных Ph-негативными ОЛЛ/ЛБЛ после завершения консолидирующей терапии с/ без ауто-ТГСКа показал, что у всех достигнута ПЭТ-негативная ремиссия заболевания. При медиане наблюдения 20,5 месяцев (от 15 до 44 месяцев) только у одного из 10 больных через 10 месяцев после достижения ремиссии был установлен изолированный нейрорецидив. У остальных 9 больных при медиане безрецидивной выживаемости 19 месяцев (от 14 до 43 месяцев) сохраняется полная клинико-гематологическая ремиссия.

Заключение. Специфические медуллярные и экстрамедуллярные очаги поражения при ОЛЛ/ЛБЛ способны накапливать 18F-ФДГ при ПЭТ, что позволяет использовать метод для оценки полноты ремиссии при экстрамедуллярных очагах поражения. Не изучено значение ПЭТ/КТ при вовлечении центральной нервной системы.

Для цитирования:


Гаврилина О.А., Троицкая В.В., Басхаева Г.А., Лукьянова И.А., Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н. ПРИМЕНЕНИЕ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ / КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ОТВЕТА НА ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ / ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛИМФОМАМИ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):138-149. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-138-149

For citation:


Gavrilina O.A., Troitskaya V.V., Baskhaeva G.A., Lukyanova I.A., Zarubina K.I., Parovichnikova E.N. APPLICATION OF POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY / COMPUTER TOMOGRAPHY FOR EVALUATING THE RESPONSE TO CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA / LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):138-149. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-138-149

Введение

Лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) являются редкими и агрессивно протекающими формами неходжкинских лимфом [1]. Субстрат опухоли представлен лимфобластами Т-клеточной или В-клеточной дифференцировки, в связи с этим в классификации опухолей гемопоэтической ткани ВОЗ с 2008 г. эта группа заболеваний объединена с острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) [2]. Эти заболевания характеризуются экстрамедуллярным опухолевым ростом при отсутствии вовлечения костного мозга, или наличием бластных клеток в миелограмме менее 25 % [2].

Эпидемиологических данных о заболеваемости ЛБЛ нет, что, вероятнее всего, связано с редкостью данного заболевания. Среди неходжкинских лимфом ЛБЛ со­ставляют лишь 1—2 % [2]. По данным популяционного регистра Швеции [3], с 2000 по 2009 г. было зареги­стрировано лишь 39 новых случаев ЛБЛ. В отличие от ОЛЛ, при которых соотношение В-клеточных вари­антов заболевания к Т-клеточным составляет 80 и 20 % соответственно, при ЛБЛ это соотношение является обратным. При этом отношение Т-ЛБЛ к В-ЛБЛ мо­жет достигать 9:1 [4]. ЛБЛ чаще диагностируются у детей подросткового возраста и молодых взрослых, причем чаще у мужчин, соотношение мужчин к жен­щинам составляет 2:1 [5].

Для ЛБЛ наиболее типичной локализацией опухо­левого поражения являются органы средостения, во­влечение которых встречается при ЛБЛ в 75 % случа­ев. Также могут быть вовлечены лимфатические узлы всех локализаций, кожа, кости, центральная нервная система (ЦНС), почки, желудочно-кишечный тракт и яичники/яички [6].

Для диагностики первичной распространенности при ЛБЛ, так же как при других неходжкинских лимфомах, применяются такие методы диагностики, как исследование костного мозга, спинномозговой жидкости, компьютерная томография (КТ) головно­го мозга, органов грудной клетки и брюшной полости. Для уточнения поражения позвоночника, черепа, го­ловного мозга или сердца применяется магнитно-резо­нансная томография (МРТ) [6]. В последние годы все большую распространенность приобретает такой ме­тод диагностики, как позитронно-эмиссионная томо­графия (ПЭТ) с 18-флуородеоксиглюкозой при ЛБЛ. ПЭТ/КТ — это радионуклидный томографический метод исследования, основанный на регистрации γ-квантов при аннигиляции (контакте позитрона ра­дионуклида с электронами тканей человека). ПЭТ позволяет измерить выброс меченых метаболически активных химических веществ, введенных в крове­носное русло. Позитронные бета-лучи, исходящие от введенного радиоизотопа, воздействуют на живые клетки, вызывая эмиссию (освобождение, испускание) электронов. Позитроны, взаимодействуя с освободив­шимися электронами, образуют пару, которая начина­ет продуцировать гамма-кванты в виде двух фотонов. Это излучение регистрируется высокочувствительным КТ сканером. Отсюда и название метода — позитрон- но-эмиссионная томография, двухфотонная томогра­фия. Суть использования данного метода в онкологии состоит в том, что опухолевые клетки в большей сте­пени поглощают бета-лучи, значит эмиссия электронов идет активнее, больше образуется протонно-электрон­ных пар, от них больше выделяется фотонов гамма-из­лучения. В результате в зоне опухоли свечение будет большей интенсивности, и она будет четко отображать­ся на снимке томографа [7]. ПЭТ дает возможность не только выявить очаг и распространенность пораже­ния при опухолях, но и с учетом разницы поглощения различными опухолями радиоизотопов можно судить об ее агрессивности. Таким образом, исследование ПЭТ/КТ позволяет за одно исследование максималь­но определить распространенность процесса и оценить агрессивность опухоли. Кроме того, исследование ПЭТ после лечения позволяет оценить полноту проти­воопухолевого ответа, что в настоящее время активно применяется при стадировании лимфомы Ходжкина и некоторых типов неходжкинских лимфом [8].

