Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ХИМИОТЕРАПИЯ ПО ПРОГРАММЕ R-mNHL-BFM-90 В КОМБИНАЦИИ С ЛЕНАЛИДОМИДОМ КАК ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ У БОЛЬНЫХ MUM1-ПОЗИТИВНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ И ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ 3В ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ТИПА

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164

Полный текст:

Аннотация

Введение. Диффузная В-крупноклеточная лимфома постгерминального происхождения (АВС-ДВККЛ) и фолликулярная лимфома 3В цитологического типа (ФЛ3В) отличаются агрессивным течением и резистентностью к химиотерапии (ХТ). Оба заболевания характеризуются активацией генов постгерминальной стадии дифференцировки В-клеток и высокой экспрессией транскрипционного белка MUM1. Леналидомид в комбинации с R-CHOP позволил улучшить результаты лечения больных АВС-ДВККЛ, однако около 40 % остаются резистентными к проводимой терапии.

Цель: оценить эффективность и токсичность программы R-mNHL-BFM-90 с леналидомидом (R2-mNHL-BFM-90), а также проанализировать возможные причины резистентности к ХТ больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В.

Больные и методы. В период с октября 2016 по декабрь 2018 г. в исследование были включены 8 больных с MUM1-позитивной ДВККЛ и ФЛ3В. У всех больных проводили цитогенетическое исследование опухолевых образцов, определялся мутационный статус гена ТР53 методом секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Больные получали комбинированную ХТ по программе R2-mNHL-BFM-90 с леналидомидом в дозе 25 мг/сут с 1 по 10 день каждого курса. Трем больным в качестве консолидации была проведена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. После окончания ХТ у всех больных была достигнута полная ремиссия заболевания. Рецидив развился у 1 больного с мутацией в гене ТР53. При сроке наблюдения 11 месяцев (1–23) бессобытийная выживаемость составила 87 %.

Заключение. Программа R2-mNHL-BFM-90 продемонстрировала высокую эффективность и приемлемую токсичность у больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В. Наличие мутации в гене ТР53 является фактором крайне неблагоприятного прогноза даже при применении интенсивных программ терапии и диктует необходимость разработки альтернативных подходов к лечению.

Для цитирования:


Габеева Н.Г., Королева Д.А., Смольянинова А.К., Беляева А.В., Татарникова С.А., Гемджян Э.Г., Цыганкова С.В., Булыгина Е.С., Расторгуев С.М., Недолужко А.В., Нарайкин О.С., Бидерман Б.В., Судариков А.Б., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Звонков Е.Е. ХИМИОТЕРАПИЯ ПО ПРОГРАММЕ R-mNHL-BFM-90 В КОМБИНАЦИИ С ЛЕНАЛИДОМИДОМ КАК ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ У БОЛЬНЫХ MUM1-ПОЗИТИВНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ И ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ 3В ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ТИПА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):150-164. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164

For citation:


Gabeeva N.G., Koroleva D.A., Smolyaninova A.K., Belyaeva A.V., Tatarnikova C.A., Gemdzhian E.G., Tsygankova S.V., Bulygina E.S., Rastorguev S.M., Nedoluzhko A.V., Naraikin O.C., Biderman B.V., Sudarikov A.B., Obukhova T.N., Kovrigina A.M., Zvonkov E.E. CHEMOTHERAPY ACCORDING TO THE R-mNHL-BFM-90 PROTOCOL IN COMBINATION WITH LENALIDOMIDE AS THE FIRST LINE THERAPY IN PATIENTS WITH MUM1-POSITIVE DIFFUSIVE LARGE B-CELL LYMPHOMA AND FOLLICULAR LYMPHOMA GRADE 3B. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):150-164. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164

Введение

В 2000 г. A.A. Alizadeh и соавт. [1] объяснили одну из главных причин гетерогенности ответа диффуз­ной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) на стан­дартную химиотерапию (ХТ) по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфан, винкристин, доксоруби- цин). Выделенные 2 молекулярных подтипа ДВККЛ герминального (GCB-ДВККЛ) и постгерминально- го происхождения (ABC-ДВККЛ) радикально от­личались по показателям беспрогрессивной (БПВ) и общей выживаемости (ОВ) [2]. В 2012 г. С. Visco и соавт. [3], проведя ретроспективный анализ ре­зультатов лечения 475 больных ДВККЛ, показали неэ фф ективность ХТ по схемам CHOP/R-CHOP у 40 % больных ДВККЛ. Кроме того, в зависимо­сти от группы риска по международному прогно­стическому индексу (IPI) [4] и выявленных молеку­лярных подтипов, у больных GCB-ДВККЛ низкой группы риска (0—1 балл) 5-летняя БПВ составила 86 % против 28 % у больных АВС-ДВККЛ из груп­пы высокого риска (4—5 баллов). Авторы [3] заклю­чили, что включение ритуксимаба в схему СНОР увеличивает БСВ и ОВ только на 10—15 % в общей группе больных ДВККЛ, при еще меньшем э фф екте в группах высокого риска.

Повышение эффективности терапии больных АВС-ДВККЛ в группе высокого риска — основная цель большинства исследований, посвященных те­рапии ДВККЛ. Интенсификация ХТ (R-CHOPE, R-CHOP-14, R-DA-EPOCH, NHL-BFM-90, mega-R- CHOP+Дтрансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК)), а также интег­рация новых таргетных препаратов в схему R-CHOP (эверолимус, бортезомиб, обинутузумаб, ибрутиниб) не повысили эфф ективность лечения больных АВС-ДВККЛ из группы высокого риска [5—8]. Поэто­му поиск эффективной терапии был продолжен.

В ряде работ показана высокая эффективность при­менения монотерапии леналидомидом у больных с ре­цидивом и прогрессией АВС-ДВККЛ [9, 10], а также в качестве первой линии в сочетании с ХТ по схеме R-CHOP [11-15].