По данным современных рекомендаций [9], при диагностике ОЛЛ /ЛБЛ ПЭТ/ КТ следует при­менять лишь при подозрении на распространенность процесса. Нет рекомендаций о применении ПЭТ/ КТ для оценки результатов терапии ОЛЛ /ЛБЛ [9]. Для оценки ответа после химиотерапии применяют критерии B.D. Cheson. и соавт. [10]. Согласно этим критериям, полная ремиссия может быть подтвержде­на у больных, у которых отмечается полная регрессия всех экстрамедуллярных поражений, или размеры остаточного образования исходно пораженных лим­фатических узлов не превышают 1,5 см в диаметре, или отмечается сокращение размеров образования более чем на 75 % от исходного (табл. 1). В пересмо­тре критериев ответа при злокачественных лимфомах [10], выполненном в 2007 г., включаются резуль­таты ПЭТ/КТ как критерии ответа на химиотерапию для тех больных, у которых ПЭТ/КТ была выполнена до начала терапии и отмечалось накопление радио­нуклидного фармпрепарата.

 

Таблица 1. Критерии ответа для злокачественных лимфом (адаптировано из [10])

Table 1. Response criteria for malignant lymphoma (adapted from [10])

Полнота ответа Completeness of response

Определение

Definition

Экстрамедуллярные очаги поражения Extramedullary lesions

Селезенка, печень Spleen, liver

Костный мозг Bone marrow

Полная ремиссия

Complete remission

Отсутствие всех проявлений заболевания

No disease manifestations

Нормализация размеров по данным КТ (менее 1,5 см в большем диаметре, если до терапии они были более 1,5 см)

Size normalisation according to CT data (less than 1.5 cm in larger diameter, if they were more than 1.5 cm before therapy)

Не пальпируется, отсутствуют узлы

Not palpable, missing nodes

Отсутствие инфильтрации или небольшая инфильтрация, но при ИГХ негативные клетки

No infiltration, or slight infiltra­tion, but negative cells during IHC

Частичная ремиссия

Partial remission

Регрессия выявляемых признаков заболевания и отсутствие новых очагов поражения

Regression of detected signs of the disease and the absence of new lesions

Сокращение более чем на 50 % площади образований, отсутствие увеличения образований

Reduction of more than 50 % of the mass area, no increase in masses

Сокращение более чем на 50 % очагов (в наибольшем диаметре), отсутствие увеличения размеров печени и селезенки

Reduction of more than 50 % of lesions (in the largest diame­ter), no increase in the liver and spleen size

Может определяться, если по другим критериям достигнута ПР

Can be determined if CR is achieved according to the other criteria

Стабилизация заболевания

Disease stabilisation

Отсутствие признаков ПР, ЧР или прогрессии заболевания

No signs of CR, PR, or disease progression

Сохраняются очаги, выявленные до начала заболевания. Но отсутствуют новые очаги поражения

Lesions remain identified before the beginning of the disease. No new lesions

 

 

Прогрессия заболевания

Disease progression

Появление новых очагов поражения или увеличение размеров выявленных ранее очагов поражения

New lesion appearance or an increase in the size of previously detected lesions

Появление новых очагов поражения более 1,5 см, увеличение более чем на 50 % площади ранее выявленных очагов поражения

The appearance of new lesions of more than 1.5 cm, an increase of more than 50 % in the area of previously identified lesions

Увеличение очагов более чем на 50 %

An increase in lesions by more than 50 %

Появление признаков поражения при отсутствии поражения до терапии

The appearance of signs of damage in the absence of damage before therapy

Сокращения: КТ — компьютерная томография, ИГХ — иммуногистохимическое исследование, ПР — полная ремиссия, ЧР — частичная ремиссия.

Abbreviations: CT — computer tomography, IHC — immunohistochemical study, CR — complete remission, PR — partial remission.

 

Таким образом, в настоящее время остается неяс­ным, насколько пересмотренные с учетом результатов ПЭТ/КТ критерии B.D. Cheson и соавт. [10] примени­мы для оценки результатов терапии у больных ЛБЛ. Целесообразность применения ПЭТ/КТ у этой катего­рии больных определяется тем, насколько интенсивно опухолевые клетки ЛБЛ/ОЛЛ способны накапливать тот или иной радионуклидный фармпрепарат. Работ, в которых изучена активность накопления радиону­клидных фармпрепаратов опухолевыми клетками ЛБЛ при ПЭТ/КТ исследовании, опубликовано нем­ного. Крупных исследований с большой когортой та­ких больных нет, и, в основном, встречаются описания отдельных клинических случаев. Корейские авторы [11] опубликовали результаты исследования, в которое были включены c 2000 по 2009 г. 9 больных (8 мужчин, 1 женщина, медиана возраста 30 ± 8,3 года) с подтвер­жденным диагнозом Т-ЛБЛ. У 8 из 9 больных исход­но было верифицировано вовлечение костного моз­га. Медиана индекса пролиферативной активности, по данным иммуногистохимического исследования, в биоптате опухоли составила 55 % (колебался от 30 до 90 %). Всем больным до начала химиотерапии была выполнена c 18-флуородеоксиглюкозой (18F-ФДГ) ПЭТ/КТ, по данным которой у всех больных было вы­явлено накопление фармпрепарата в подтвержденных другими методами исследования (патоморфологи­ческие исследования, ультразвуковые исследования (УЗИ), КТ) очагах поражения, в том числе в костном мозге. Однако интенсивность накопления отличалась. Суммарная интенсивность накопления (SUV) соста­вила 6,4 ± 3,3 (3,7—12,2). Авторы [11] сделали заключе­ние, что все очаги поражения при ЛБЛ/ОЛЛ могут на­капливать 18-флуородеоксиглюкозу, и, таким образом, ПЭТ/КТ может быть использована для оценки ответа после терапии.