Проведенные в дальнейшем молекулярно-генетиче­ские исследования [16, 17] позволили объяснить такое «селективное» действие леналидомида на опухолевые клетки АВС-ДВККЛ, в отличие от GCB-ДВККЛ. Было установлено, что активация сигнального пути В-клеточного рецептора и в последующем транскрип­ционного фактора NF-xB (nuclear factor kappa-light- chain-enhancer of activated B cells) приводит к стойкой экспрессии белка MUM1 (multiple myeloma 1), который является ведущим медиатором передачи активацион­ных сигналов на поздних этапах постгерминальной дифференцировки В-лимфоцитов АВС-ДВККЛ. Леналидомид является не только иммуномодулирующим препаратом. Он оказывает ингибирующее действие на экспрессию транскрипционного фактора MUM1, реализуя свое цитостатическое действие в В-клетках АВС-ДВККЛ [18]. Непосредственный механизм про­тивоопухолевого воздействия леналидомида основан на его способности связываться с цереблоном — основ­ным белком E3 убиквитин лигазного комплекса. В ре­зультате запускается механизм активной убиквитина- ции и протеосомной деградации транскрипционных факторов IKZF1/3 (непосредственных активаторов экспрессии MUM1) [19].

Подобно ДВККЛ, фолликулярная лимфома 3В цитологического типа (ФЛ3В) характеризуется зна­чительной гетерогенностью клинических и морфо­логических проявлений при схожем с АВС-ДВККЛ иммунофенотипе и профиле экспрессии генов. При отсутствии транслокации t(14;18) и негативности по CD10 для ФЛ3В характерна высокая экспрессия MUM1 [20, 21]. По сравнению с другими цитологиче­скими типами ФЛ прогноз при ФЛ3В хуже, а 5-летняя ОВ не превышает 45 % даже при применении антраци- клинсодержащих курсов ХТ [22, 23]. С целью повыше­ния эффективности терапии ФЛ3В, а также учитывая схожесть с АВС-ДВККЛ в экспрессии белка MUM1, обоснованно включение в схемы ХТ леналидомида.

Опубликованное описание успешного излечения больного АВС-ДВККЛ из группы высокого риска с применением комбинированной ХТ по программе R2-mNHL-BFM-90, что дает основания для интен­сификации «базовой» ХТ [24]. Это подтверждает­ся исследованием J. Godfrey и соавт. [25], в котором была показана высокая э фф ективность интенсифи­цированной ХТ по схеме R-DA-EPOCH с леналидо­мидом (R2-DA-EPOCH) у больных double-expressor lymphoma, которая была представлена преимущест­венно АВС-ДВККЛ. Все 10 больных, получивших терапию, достигли полной ремиссии при медиане на­блюдения 24 месяца [25].

В течение длительного времени в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ для лечения агрессивных лимфом была адаптирована педиатрическая программа R-mNHL-BFM-90. Это позволило улучшить результа­ты лечения в общей группе, однако большинство неу­дач в терапии были связаны с АВС-подтипом ДВККЛ в группе высокого риска и ФЛ3В [26-28]. В настоящей статье представлены первые результаты применения интенсивной программы R2-mNHL-BFM-90 в лече­нии больных с АВС-ДВККЛ и ФЛ3В из группы высо­кого риска.

Цель работы — оценить эффективность и токсич­ность программы R-mNHL-BFM-90 с леналидомидом (R2-mNHL-BFM-90), а также проанализировать возможные причины резистентности к химиотерапии больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В.

Больные и методы

В протокол были включены все больные в возрасте от 18 до 70 лет с впервые установленным, по данным гистологического и иммуногистохимического иссле­дований биоптатов опухоли, диагнозом АВС-ДВККЛ (non-GCB-ДВККЛ — в иммуногистохимическом определении) и ФЛ3В цитологического типа, соглас­но критериям классификации всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [29], из группы промежуточ­но-высокого и высокого риска по IPI [4]. Не включа­лись больные с лимфатической опухолью в анамнезе, инфицированные вирусом иммунодефицита человека, а также с тяжелой сопутствующей патологией, пре­пятствующей проведению интенсивной ХТ. Помимо протокола обследования, принятого в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава РФ [30], определяли стадию по Ann Arbor и группы риска по IPI [30], перед нача­лом ХТ проводили позитронно-эмиссионную томогра­фию (ПЭТ), совмещенную с компьютерной томогра­фией (КТ) (ПЭТ/КТ), выполняли диагностическую люмбальную пункцию, трепанобиопсию с определени­ем В-клеточной клональности методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в костном мозге [30]. Иммуногистохимическое исследование проводили с исполь­зованием антител к CD5, CD20, CD23, CD10, BCL2, BCL6, MUM1, Ki-67. Принадлежность к иммуногистохимическому варианту non-GCB-ДВККЛ опреде­лялась по алгоритму С. Hans [31].

Всем больным выполнялось стандартное цитогенети­ческое исследование (СЦИ) и флуоресцентная гибри­дизация in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) на интерфазных ядрах для выявления транслокаций с вовлечением локусов генов c-Myc/8q24, BCL2/18q21, BCL6/3q27 и делеции локуса гена TP53/17p13. Анализ мутаций в 1(2)-11 экзонах гена TP53 проводили в НИЦ «Курчатовский институт» (ДНК из периферической крови и костного мозга выделяли с использованием наборов OIAamp DNA Blood Mini Kit; ДНК из тканей выделяли с помощью обработки протеиназой К при 50° в течение 16-20 часов с последующей очисткой смесью фенолхлороформа; ДНК из парафиновых блоков вы­деляли с использованием набора Extract DNA FFPE; выравнивание и анализ полученных последовательно­стей проводили с использованием программы BioEdit v.3) и в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ по про­токолам IARC (International Agency for Research on Cancer); ПЦР-продукты секвенировали с использо­ванием набора Big Dye Terminator v1.1 (Thermofisher Scientific, США) на автоматическом анализаторе ну­клеиновых кислот «Нанофор 05»; полученные после­довательности анализировали на наличие мутаций в онлайн-программе GLASS; вероятную патогенность проверяли в онлайн базах данных мутаций гена IARC, SESHAT и COSMIC) [32-35]. В НИЦ «Курчатовский институт» одному больному было выполнено полноэкзомное секвенирование на приборе NovаSeq 6000 по 150 нуклеотидов с каждого конца фрагмента. Далее полученные нуклеотидные чтения были картированы на геном человека GRCh38 из базы данных Ensenbl с помощью программного пакета bowtie2, функцио­нальный анализ значимости выявленных однонуклео­тидных полиморфизмов был проведен с помощью про­грамм SIFT и PolyPhen-2.

Все больные подписали информированное согласие перед проведением ХТ.

Протокол лечения включал проведение терапии блоками по программе R2-mNHL-BFM-90 (4-6 курсов, блоки А, В) [24]. Больные получали леналидомид в дозе 25 мг ежедневно с 1 по 10 день каждого цикла. Сопроводительная терапия проводилась согласно протоколам, принятым в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава Росссии, при проведении интенсивной и высокодозной ХТ лимфатических опухолей [30].

Оценку эффективности терапии проводили с приме­нением лабораторных и инструментальных исследова­ний, ПЭТ/КТ, трепанобиопсии и определением В-кле- точной клональности методом ПЦР в костном мозге.

Статистический анализ данных проведен с исполь­зованием методов описательной статистики и ана­лиза выживаемости (по методу Каплана — Мейе­ра). Для бессобытийной выживаемости событием являлось развитие рецидива, прогрессии или смерти от любой причины, время отсчитывалось от начала ХТ. Для расчетов использовались статистические про­граммы StatView 4 и SAS 9.4.

Результаты

Терапия по протоколу R2-mNHL-BFM-90 была проведена у 8 больных. Диагноз non-GCB-ДВККЛ был установлен у 3 больных, ФЛ3В цитологического типа — у 5 больных. Средний возраст больных составил 52 года (от 36 до 69 лет). У всех больных определялась 3-4-я стадии заболевания по Ann Arbor (массивные конгломераты внутри- и забрюшинных лимфатических узлов, спленомегалия — 4 больных), экстранодальные очаги поражения (кости, мягкие ткани, миндалины, надпочечники, поджелудочная железа — 4 больных). Поражение костного мозга было выявлено у 1 больно­го. Повышение сывороточной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) более чем в 2 раза от нормы (от 700 до 3700 ед/л при нормальных значениях 208-378 ед/л) отмечалось у всех 8 больных. Ни у одного больного по результатам исследования ликвора до начала лече­ния не выявлены патологические изменения клеточ­ного состава. В соответствии с International Prognostic Index (IPI) [36] все больные относились к промежуточ­но-высокой и высокой группе риска (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика больных

Table 1. Clinical and laboratory characteristics of patients

Пол/возраст

Sex/age

Диагноз

Diagnosis

Объем поражения

Lesion volume

ЛДГ ме/л

LDH me/L

Костный мозг

Bone marrow

Стадия

Stage

IPI

Ki-67

1

М. 47

ДВККЛ, non-GCB

DLBCL, non-GCB

Гепатоспленомегалия, bulky забрюшинных и внутрибрюшных лимфоузлов

Hepatosplenomegaly, bulky retroperitoneal and intraperitoneal lymph nodes

3700

+

IV

4

95 %

2

М. 55

ДВККЛ, non-GCB

DLBCL, non-GCB

Конгломераты всех групп лимфоузлов, мягкие ткани и миндалина слева

Conglomerates of all groups of lymph nodes, soft tissues and tonsil on the left

700

-

IV

3

90 %

3

Ж. 69

F. 69

ФЛ 3В / ДВККЛ

FL3V/ DLBCL

bulky забрюшинных лимфоузлов, спленомегалия

bulky retroperitoneal lymph nodes, splenomegaly

1400

-

IV

3

70 %

4

М. 65

ФЛ 3В / ДВККЛ

FL 3V/ DLBCL

Конгломераты лимфоузлов, спленомегалия

Conglomerates of lymph nodes, splenomegaly

1500

-

IV

4

80 %

5

Ж. 38

F. 38

ФЛ 3В / ДВККЛ

FL 3V/ DLBCL

Конгломераты лимфоузлов, миндалины, мягкие ткани

Conglomerates of lymph nodes, tonsils, soft tissues

850

-

IV

3

70 %

6

М. 52

ФЛ 3В

FL 3V

Конгломераты лимфоузлов, спленомегалия, кости

Conglomerates of lymph nodes, splenomegaly

1407

-

IV

3

60 %

7

М. 36

ДВККЛ, non-GCB

DLBCL, non-GCB

Конгломерат забрюшинных лимфоузлов, надпочечники, поджелудочная железа

Conglomerate of retroperitoneal lymph nodes, adre­nal glands, pancreas

900

-

III

3

80 %

8

Ж. 53

F. 53

ФЛ 3В

FL 3V

Конгломераты всех групп лимфоузлов

Conglomerates of all groups of lymph nodes

1000

 

III

3

80 %

Примечание: ДБККЛ, non-GCB — диффузная В-крупноклеточная лимфома, нетерминальный вариант, ФЛ — фолликулярная лимфома, IPI — международный прогностический индекс, ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

Note. DLBCL, non-GCB diffuse large B-cell lymphoma, non-germinal variant, FL-follicular lymphoma, IPI — international prognostic index, LDH — lactate dehydrogenase.