В настоящее время имеются 3 крупных исследова­ния [12—14], в которых была оценена диагностическая и прогностическая значимость выполнения ПЭТ/КТ у больных ЛБЛ. Наиболее важное из них выполнено во Франции и Бельгии исследовательской группой GRAALL-LYSA [12]. С 2004 по 2011 г. в исследование было включено 36 больных Т-ЛБЛ в возрасте от 18 до 59 лет. Одной из целей данного исследования яв­лялась оценка прогностической значимости раннего ответа на терапию (после окончания индукционной химиотерапии), подтвержденного КТ и ПЭТ/КТ. Всем больным до начала терапии и после окончания индук­ции произведена 18F-ФДГ ПЭТ/КТ. У всех больных до начала терапии были выявлены ПЭТ-позитивные очаги поражения, однако интенсивность накопления фармпрепарата отличалась. Медиана суммарной ин­тенсивности накопления фармпрепарата (SUV) до на­чала терапии составила 11,5 (4—29,95). После терапии медиана суммарной интенсивности накопления (SUV) был оценена у 27 больных, достигших полной ремис­сии, и составила 1,99 (1—4,96). По окончании индукции около 85 % больных имели ПЭТ-негативный статус и по шкале Deauville <3 [10].

Исследователями была проанализирована прогно­стическая значимость таких показателей, как макси­мальная интенсивность накопления фармпрепарата до начала терапии, разница между максимальной интенсивностью накопления исходно и после оконча­ния индукционной терапии и ПЭТ-негативный ста­тус согласно шкале оценки Deauville (1—3 против 4—5) [12]. Была продемонстрирована прогностическая зна­чимость показателя суммарной интенсивности нако­пления до начала химиотерапии более 8,76. В группе больных с исходной SUV более 8,76 общая и бессобы- тийная выживаемость была лучше, чем в группе боль­ных с SUV менее или равной 8,76 (80,4 против 31,6 % (р= 0,013) и 83,7 против 35 % (р = 0,028) соответствен­но). При этом ПЭТ-негативный статус после индук­ционной терапии, подтвержденный согласно шкале Deauville [10], не имел прогностической значимости для оценки 3-летней выживаемости (3-летняя общая и бессобытийная выживаемость составили 62,9 против 57,1 % (р = 0,617) и 67,9 против 83,3 % (р = 0,582) соот­ветственно) [12].

Немецкой исследовательской группой GMALL были представлены результаты [13] лечения 45 больных Т-ЛБЛ. Результаты терапии оценивали после оконча­ния консолидации-I методом КТ, а больным, достиг­шим частичной или полной неподтвержденной ре­миссии, выполняли ПЭТ. Было показано, что у всех больных с полной неподтвержденной ремиссией, по данным ПЭТ/КТ, не получено данных за наличие «активной» опухолевой ткани (21 больной), а у 10 из 22 больных с частичной ремиссией был подтвержден ПЭТ-позитивный статус. Таким образом, исследовате­лями был сформулирован вывод о том, что при частич­ной ремиссии по данным КТ ПЭТ/КТ помогает выде­лить группу больных, нуждающихся в смене тактики терапии [13].

По результатам ретроспективного анализа Шведско­го регистра лимфом [14] было показано, что данные ПЭТ/КТ исследований у 39 больных, выполненных по­сле окончания индукции ремиссии у больных Т-ЛБЛ, не имели прогностического значения. Кроме того, 7 (54 %) из 13 больных был констатирован рецидив за­болевания, хотя после индукции у них была подтвер­ждена ПЭТ-негативная ремиссия. Но при обсуждении полученных результатов исследователи предположи­ли, что различные режимы химиотерапии, использо­ванные у больных, стали более важным фактором про­гноза, нежели результаты ПЭТ/КТ исследования [14].

Таким образом, в литературе мало исследований о значении ПЭТ/КТ в диагностике ЛБЛ и ОЛЛ с экстрамедуллярными поражениями, хотя эта проблема является актуальной. При ОЛЛ доказана прогности­ческая значимость исследований минимальной рези­дуальной болезни (МРБ) в костном мозге различными исследовательскими группами [15—18]. Однако по­добные исследования при экстрамедуллярных очагах поражения не разработаны к настоящему времени. Возможно, ПЭТ/КТ является более чувствительным методом подтверждения резидуальной опухолевой ткани в экстрамедуллярных очагах поражения, чем применяющиеся в настоящее время методы КТ, МРТ, УЗИ. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава Рос­сии выполнено пилотное исследование по изучению диагностической значимости ПЭТ/КТ в диагностике у больных с ЛБЛ и ОЛЛ.

Целью исследования было изучить способность опухолевыми клетками накапливать 18F-ФДГ радиофармприпарат (РФП) при ПЭТ/КТ у больных ОЛЛ/ ЛБЛ и оценить прогностическую значимость результа­тов ПЭТ/КТ, выполненной после завершения консоли­дирующей терапии с/без трансплантации аутологич­ных стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) у больных с Ph -негативными ОЛЛ/ЛБЛ, которым проводилась терапия по протоколам «ОЛЛ-2009» / «ОЛЛ-2016».

Больные и методы

В первую часть исследования были включены 3 боль­ных с различными типами ОЛЛ. Первый больной, мужчина 55 лет, которому был установлен диагноз «острый В-ОЛЛ (BII, t(6;11))» в феврале 2017 г. Забо­левание дебютировало с болей в пояснице и грудной клетке. Наблюдался у невролога, проводилась терапия нестероидными противовоспалительными препарата­ми без эффекта. В мае 2017 г. при МРТ позвоночни­ка была выявлена патологическая инфильтрация всех грудных позвонков и ребер. По данным сцинтиграфии костей выявлена гиперфиксация радиофармпрепарата в черепе, позвонках, ребрах, ключицах, лопатках, тазо­вых и бедренных костях. Больной был направлен к он­кологу с подозрением на первично метастатический рак. При обследовании в июне 2017 г. выполнена ПЭТ/ КТ, при которой обнаружена специфическая инфиль­трация практически всех костных структур, некото­рые из них с очагами костной деструкции, с SUVmax 3,9. В миелограмме было выявлено 30 % бластных клеток, иммунофенотипически соответствовавших В-ОЛЛ (BII с экспрессией CD56). При стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) выявлена транслокация t(6; 11). Больному в июне 2017 г. была на­чата химиотерапия согласно протоколу «ОЛЛ-2016».

Вторая больная, включенная в исследование — жен­щина 33 лет с подтвержденным диагнозом « Ph -позитив­ный В-ОЛЛ (BII)». Заболевание у нее дебютировало в мае 2017 г. с оссалгического синдрома и повыше­ния температуры тела до субфебрильных значений, по поводу чего наблюдалась у терапевта и невроло­га, проводилась терапия нестероидными противово­спалительными препаратами без эффекта. В октябре 2017 г. впервые были выявлены изменения в гемограм­ме: тромбоцитопения 80х109/л, нейтропения 2,3х109/л, и больная была направлена на консультацию к гема­тологу. При обследовании в ФГБУ «НМИЦ гематоло­гии» Минздрава России в миелограмме было выявлено 31,6 % бластных клеток, по данным иммунофенотипического исследования подтвержден BII вариант ОЛЛ с коэкспрессией CD33+/CD13+. По данным СЦИ был получен нормальный кариотип 46ХХ [9]. Однако при исследовании fluorescence in situ hybridization (FISH) была выявлена t(9;22), и таким образом подтвержден Ph -позитивный вариант заболевания. По данным до­полнительного обследования (УЗИ органов брюшной полости и периферических лимфатических узлов, КТ органов грудной клетки и головного мозга), экстраме- дуллярных очагов поражения не выявлено. Больной выполнена ПЭТ/КТ. По данным ПЭТ/КТ отмечалось диффузное накопление радиофармпрепарата 18F-ФДГ всеми костными структурами с SUVmax 3,6, а экстрамедуллярные очаги поражения не выявлены. Больной в октябре 2017 г. была начата химиотерапия согласно протоколу «Ph+ ОЛЛ-2012т» [19].

Третья больная, включенная в исследование, — жен­щина 28 лет с диагностированным Т-ОЛЛ (TIII, с реа­ранжировкой цепей альфа/дельта Т-клеточного рецеп­тора). Заболевание дебютировало у нее в январе 2018 г. кашлем и увеличением шейных лимфатических узлов. Проводилась антибактериальная терапия без эффекта. Отмечалось дальнейшее увеличение лимфатических узлов, появились одышка и субфебрильная температу­ра тела. В феврале 2018 г. при рентгенографии органов грудной клетки было выявлено объемное образование средостения, подтвержденное данными КТ органов грудной клетки, при которой выявлено объемное об­разование средостения до 15 см в диаметре, правосто­ронний гидроторакс, ограниченные пневмофиброзные изменения в правом легком. Больная была направлена на обследование в онкологический диспансер, где по­сле выполнения биопсии надключичного лимфатиче­ского узла по данным гистологического и иммуногистохимического исследований была диагностирована Т-ЛБЛ, и больная была направлена в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, где при обследова­нии в марте 2018 г. в миелограмме было выявлено 70 % бластных клеток. По данным иммунофенотипирования, бластная популяция соответствовала ТШ ОЛЛ с коэкспрессией CD10+. При СЦИ в 77 % митозов выявлена транслокация TCR A/D/14q11 (из них 20 % с трисомией по локусу гена TCR A/D/14q11). При УЗИ обнаружена генерализованная лимфаденопатия, уве­личение размеров яичников с двух сторон, что подтвер­ждено данными МРТ, на основании чего заподозрено опухолевое вовлечение яичников. При ПЭТ/КТ иссле­довании была выявлена метаболическая активность в левых отделах ротоглотки, лимфоузлах шеи, в лим­фоидном конгломерате в средостении, в аксиллярных лимфатических узлах справа, по ходу костальной плевры правого легкого, в обеих почках и обоих яич­никах, в забрюшинных лимфатических узлах, а также обнаружена диффузная гиперфиксация 18F-ФДГ в ко­стях на всем уровне исследования. SUVmax составила 3,7-6,27.