 

В соответствии с алгоритмом С. Hans и соавт. [31], у всех больных ДВККЛ определялся иммунофенотип В-клеток постгерминального этапа дифференцировки (non-GCB-ДВККЛ). У 3 из 5 больных ФЛ3В имелись признаки трансформации в ДВККЛ. У всех больных определялась мономорфная ядерная экспрессия белка MUM1 при отсутствии CD10. В 7 из 8 случаев опухоле­вые клетки были позитивны к BCL6. Экспрессия белка c-Myc определялась у 3 больных, у всех не выше 30 %. Маркер пролиферативной активности Ki67 составлял от 60 до 95 % опухолевых клеток.

СЦИ и/или FISH были проведены всем больным на клеточном субстрате и отпечатках опухолевых образ­цов. СЦИ исходно было выполнено 5 больным, из них комплексный кариотип с множественными хромосом­ными поломками был обнаружен у одного. При FISH исследовании у 5 больных выявлялись поломки в ло- кусе гена BCL6/3q27 (делеции, трисомии, дупликации), гена BCL2/18q21 (трисомии, дупликации), у 1 были вы­явлены дополнительные сигналы от гена c-Myc/8q24. Делеция 17р13 была обнаружена у 2 больных.

Патогенная мутация в гене TP53 в 7 экзоне, приводящая к замене аргинина в 249 позиции на серин (C.747G>T, p.Arg249Ser), была обнаружена только у одного больного (табл. 2).

 

Таблица 2. Данные СЦИ и FISH исследований биоптатов опухолевой ткани

Table 2. Data from SCA and FISH studies of tumour tissue biopsy

СЦИ

SCA

FISH

mut

BCL6/3q27

BCL2/18q21

cMYC/8q24

ТР53/17р13

TP53

1

Нормальный кариотип

Normal karyotype

-

трисомия?дупликация?

trisomy? duplication?

-

Делеция

Deletion

-

2

Нормальный кариотип

Normal karyotype

Транслокация

translocation

трисомия?дупликация?

trisomy? duplication?

-

-

+

3

Клон с дериватом хр 1 и маркерными хромосомами

Clone with chr 1 derivative and marker chromo­somes

Транслокация

Translocation

трисомия?дупликация?

trisomy? duplication?

трисомия?дупликация?

trisomy? dupli­cation?

-

-

4

н/д

n/d

Транслокация

Translocation

-

-

Делеция

Deletion

-

5

н/д

n/d

-

-

-

-

-

6

н/д

n/d

Делеция / транслокация теломерной части?

Deletion / transloca­tion of the telomeric part?

-

-

-

-

7

Нормальный кариотип

Normal karyotype

-

-

-

н/д

n/d

-

8

48,ХХ,del(2)(q21),+3,-6, add(7) (p21),-10,
der(14), der(18), der(18), +3mar[6]/ 46, XX[14] Комплексный кариотип: делеция длинного плеча хр 2 и трисомия хр 3, моносомия хр 6 и 10, дериваты хр 7, 14, 18 и маркерные хромосомы Complex karyotype: deletion of the chr 2 long arm and chr 3 trisomy, chr 6 and Ю monosomy, chr 7,14,18 derivatives and marker chromosomes

трисомия? дупликация?

trisomy? duplication?

полисомия? дупликация?

polysomy? duplica­tion?

-

-

-

Примечание: СЦИ — стандартное цитогенетическое исследование, FISH — флюоресцентная гибридизация in situ, н/д — нет данных.

Note. SCA — Standard Assay, FISH — fluorescent in situ hybridization, n/d — no data.

 

Оценку токсичности терапии проводили по шкале ток­сичности National Cancer Institute — Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) [37]. При проведении лечения ге­матологическая токсичность III/IV степени наблюда­лась у всех 8 больных. Однако время восстановления количества лейкоцитов крови после блока В составило не более 2 дней, после блока А максимальная продол­жительность нейтропении составила 15 дней. Продол­жительность тромбоцитопении составила от 0 до 6 дней после блока А и от 5 до 12 дней — после блока В.

Тяжелые инфекционные осложнения развились у 2 больных. У одного больного (№ 2) развилась тя­желая плевропневмония. У больной 69 лет (№ 3) по­сле 4 курса (блок А) в период миелотоксического агранулоцитоза развился сепсис смешанной этиологии (Pseudimonag aeruginosa, Staphylococcus epidermidis) и дву­сторонняя мультифокальная пневмония.

Всем больным для оценки эффективности тера­пии проводилось ПЭТ/КТ исследование. До начала терапии средний показатель SUVmax (стандартизи­рованный уровень захвата) составил 16 (от 12 до 30). Промежуточная ПЭТ/КТ выполнена 5 больным после 2 блоков: средний SUVmax составил 2,5 (от 1,48 до 3,1).

По окончании лечения средний SUVmax составил 1,78 (от 1,0 до 2,6).

Все больные завершили терапию по протоколу R2-mNHL-BFM-90. Шесть больных получили 4 блока, один больной — 6 блоков. У 1 больного в связи с нали­чием биохимических признаков почечной недостаточ­ности (повышение сывороточных концентраций креатинина до 0,247 ммоль/л и мочевины до 14 ммоль/л) из программы ХТ был исключен метотрексат. Одной больной в связи с тяжелой переносимостью ХТ (энте­ропатия, динамическая кишечная непроходимость) и достижением полной ремиссии после 2 блоков было проведено 2 курса R-EPOCH с леналидомидом.

Троим из 8 больных (все в возрасте до 55 лет) с кон­солидирующей целью была проведена трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ау- то-ТГСК). В результате проведенной терапии у всех 8 больных была достигнута полная ремиссия (ПР) за­болевания, подтвержденная ПЭТ/КТ (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты лечения 8 больных

Table 3. Results of treatment of 8 patients

TP53

Индукция R2-mNHL-BFM-90

R2-mNHL-BFM-90 induction

Консолидация ауто-ТГСК

Auto-HSCT consolidation

Результат, мес.