Для решения задач второй части цели исследования выполнен ретроспективный анализ результатов лече­ния больных ОЛЛ/ЛБЛ с вовлечением экстрамедуллярных очагов, которым по окончании консолидации ± ауто-ТГСК была выполнена ПЭТ/КТ. Всем больным была проведена терапия по протоколам Российской научно-исследовательской группы по изучению ОЛЛ «ОЛЛ-2009» или «ОЛЛ-2016» [19]. В исследование включены 10 больных: медиана возраста составила 28 лет (19-59 лет), 7 мужчин и 3 женщины, у 7 (70 %) больных был вариант TIII ОЛЛ, у 1 (10 %) — TII ва­риант, у 1 (10 %) — TIV вариант и 1 (10 %) — BII ва­риант ОЛЛ. У 8 (80 %) больных диагностировано массивное поражение средостения исходно, у 1 боль­ного — генерализованная лимфаденопатия и у 1 — вовлечение почек и яичников. ОЛЛ диагностирован у 4 (40 %) больных, остальные 6 больных, учитывая отсутствие вовлечения костного мозга, были рас­ценены как ЛБЛ. Нейролейкемия исходно не была подтверждена ни у одного больного. У всех, кроме одного больного, отмечалось увеличение активности сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в дебюте заболевания. У всех больных по окончанию индук­ции ремиссии по протоколам «ОЛЛ-2009»/« ОЛЛ-2016» подтверждена клинико-гематологическая ремиссия согласно критериям полной ремиссии B.D. Cheson и соавт. [10]. Ауто-ТГСК после консолидации по про­токолам «ОЛЛ-2009»/«ОЛЛ-2016» выполнена 5 (50 %) больным. Основные клинико-лабораторные характе­ристики больных представлены в таблице 2.

 

 

Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика больных ОЛЛ/ЛБЛ с экстрамедуллярным вовлечением, которым выполнена ПЭТ/КТ после окончания консолидации по протоколам «ОЛЛ-2009»/«ОЛЛ-2016»

Table 2. Clinical and laboratory characteristics of ALL/LBL patients with extramedullary involvement who underwent PET/CT after consolidation accord­ing to the ALL-2009/ALL-2016 protocols

Тип ОЛЛ/ ЛБЛ

ALL/LBL type

Возраст

Age

Пол

Sex

Экстрамедуллярное поражение Extramedullary lesion

КМ

BM

ЦНС

CNS

ЛДГ

LDH

Ауто-ТГСК

Auto-TGSC

ПЭТ статус после консолидации

PET status after consolidation

ЛТ

RT

БРВ

RFS

TIII ЛБЛ

TIII LBL

26

Ж

F

Средостение

Mediastinum

Нет

No

Нет

No

T

Да

Yes

Негативный

negative

Да

Yes

24+

TII ОЛЛ

TII ALL

20

М

М

Средостение

Mediastinum

Да

Yes

Нет

No

T

Да

Yes

Негативный

negative

Нет

No

23+

TIII ЛБЛ

TIII LBL

19

М

М

Средостение

Mediastinum

Нет

No

Нет

No

T

Да

Yes

Негативный

negative

Да

Yes

14+

TIII ЛБЛ

TIII LBL

29

Ж

F

Средостение

Mediastinum

Нет

No

Нет

No

T

Да

Yes

Негативный

negative

Нет

No

17+

TIII ЛБЛ

TIII LBL

38

М

М

Средостение

Mediastinum

Нет

No

Нет

No

T

Нет

No

Негативный

negative

Да

Yes

19+

BII ОЛЛ

BIIALL

27

Ж

F

Яичники и почки

Ovaries and kidneys

Да

Yes

Нет

No

T

Нет

No

Негативный

negative

Нет

No

18+

TIV ЛБЛ

TIV LBL

45

М

М

Средостение

Mediastinum

Нет

No

Нет

No

T

Нет

No

Негативный

negative

Нет

No

17+

TIII ОЛЛ

TIII ALL

59

М

М

Лимфатические узлы

Lymph nodes

Да

Yes

Нет

No

норма

Нет

No

Негативный

negative

Нет

No

19+

TIII ЛБЛ

TIII LBL

32

М

М

Средостение

Mediastinum

Нет

No

Нет

No

T

Да

Yes

Негативный

negative

Да

Yes

10 (ЦНС рецидив)

(CNS relapse)

TIII ОЛЛ

TIII ALL

26

М

Средостение

Mediastinum

Да

Yes

Нет

No

T

Нет

No

Негативный

negative

Нет

No

43+

Сокращения: ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз, ЛБЛ — лимфобластная лимфома, М — мужчина, Ж — женщина, КМ — костный мозг, КТ — компьютерная томография, ЦНС — центральная нервная система, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, ауто-ТГСК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови, ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография, ЛТ — лучевая терапия, БРВ — безрецидивная выживаемость. T — повышенный уровень, БРВ+ — не было рецидива.

Abbreviations: ALL — acute lymphoblastic leukosis, LBL — lymphoblastic lymphoma, M — man, F — female, BM — bone marrow, CT — computer tomography, CNS — central nervous system, LDH — lactate dehydrogenase, auto-HSCT — autologous stem hematopoietic cell transplantation, PET — positron emission tomography, RT — radiation therapy, RFS— re­lapse-free survival. ] — elevated level, RFS+ — no relapse.

 

Результаты

В первой части исследования у всех трех больных при ПЭТ/КТ выявлена метаболическая активность 18F-ФДГ во всех морфологически и иммуногистохи­мически (иммунофенотипически) подтвержденных очагах, что свидетельствует о возможности использо­вать ПЭТ/КТ в комплексе диагностических исследо­ваний при ОЛЛ/ЛБЛ. Кроме того, в третьем случае при помощи ПЭТ/КТ удалось выявить специфическое вовлечение яичников и почек. После обнаружения поражения при ПЭТ/КТ было выполнено УЗИ по­чек и яичников, при котором также подтверждено их опухолевое вовлечение. Ни у одного из этих больных не была диагностирована нейролейкемия, поэтому су­дить о показаниях ПЭТ/КТ в диагностике опухолево­го поражения ЦНС нет возможности. Данные иссле­дований представлены на рисунке 1.

 

Рисунок 1. ПЭТ/КТ у больных с впервые выявленным ОЛЛ/ЛБЛ

Figure 1. PET/CT in patients with newly diagnosed ALL/LSI

Всем этим больным после окончания программы ин­дукции ремиссии (70-й день по протоколу «ОЛЛ-2016» или «РҺ+ОЛЛ-2012т») [19] было выполнено повтор­ное ПЭТ/КТ исследование, по данным которого метаболическая активность в ранее выявляемых или но­вых очагах не выявлена. Результаты ПЭТ/КТ были со­поставлены с рутинным (патоморфологические иссле­дования, КТ, УЗИ, МРТ) обследованием в контрольные точки согласно протоколам ОЛЛ-2016 и РҺ+ОЛЛ-2012т [19], по данным которого у всех больных была под­тверждена клинико-гематологическая ремиссия ОЛЛ. У больной Ж, 28 лет, с массивным поражением средо­стения, вовлечением почек и яичников подтверждена ремиссия согласно критериям B. D. Cheson и соавт. [10], при выполнении КТ органов грудной клетки и МРТ ор­ганов забрюшинного пространства и малого таза. Всем больным выполнено исследование минимальной рези­дуальной болезни (МРБ) методом иммунофенотипирования, данных за персистенцию МРБ не получено. При СЦИ и FISH исследованиях изменения кариоти- па не обнаружены. Однако у больной с Ph-позитивным ОЛЛ, по данным молекулярного исследования, под­тверждена персистенция транскрипта р190 0,025 %.

Таким образом, результаты контрольного обследова­ния (цитологические, иммунофенотипические, цитоге­нетические исследования костного мозга и инструмен­тальные методы КТ и УЗИ) сопоставимы с результатами ПЭТ/КТ (рис. 2). Однако персистенция МРБ, по дан­ным молекулярного исследования транскрипта BCR- ABL, была выявлена у больной Ph-позитивным ОЛЛ при отсутствии признаков метаболической активности ФДГ в костях по данным ПЭТ, что свидетельствует о том, что молекулярное исследование необходимо вы­полнять больным даже при ПЭТ-негативном статусе, так как молекулярный метод является наиболее чув­ствительным (чувствительность 1х10-4 — обнаружение 1 опухолевой клетки на 10 000 исследуемых).

 

Рисунок 2. ПЭТ/КТ у больных с ОЛЛ/ЛБЛ в дебюте заболевания и после окончания индукционной терапии по протоколу ОЛЛ-2016/Ph+ОЛЛ-2012

Figure 2. PET/CT in patients with ALL/LSL at the onset of the disease and after completion of induction therapy according to the ALL-2016/Ph+ALL-2012 protocol

 

Все описанные больные на момент публикации на­ходятся в полной ремиссии, сроки наблюдения соста­вили 24 месяца, 21 месяц и 13 месяцев соответствен­но. Больной с Ph-позитивным ОЛЛ была выполнена трансплантация аллогенного костного мозга от не­родственного полностью совместимого донора в июле 2018 г., остальные двое больных с Ph-негативным ОЛЛ получают поддерживающую терапию по протоколу «ОЛЛ-2016».

По результатам второй части исследования, у 10 больных ОЛЛ/ЛБЛ, включенных в исследова­ние, после окончания консолидации (консолидации ± ауто-ТГСК) по протоколу « ОЛЛ-2009»/« ОЛЛ-2016» подтверждена ПЭТ-негативная ремиссия заболева­ния. 4 (40 %) больным после этого этапа перед под­держивающей терапией выполнена лучевая терапия на область остаточного образования средосте­ния, лучевая терапия проводилась всем больным при размерах остаточного образования более 3 см в наибольшем диаметре. При медиане наблюдения 20,5 месяцев (от 15 до 44 месяцев) только у одно­го из 10 больных через 10 месяцев после достиже­ния ремиссии был зарегистрирован изолирован­ный нейрорецидив. Остальные 9 больных остаются под наблюдением, у всех сохраняется ремиссия за­болевания, медиана БРВ — 19 мес. (от 14 до 43 мес.).