Result, months

1

WT

ВАВАВА

+

ПР +23

CR +23

2

mut TP53

АВАВ

+

Рецидив 2 (умер)

Relapse 2 (died)

3

WT

ВАВА

 

ПР +19

CR +19

4

WT

ВАВА

 

ПР +16

CR +16

5

WT

ВАВА

+

ПР +13

CR +13

6

WT

ВАВА

 

ПР +9

CR +9

7

WT

ВАВА

 

ПР +2

CR +2

8

WT

ВА+2EPOCH

 

ПР +1

CR +1

Примечание: ПР — полная ремиссия.

Note. CR — Complete remission.

 

У одного больного (№ 2) через 2 месяца после завер­шения лечения развился рецидив. Несмотря на прове­дение противорецидивной ХТ, больной умер в резуль­тате прогрессии заболевания.

Учитывая единственную неудачу в лечении, был проведен кариологический и молекулярно-генетиче­ский анализ образцов опухоли до лечения и в момент развития рецидива. При СЦИ клеток биоптата лим­фоузла, взятого до лечения, не было выявлено хромо­сомных аберраций. Только методом FISH в 30 % ядер определялась транслокация с вовлечением локуса гена BCL6/3q27 и дополнительный сигнал от локуса гена BCL2/18q21. Делеция ТР53/17р13 и моносомия 17 не вы­являлись. Во время рецидива при СЦИ был выявлен клон с множеством субклонов, комплексными нару­шениями кариотипа (>20), включая дериваты хромо­сом 3, 14, 17, дицентрическими и маркерными хро­мосомами. Методом FISH выявлены транслокации с вовлечением локусов генов BCL6/3q27, IGH/14q32, два дополнительных сигнала от локусов гена IGH/14q32, до­полнительный сигнал от локуса гена BCL2/18q21 и де­леция ТР53/17р13.

Методом секвенирования по Сэнгеру была выявле­на патогенная мутация в 7-м экзоне гена ТР53. При ре­троспективной оценке материала, взятого до лечения, также была выявлена мутация в 7-м экзоне гена ТР53. В ходе дальнейшего исследования опухолевого образ­ца данного больного методом полноэкзомного секвенирования дополнительно были выявлены множест­венные мутации в генах MLL/KMT2A, ATM и CXCR5. У остальных 7 больных, у которых сохраняется ре­миссия заболевания, мутации в гене ТР53 выявлены не были. При среднем сроке наблюдения 11 месяцев (1—23) БСВ составила 87 % (рис. 1).

 

Рисунок 1. Бессобытийная выживаемость больных ДВККЛ, получивших лечение по программе R2-m-NHL-BFM-90: однолетняя бессобытийная выживаемость составила 87 % (95 % ДИ: 63-100) при медиане наблюдения 11 мес. (1-23)

Figure 1. Event-free survival rates in DLBCL patients having received treatment according to R2-m-NHL-BFM-90 protocol: the one-year event-free survival was 87 % (95 % CL: 63-100) with a follow-up median of 11 months (1-23).

 

Обсуждение

В литературе нет информации относительно ком­бинации интенсивной ХТ и леналидомида у больных АВС-ДВККЛ и ФЛ3В. В настоящей работе впер­вые была оценена эффективность подобной комби­нации. Смертность, связанная с лечением, равна нулю, при максимальном возрасте больных 69 лет. У 7 из 8 больных достигнута ПР заболевания. Пока небольшие сроки наблюдения и число больных недо­статочны для окончательных выводов, но, учитывая прогностически неблагоприятную группу включен­ных в исследование больных, получение 87 % ПР дает основание для продолжения этого исследования.

Высокая экспрессия белка MUM1 при АВС-ДВККЛ и ФЛ3В, вероятнее всего, является «ахиллесовой пятой» для реализации таргетного воздействия леналидомида. При анализе данных литературы из многочисленных таргетных препаратов именно леналидомид оказал­ся наиболее успешно интегрирован в схему R-CHOP у больных АВС-ДВККЛ. По данным G.S. Nowakowski и соавт. [13], применение леналидомида в комбина­ции с R-CHOP (R2-CHOP) в первой линии терапии non-GCB-ДВККЛ позволило улучшить показатели 2- летней БПВ и ОВ по сравнению с больными, полу­чавшими лечение по программе R-CHOP (60 против 28 %, 83 против 46 % соответственно) и даже нивели­ровать разницу в ОВ в группах GCB-ДВККЛ и non- GCB-ДВККЛ. А. Castellino и соавт. [15] опубликовали отдаленные результаты, доказывающие преимущест­ва программы R2-CHOP, где в группе больных non- GCB-ДВККЛ 5-летняя БПВ и ОВ составили 64,5 и 74,1 %. В анализируемой группе у 88 % была диагно­стирована III-IV стадии заболевания, у 56 % IPI соста­вил 4-5 баллов. Несмотря на пожилой возраст боль­шинства больных (49 % больных были старше 70 лет), профиль гематологической и негематологической токсичности не отличался от таковых на программе R-CHOP. Таким образом, интеграция леналидомида в схему R-CHOP позволила нивелировать негативное влияние non-GCB подтипа ДВККЛ на прогноз. Од­нако, несмотря на полученное преимущество, от 20 до 30 % больных АВС-ДВККЛ остались резистентны к ХТ по схеме R2-CHOP [13].