Обсуждение

Протоколы лечения ОЛЛ, применяемые в настоя­щее время, позволяют достичь достаточно высокой эффективности лечения [15—20]. По данным, пред­ставленным Российской научно-исследовательской группой по изучению ОЛЛ, эффективность тера­пии по протоколу «ОЛЛ-2009» Т-ОЛЛ сопоставима с другими международными протоколами (GMALL, GIMEMA) [14]. Из 58 больных Т-ОЛЛ у 49 (84,5 %)

в результате индукционной терапии была достигнута полная ремиссия. Рефрактерное течение заболевания было зарегистрировано в 5 (8,6 %) случаях, ранняя летальность — в 4 (6,9 %). 2-летняя общая выжива­емость у больных Т-ОЛЛ составила 67,2 %, а БРВ — 76,2 %. Достоверных различий в эффективности терапии в зависимости от опухолевого вовлечения костного мозга (ОЛЛ против ЛБЛ) не было выявле­но. У 30 % больных в исследовании была выполнена трансплантация стволовых клеток (12 больным — ауто-ТГСК и 3 из 49 больным, у которых достигну­та ремиссия, трансплантация аллогенного костного мозга). Трансплантационная летальность после ауто-ТГСК не наблюдалось, случаев рецидивов забо­левания не зарегистрировано. Среди 34 больных, ко­торым продолжена поддерживающая терапия после окончания курсов консолидации по протоколу, было зарегистрировано 6 случаев рецидива. Все рецидивы были ранние, возникли на сроках от 2,5 до 20 месяцев (медиана 6,5 месяца). Однако различие в эффектив­ности между группами больных, которым была вы­полнена ауто-ТГСК и которым продолжали химио­терапию, не может расценено как достоверное, так как авторами указано, что исследование не было ран­домизированным, и селекция больных в группу ауто- ТГСК могла сыграть роль в эффективности [20].

При этом современные исследования направлены на поиск маркеров ответа на химиотерапию [15—20]. Доказана неблагоприятная прогностическая значи­мость выявления МРБ после окончания индукции ре­миссии в различных исследованиях [15—18]. Однако не существует методов выявления минимальных при­знаков болезни при вовлечении в опухолевый процесс экстрамедуллярных очагов у больных ОЛЛ. Кроме того, критерии достижения ремиссии при наличии исходного вовлечения в опухолевый процесс экстра- медуллярных очагов при ОЛЛ/ЛБЛ, как и при дру­гих лимфомах, базируются на таких суррогатных показателях, как размеры остаточных образований при отсутствии их полного регресса. Однако сохра­нение минимальной опухолевой популяции в остаточ­ном образовании может не зависеть от его размера, и степень уменьшения его может не столь достоверно отражать скорость редукции опухоли. Поэтому, гипо­тетически, ПЭТ/КТ при наличии экстрамедуллярных очагов поражения при ОЛЛ/ЛБЛ может играть огром­ную роль в оценке полноты ремиссии, так как метабо­лическая активность РФП в остаточном образовании информативнее других инструментальных методик, применяемых для рутинной оценки ответа.

Выполненное исследование, несмотря на небольшую выборку, является одним из немногих, посвященных этой теме. Полученные результаты продемонстрирова­ли, что все специфические очаги поражения при ОЛЛ, как медуллярные, так и экстрамедуллярные, способны накапливать 18F-ФДГ РФП. Полученные результаты могут послужить основанием для дальнейших иссле­дований данного метода в оценке полноты ремиссии при экстрамедуллярных очагах поражения.

Исследование прогностической значимости ПЭТ/ КТ показало, что его результаты сопоставимы с дру­гими методами рутинной диагностики, используе­мыми для оценки ремиссии, однако не сопоставимы по чувствительности с молекулярными исследова­ниями. С учетом небольшой когорты и отсутствия в представленном исследовании больных, не достиг­ших ПЭТ-негативного статуса на момент завершения консолидации, не получено достоверных данных о не­обходимости всем больным с ОЛЛ/ЛБЛ рутинно вы­полнять ПЭТ/КТ при доказанной клинико-гематоло­гической ремиссии с помощью других лабораторных и инструментальных методов, которые в настоящее время рутинно применяются. На этот вопрос, возмож­но, смогут ответить последующие исследования.

В проведенном исследовании у всех больных по­сле окончания консолидации по протоколам «ОЛЛ- 2009»/«ОЛЛ2016» достигнута ПЭТ-негативная ре­миссия, что также отражает высокую эффективность протокола у больных с Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Отсутствие ре­цидивов у больных с ПЭТ-негативным статусом под­тверждает диагностическую значимость данного ме­тода. Однако случай изолированного нейрорецидива у больного с ПЭТ-негативной ремиссией, при отсутст­вии исходного вовлечения оболочек спинного мозга, позволяет говорить об ограничении данного метода диагностики поражения ЦНС при ОЛЛ. Возможно, для диагностики поражения ЦНС необходимо приме­нение другого РФП.