Поэтому представляется рациональным не толь­ко применить леналидомид в первой линии терапии больных АВС-ДВККЛ, но и интенсифицировать ХТ. Была применена модифицированная программа R-mNHL-BFM-90, ввиду длительного и успешного опыта ее применения в терапии агрессивных лимфом [26, 27]. В отличие от схемы R-CHOP в данной про­грамме применяется принцип многокомпонентной блоковой терапии с применением сразу нескольких препаратов, различающихся по механизму действия (этопозид, цитарабин, метотрексат) (табл. 4). Влияние на разные фазы клеточного цикла и фракционирован­ный режим введения позволяют достичь максимально быстрой эрадикации опухолевого клона при лимфомах с высокой митотической активностью. В исследование были также включены больные ФЛ3В цитологиче­ского типа в связи со схожестью иммуноморфологических и молекулярно-генетических характеристик с АВС-ДВККЛ [38]. По профилю экспрессии генов, подобно АВС-ДВККЛ, для ФЛ3В также характерна активация генов сигнального пути NF-xB [39]. ФЛ3В, хотя и занимает «промежуточное» положение между ФЛ и ДВККЛ, клинически обычно имеет агрессивное течение. Даже несмотря на применение более агрес­сивных курсов ХТ, 5-летняя ОВ больных ФЛ3В неу­довлетворительна и не превышает 45 % [40]. Поэтому для лечения ФЛ3В было бы рационально руководство­ваться принципами лечения АВС-ДВККЛ.

 

Таблица 4. Схема протокола R2-mNHL-BFM-90

Table 4. Scheme of the R2-mNHL-BFM-90 protocol

 

В исследовании все больные относились к группе промежуточно-высокого или высокого риска по IPI: III-IV стадии, повышение активности сывороточной ЛДГ, ECOG > 2 [41], наличие экстранодальных оча­гов поражения. У всех выявлялась экспрессия MUM1 и отсутствие CD10, высокий индекс пролиферативной активности Ki67 (до 95 %). В отличие от ФЛ 1-2 ци­тологического типа, при которой частота поражения костного мозга составляет почти 90 %, ни у одного из больных ФЛ3В, включенных в исследование, пора­жение костного мозга выявлено не было (клиническая особенность, также характерная для ДВККЛ) [42].

Несмотря на имеющиеся в литературе данные о миелотоксическом воздействии леналидомида, гематологиче­ская токсичность у больных при выполнении данного протокола была приемлемой: максимальное время вос­становления нейтрофилов после блока В составило все­го 2 дня, после блока А — 5 дней. Только у 69-летней больной после 4 курса развился миелотоксический агранулоцитоз продолжительностью 15 дней.

В результате проведенной терапии у всех боль­ных удалось достичь ремиссии заболевания. Только у одного больного развился ранний рецидив, несмо­тря на то что в качестве консолидации ему была про­ведена ауто-ТГСК. В поисках возможных факторов прогноза такого резистентного течения заболевания были проанализированы клинико-лабораторные данные, полученные при первичном обследовании. Однако ни по одному из учитываемых параметров (распространенность, локализация, симптомы опухо­левой интоксикации, хромосомные поломки) различий по сравнению с другими больными выявлено не было. Единственным фактором неблагоприятного прогноза, выявленным только у данного больного, была мутация в гене ТР53. Вероятнее всего, клональная эволюция опухоли, с появлением нескольких субклонов, на фоне интенсивного цитостатического воздействия произош­ла именно при «выключенной» функции белка р53.

B. Chapuy и соавт. [43] в результате полногеномно­го секвенирования опухолевых образцов 304 больных ДВККЛ выделили в отдельный молекулярный кла­стер (С2) случаи с биаллельной мутацией в гене TP53. Вне зависимости от молекулярного подтипа эти слу­чаи часто сочетались с делецией 17р, генетической не­стабильностью и крайне неблагоприятным прогнозом.

При ДВККЛ мутации в гене ТР53 выявляются при­мерно в четверти случаев, являясь мощным негатив­ным фактором прогноза у больных как GCB-, так и ABC-ДВККЛ [44-49]. Однако при АВС-ДВККЛ они встречаются чаще [50]. Анализ, проведенный сре­ди 506 больных ДВККЛ в MD Anderson Cancer Center [46], показал статистически достоверное снижение ОВ и БРВ (р = 0,0005 и р = 0,0004) при наличии мутаций в гене ТР53. Однако важно отметить, что все исследо­вания касались больных, которые получали терапию по программе R-CHOP. Данные о прогностическом влиянии мутаций в гене TP53 на результаты интенсив­ной ХТ в комбинации с леналидомидом в мировой ли­тературе отсутствуют.

Таким образом, полученные положительные результаты дают основания для продолжения работы, увеличения чи­сла больных, сроков наблюдения, а также лабораторных данных по детекции мутаций в гене ТР53. В перспективе рационально проведение рандомизированного исследова­ния в группах больных с леналидомидом и без. Для боль­ных ДВККЛ и ФЛ3В с ранней идентификацией мутаций в гене ТР53, а также в случае резистентности к ХТ по про­грамме R2-mNHL-BFM-90, необходимо рассмотреть воз­можность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток или продолжить поиск других альтернативных схем ХТ.

Список литературы

1. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E., et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000; 403: 503–11. PMID: 10676951

2. Rosenwald A., Wright G., Chan W.C., et al. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002; 346: 1937–47. PMID: 12075054

3. Visco C., Yan Li, Xu-Monette Z.Y., et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtype classification in diffuse large B-cell lymphoma: A report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia. 2012; 26(9): 2103–13. DOI: 10.1038/leu.2012.83

4. Shipp M.A., Harrington D.P. A predictive model for aggressive nonHodgkin’s lymphoma. The international non-Hodgkin’s Lymphoma prognostic factors project. N Engl J Med. 1993; 329(14): 987–94. DOI: 10.1056/ NEJM199309303291402

5. Leonard J.P., Kolibaba K.S., Reeves J.A., et al. Randomized Phase II Study of R-CHOP With or Without Bortezomib in Previously Untreated Patients With Non– Germinal Center B-Cell–Like Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(31): 3538–46. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.2784

6. Vitolo U., Trněný M., Belada D.. et al. Obinutuzumab or Rituximab Plus CHOP in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final Results from an Open-Label, Randomized Phase 3 Study (GOYA). Blood. 2016; 128: 470.