Таким образом, исследование значения ПЭТ при ЛБЛ и ОЛЛ с экстрамедуллярными очагами поражения яв­ляется актуальным. Возможно, дальнейшие исследо­вания значения ПЭТ-диагностики при ОЛЛ позволят получить ответ на такие вопросы: как, в какие сроки оптимально выполнять ПЭТ для оценки эффективно­сти терапии, нужно ли всем больным с экстрамедуллярными очагами при ОЛЛ рутинно выполнять его, при каких размерах остаточного образования необ­ходима лучевая терапия и имеет ли вообще значение размер остаточного образования для необходимости выполнения лучевой терапии, какой РФП оптимально применять при ОЛЛ /ЛБЛ.

Список литературы

1. Portell C.A., Sweetenham J.W. Adult lymphoblastic lymphoma. Cancer J. 2012; 18: 432–8.

2. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., et al. WHO Classification of tumors of haemopoietic tissues. France: IARC; 2008.

3. Ellin F., Jerkeman M., Hagberg H., Relander T. Treatment outcome in T-cell lymphoblastic lymphoma in adults — a population-based study from the Swedish Lymphoma Registry. Acta Oncol. 2014; 53: 927–34.

4. Dores G.M., Devesa S.S., Curtis R.E., et al. Acute leukemia incidence and patient survival among children and adults in the United States, 2001–2007. Blood. 2010; 119: 34–43.

5. Sant M., Allemani C., Tereanu C., et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010; 116: 3724–34.

6. Bassan R., Maino E., Cortelazzo S. Lymphoblastic lymphoma: an update review on biology, diagnosis, and treatment. European journal of Haematology. 2015; 96: 447–60.

7. Thompson CJ. Instrumentation. Principles and Practice of Positron Emission Tomography. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:48–64.

8. Abdulqadhr G., Molin D., Astrum G., et al. Whole-body diffusion-weighted imaging compared with FDG-PET/CT in staging of lymphoma patients. Acta Radiol. 2011; 52(2): 173–80.

9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute lymphoblastic leukemia. 2018.

10. Cheson B.D., Pfistner B., Juweid M.E., et al. Reviesed response criteria for malignant lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2007; 25(5): 579–86.

11. Park J.H., Pahn K., Kim S., et al. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging of T-lymphoblastic lymphoma patients. Oncology letters. 2016; 12: 1620–22.

12. Becker S., Vermeulin T., Cottereau A-S., et al. Predictive value of 18F-FDG PET/CT in adults with T-cell lymphoblastic lymphoma: post hoc analysis of results from the GRAALL-LYSA LL03 trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017. DOI: 10.1007/s00259-017-3776-3

13. Gokbuget N., Wolf A., Stelljes M., et al. Favorable outcome in a large cohort of prospectively treated adult patients with T-lymphoblastic lymphoma (T-LBL) despite slowly evolving complete remission assessed by conventional radiography. Blood. 2014; 124: 370.

14. Ellin F., Jerkeman M., Hagberg H., Relander T. Treatment outcome in T-cell lymphoblastic lymphoma in adults — a population-based study from the Swedish Lymphoma Registry. Acte Oncol. 2014; 53: 927–34.

15. Gökbuget N., Kneba M., Raff T., et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012; 120(9): 1868–76.

16. Beldjord K., Chevret S., Asnafi V., et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014; 123(24): 3739–49.

17. Bassan R., Spinelli O., Oldani E., et al. Improved risk classification for riskspecific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2009; 113(18): 4153–62.

18. Ribera J.-M., Oriol A., Morgades M., et al. Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA ALLAR-03 trial. J. Clin. Oncol. 2014; 32(15): 1595–604.

19. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2018(2):571–617, 619–664, 887–959.

20. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Троицкая В.В. и др. Эффективность лечения взрослых больных острым Т-лимфобластным лейкозом по протоколу ОЛЛ-2009 Российской научно-исследовательской группы по изучению острых лейкозов. Терапевтический архив. 2013; (85)8: 29–34.


Об авторах

О. А. Гаврилина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гаврилина Ольга Александровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром 

тел. +7(495) 612-45-92; 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4. 



В. В. Троицкая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Троицкая Вера Витальевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром


Г. А. Басхаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Басхаева Галина Александровна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром


И. А. Лукьянова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Лукьянова Ирина Анатольевна, врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с дневным стационаром


К. И. Зарубина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Зарубина Ксения Игоревна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром


Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, руководитель отдела интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга


Для цитирования:


Гаврилина О.А., Троицкая В.В., Басхаева Г.А., Лукьянова И.А., Зарубина К.И., Паровичникова Е.Н. ПРИМЕНЕНИЕ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ / КОМПЬЮТЕРНОЙ ТОМОГРАФИИ ДЛЯ ОЦЕНКИ ОТВЕТА НА ХИМИОТЕРАПИЮ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ / ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛИМФОМАМИ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):138-149. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-138-149

For citation:


Gavrilina O.A., Troitskaya V.V., Baskhaeva G.A., Lukyanova I.A., Zarubina K.I., Parovichnikova E.N. APPLICATION OF POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY / COMPUTER TOMOGRAPHY FOR EVALUATING THE RESPONSE TO CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA / LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):138-149. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-138-149

Просмотров: 1610


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)