7. Vitolo U., Trněný M., Belada D., et al. Obinutuzumab or rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone in previously untreated diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(31): 3529–37. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.3402

8. Younes A., Sehn L.H., Johnson P., et al. A Global, Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib Plus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone (RCHOP) in Patients with Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell-like (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL). ASH. 2018; 784.

9. Mondello P., Steiner N., Willenbacher W., et al. Lenalidomide in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Is It a Valid Treatment Option? Oncologist. 2016; 21(9): 1107–12. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0103

10. Hernandez-Ilizaliturri F.J., Deeb G., Zinzani P.L., et al. Higher Response to Lenalidomide in Relapsed/ Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma in Nongerminal Center B-Cell–Like Than in Germinal Center B-Cell–Like Phenotype. Cancer. 2011; 117(22): 5058–66. DOI: 10.1002/cncr.26135

11. Thieblemont C., Tilly H., Gomes de Silva M., et al. Lenalidomide maintenance compared with placebo in responding elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with first-line rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2017; 35(22): 2473–81. DOI: 10.1200/JCO.2017.76984

12. Vitolo U., Chiappella A., Franceschetti S., et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in elderly patients with untreated diffuse large B-cell lymphoma: results of the REAL07 open-label, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(7): 730–7. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70191-3

13. Nowakowski G.S., LaPlant B., Macon W.R., et al. Lenalidomide combined with R-CHOP overcomes negative prognostic impact of non-germinal center B-cell phenotype in newly diagnosed diffuse large B-Cell lymphoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2015; 33(3): 251–7. DOI: 10.1200/JCO.2014.55.5714

14. Nowakowski G.S., Chiappella A., Witzig T.E., et al. ROBUST: LenalidomideR-CHOP versus placebo-R-CHOP in previously untreated ABC-type diffuse large B-cell lymphoma. Future Oncol. 2016; 12(13): 1553–63. DOI: 10.2217/fon2016-0130

15. Castellino A., Chiappella A., LaPlant B.R., Pederson L.D., et al. Lenalidomide plus R-CHOP21 in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): long-term follow-up results from a combined analysis from two phase 2 trials. Blood Cancer Journal. 2018; 8: 108. DOI: 10.1038/s41408-018-0145-9

16. Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G., et al. Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature. 2010; 463: 88–92.

17. Davis R.E., Brown K.D., Siebenlist U., Staudt L.M. Constitutive nuclear factor kappa B activity is required for survival of activated B Cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J Exp Med. 2001; 194: 1861–74. DOI: 10.1038/nature08638

18. Zhang L.H., Kosek J., Wang M., et al. Lenalidomide efficacy in activated b-celllike subtype diffuse large B-cell lymphoma is dependent upon IRF4 and cereblon expression. Br J Haematol. 2013; 160(4): 487–502. DOI: 10.1111/bjh.12172

19. Yang Y., Shaffer A.L., Emre N.C., et al. Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell. 2012; 21(6): 723–37. DOI: 10.1016/j.ccr.2012.05.024

20. Bosga-Bouwer A.G., van den Berg A., Haralambieva E., et al. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006; 37: 528–33. DOI: 10.1016/j.humpath.2005.12.005

21. Karube K., Guo Y., Suzumiya J., et al. CD10-MUM1 follicular lymphoma lacks BCL2 gene translocation and shows characteristic biologic and clinical features. Blood. 2007; 109(7): 3076–9. DOI: 10.1182/blood-2006-09-045989

22. Wahlin B.E., Yri O.E., Kimby E., et al. Clinical significance of the WHO grades of follicular lymphoma in a population-based cohort of 505 patients with long follow-up times. Br J Haematol. 2012; 156(2): 225–33. DOI: 10.1111/j.1365- 2141.2011.08942

23. Freedman A. Follicular lymphoma: 2018 update on diagnosis and management. Am J Hematol. 2018; 93(2): 296–305. DOI: 10.1002/ajh.24937

24. Габеева Н.Г., Звонков Е.Е., Королева Д.А. и др. Успешный опыт терапии больного генерализованной non-GCB-ДВККЛ по протоколу R-mNHL-BFM-90 с леналидомидом: собственное наблюдение и обзор литературы. Терапевтический архив. 2018: 90(7):96-101; DOI: 10.26442/ terarkh201890796-101.

25. Godfrey J.K., Nabhan C., Karrison T., et al. Phase 1 Study of Lenalidomide Plus Dose-Adjusted EPOCH-R in Patients With Aggressive B-Cell Lymphomas With Deregulated MYC and BCL2. Cancer. 2019; 125(11): 1830–6. DOI: 10.1002/cncr.31877

26. Магомедова А.У., Кравченко С.К., Кременецкая A.M. и др. Девятилетний опыт лечения больных диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой. Терапевтический архив. 2011; 83(7): 5–10. PMID: 21894745

27. Звонков Е.Е., Морозова А.К., Кравченко С.К. Лечение взрослых больных первичной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой желудка по модифицированной программе NHL-BFM-90. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Практика; 2012.

28. Пластинина Л.В., Ковригина А.М., Обухова Т.Н. и др. Фолликулярная лимфома 3-го цитологического типа: de novo и трансформированный варианты заболевания (собственные данные). Клиническая онкогематология. 2017; 10(4): 453–63. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-4-453-463

29. Swerdlow S.H., Campo E, Harris N.L., et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edn. IARC. Lyon; 2016.

30. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика; 2018.

31. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C., et al. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood. 2004; 103(1): 275–82. DOI: 10.1182/ blood-2003-05-1545

32. http://p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf

33. http://station2.arrest.tools/glass/

34. http://vps338341.ovh.net/

35. https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic

36. International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993; 329(14): 987–94. DOI: 10.1056/NEJM199309303291402

37. Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE). 2009. URL: http://ctep.cancer.gov/protocol Development/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf.

38. Horn H., Schmelter C., Leich E., et al. Follicular lymphoma grade 3B is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011; 96(9): 1327–34. DOI: 10.3324/haematol.2011.042531

39. Leich E., Salaverria I., Bea S., et al. Follicular lymphomas with and without translocation t(14;18) differ in gene expression profiles and genetic alterations. Blood. 2009; 114(4): 826–34. DOI: 10.1182/blood-2009-01-198580

40. Mustafa A.M., Rybicki L., Nomani L., et al. Grade 3 Follicular Lymphoma: Outcomes in the Rituximab Era. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(12): 797–803. DOI: 10.1016/j.clml.2017.07.002

41. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982; 5(6): 649–55. PMID: 7165009

42. Park Y., Park B.B., Jeong J.Y., et al. Assessment of bone marrow involvement in patients with lymphoma: report on a consensus meeting of the Korean Society of Hematology Lymphoma Working Party. Korean J Intern Med. 2016; 31(6): 1030–1041. DOI: 10.3904/kjim.2015.006

43. Chapuy B., Stewart C., Dunford A.J. et al., Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated with distinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nat Med. 2018; 24(5): 679–90. DOI: 10.1038/s41591-018-0016-8

44. Zenz T., Kreuz M., Fuge M., et al. TP53 mutation and survival in aggressive B cell lymphoma. Int. J. Cancer. 2017; 141: 1381–88. DOI: 10.1002/ijc.30838

45. Xu-Monette Z.Y., Wu L., Visco C., et al. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012; 120(19): 3986–96. DOI: 10.1182/blood-2012-05-433334

46. Xu-Monette Z.Y., Medeiros L.J., Li Y., et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood. 2012; 119(16): 3668–83. DOI: 10.1182/blood-2011-11-366062

47. Levine A.J., Vosburgh E. P53 mutations in lymphomas: position matters. Blood. 2008; 112(8): 2997–8. DOI: 10.1182/blood-2008-07-167718

48. Young K.H., Leroy K., Moller M.B., et al. Structural profiles of TP53 gene mutations predict clinical outcome in diffuse large B-cell lymphoma: an international collaborative study. Blood. 2008; 112(8): 3088–98. DOI: 10.1182/ blood-2008-01-129783

49. Joerger A.C., Fersht A.R. Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu Rev Biochem. 2008; 77: 557–82. DOI: 10.1146/annurev.biochem.77.060806.091238

50. Sun P., Chen C., Xia Y., et al. Mutation Profiling of Malignant Lymphoma by Next-Generation Sequencing of Circulating Cell-Free DNA. J Cancer. 2019; 10(2): 323–31. DOI: 10.7150/jca.27615


Об авторах

Н. Г. Габеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Габеева Нэлли Георгиевна, кандидат медицинских наук, врачгематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами 

тел.:+7(495) 612-4382, доб. 16-97; 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4. 



Д. А. Королева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Королева Дарья Александровна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами


А. К. Смольянинова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Смольянинова Анна Константиновна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами


А. В. Беляева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Беляева Анастасия Валерьевна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами


С. А. Татарникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Татарникова Светлана Андреевна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами


Э. Г. Гемджян
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Гемджян Эдуард Георгиевич, старший научный сотрудник информационноаналитического отдела


С. В. Цыганкова
Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
Цыганкова Светлана Валерьевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории палео- и этногенетики Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий


Е. С. Булыгина
Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
Булыгина Евгения Станиславовна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник ресурсного центра молекулярно-клеточной биологии Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий


С. М. Расторгуев
Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
Расторгуев Сергей Михайлович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории палео- и этногенетики Курчатовского комплекса НБИКС — природоподобных технологий


А. В. Недолужко
Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
Недолужко Артем Валерьевич, кандидат биологических наук, руководитель лаборатории палео- и этногенетики Курчатовского комплекса НБИКС — природоподобных технологий


О. С. Нарайкин
Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт»
Россия
Нарайкин Олег Степанович, доктор технических наук, профессор, членкорреспондент РАН, заместитель директора по научной работе и связям с органами государственной власти


Б. В. Бидерман
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Бидерман Белла Вениаминовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии


А. Б. Судариков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Судариков Андрей Борисович, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярной генетики


Т. Н. Обухова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии


А. М. Ковригина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением


Е. Е. Звонков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Звонков Евгений Евгеньевич, доктор медицинских наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии лимфом с круглосуточным и дневным стационарами


Для цитирования:


Габеева Н.Г., Королева Д.А., Смольянинова А.К., Беляева А.В., Татарникова С.А., Гемджян Э.Г., Цыганкова С.В., Булыгина Е.С., Расторгуев С.М., Недолужко А.В., Нарайкин О.С., Бидерман Б.В., Судариков А.Б., Обухова Т.Н., Ковригина А.М., Звонков Е.Е. ХИМИОТЕРАПИЯ ПО ПРОГРАММЕ R-mNHL-BFM-90 В КОМБИНАЦИИ С ЛЕНАЛИДОМИДОМ КАК ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ У БОЛЬНЫХ MUM1-ПОЗИТИВНОЙ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ И ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ 3В ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ТИПА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):150-164. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164

For citation:


Gabeeva N.G., Koroleva D.A., Smolyaninova A.K., Belyaeva A.V., Tatarnikova C.A., Gemdzhian E.G., Tsygankova S.V., Bulygina E.S., Rastorguev S.M., Nedoluzhko A.V., Naraikin O.C., Biderman B.V., Sudarikov A.B., Obukhova T.N., Kovrigina A.M., Zvonkov E.E. CHEMOTHERAPY ACCORDING TO THE R-mNHL-BFM-90 PROTOCOL IN COMBINATION WITH LENALIDOMIDE AS THE FIRST LINE THERAPY IN PATIENTS WITH MUM1-POSITIVE DIFFUSIVE LARGE B-CELL LYMPHOMA AND FOLLICULAR LYMPHOMA GRADE 3B. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):150-164. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-150-164

Просмотров: 590


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)