Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38

Полный текст:

Аннотация

Введение. Своевременное восстановление донорской иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток является важнейшим фактором, с которым связано развитие таких осложнений, как реакция «трансплантат против хозяина», рецидивы или вторичные опухолевые заболевания и различные инфекции, что в конечном счете влияет на выживаемость больных.

Цель — описать основные этапы восстановления Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Основные сведения. Защита от инфекционных агентов и противоопухолевый контроль зависят от реконституции Т-клеточного звена иммунной системы. В ранним посттрансплантационном периоде восстановление лимфоцитов происходит по тимус-независимому пути, то есть за счет зрелых донорских Т-клеток, которые были перелиты реципиенту вместе с кроветворными стволовыми клетками при трансплантации, и в меньшей степени — за счет экспансии ранее существовавших хозяйских наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, которые «выжили» после проведенного кондиционирования. Тимус-зависимый путь заключается в образовании de novo наивных Т-клеток в тимусе и в дальнейшем в формировании пула Т-клеток памяти, которые реализуют главные иммунологические реакции — «трансплантат против опухоли» и «трансплантат против хозяина». Понимание основных этапов реконституции Т-клеточного звена иммунной системы позволит еще на этапе планирования трансплантации выбрать оптимальные режимы предтрансплантационного кондиционирования и профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина», что уменьшит риски развития посттрансплантационных осложнений и улучшит выживаемость пациентов.

Для цитирования:


Попова Н.Н., Савченко В.Г. Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):24-38. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38

For citation:


Popova N.N., Savchenko V.G. Reconstitution of T-cell-mediated immunity in patients after allogeneic stem cell transplantation. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(1):24-38. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38

Введение

В настоящее время трансплантация аллогенных ге­мопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) явля­ется единственным методом лечения, позволяющим достичь биологического излечения больных различ­ными гемобластозами, аплазиями кроветворения, первичными иммунодефицитами. В ее основе лежит перенос не только кроветворной, но и донорской им­мунной системы реципиенту. Если восстановление кроветворения у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) происходит в течение первого месяца после алло-ТГСК, то восстановление иммунной системы занимает несколько лет [1].

С «неполной» реконституцией, то есть в первую оче­редь неполным восстановлением количества иммуно- компетентных клеток, связано развитие различных осложнений, и в первую очередь тяжелых инфек­ционных осложнений как в раннем посттрансплантационном периоде (до +100 дня после алло-ТГСК), так и в более позднем [2]. Кроме этого, функцио­нальные особенности и взаимодействие различных иммунокомпетентных клеток обусловливают развитие иммунологических реакций — «трансплантат против опухоли» (РТПО) и «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [3, 4].

Условно весь посттрансплантационный период мож­но разделить на несколько этапов. Первый — этап до приживления трансплантата (англ. pre-engraftment), который занимает 30 дней после инфузии аллогенных ГСК реципиенту. Это время характеризуется полной аплазией кроветворения, что, как правило, сопрово­ждается развитием различных инфекционных ослож­нений. Проведение адекватной противомикробной терапии в этот период и постепенное восстановление моноцитов и гранулоцитов позволяют успешно конт­ролировать эти осложнения в самом раннем периоде после алло-ТГСК [2, 5].

Второй этап включает в себя непосредственно при­живление трансплантата и последующий ранний посттрансплантационный период, который занимает от +30 до +100 дня (англ. post-engraftment). Это время характеризуется глубоким клеточным и гуморальным иммунодефицитом, что также сопровождается часты­ми инфекционными осложнениями, среди которых зачастую превалируют вирусные инфекции. Другой частой проблемой в этом периоде является развитие острой РТПХ. Именно на этом этапе начинается восстановление различных иммунокомпетентных кле­ток, таких как цитотоксические CD8+ Т-клетки, CD4+ Т-хелперы, NK-клетки, Т-регуляторные клетки (Treg) (табл. 1). Полное восстановление же этих субпопуля­ций и других иммунокомпетентных клеток происхо­дит в позднем посттрансплантационном периоде, кото­рый занимает от 6 месяцев до нескольких лет [5, 6].

 

Таблица 1. Период восстановления различных субпопуляций клеток иммунной системы после алло-ТГСК [5, 6]

Table 1. Time of different immune cells recovery after allo-HSCT

Субпопуляция клеток

Время от алло-ТГСК до восстановления нормального уровня

Subsets of immune cells

Time from allo-HSCT to full immune recovery

Натуральные киллеры (NK-клетки)

От 1 мес до 6 мес

Natural killers (NK)

From 1 to 6 months

CD4+ Т-хелперы

Более 24 мес

CD4+ Т cells

More than 24 months

Цитотоксические CD8+ Т-клетки

От 1 до 18 мес

Cytotoxic CD8+ Т cells

From 1 to 18 months

Т-регуляторные клетки (Treg)

От 1 до 6 нед

Regulatory T cells (Treg)

From 1 to 6 weeks

Т-наивные клетки

От 8 до 9 мес

Naive T cells

From 8 to 9 months

T-клетки памяти

Более 24 мес

Memory T cells

More than 24 months

В-клетки (CD19+)

От 4 до 24 мес

CD19+ В cells

From 4 to 24 months

Целью данного обзора является описание основных этапов восстановления Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Защита от инфекционных агентов и противоопухо­левый контроль в первую очередь зависят от рекон­ституции Т-клеточного звена иммунной системы. Сам процесс его восстановления условно разделяют на два самостоятельных пути: тимус-зависимый и тимус-независимый. В первый месяц после алло-ТГСК восстановление лимфоцитов происходит по тимус- независимому пути, то есть за счет зрелых донор­ских Т-клеток, которые содержались в самом транс­плантате и были перелиты реципиенту вместе с ГСК, и в меньшей степени — за счет экспансии ранее суще­ствовавших хозяйских наивных Т-клеток и Т-клеток памяти, которые «выжили» после проведенного кон­диционирования [7]. Экспансия как донорских, так и «хозяйских» Т-клеток происходит в ответ на высокую концентрацию интерлейкина (ИЛ)-7 и ИЛ-15, кото­рые вырабатываются самими Т-клетками в условиях лимфопении. Этот процесс называют «гомеостатиче­ской пролиферацией», которая носит компенсатор­ный характер и позволяет на какое-то время «воспол­нить» Т-клеточный дефицит [8]. Однако при такой пролиферации не меняется репертуар Т-клеточного рецептора (ТКР), так как эти клетки уже являются функционально зрелыми. Кроме этого, такая проли­ферация не заменяет периферический пул наивных Т-клеток у реципиента на донорский, так как в слу­чае пролиферации в условиях лимфопении наивные Т-клетки трансформируются в клетки, подобные клеткам памяти (memory-like), утрачивая при этом фе­нотип наивных Т-клеток. Таким образом, иммунный ответ является ограниченным ввиду ограниченного репертуара ТКР [7, 9, 10]. Образование нового пула Т-клеток при таком пути реконституции не происхо­дит, а в связи с тем что существование «хозяйских» Т-клеток и донорского Т-компартмента ограниченно по времени (3—6 месяцев), то в результате иммунный ответ, который реализуется этими клетками, носит преходящий характер [7].

Образование Т-клеток de novo происходит по тимус- зависимому пути (рис. 1). Для дальнейшего созрева­ния и пролиферации вновь образованные Т-клетки в костном мозге с током крови переносятся в тимус. Эти незрелые клетки являются предшественниками Т-лимфоцитов. Они не несут на своей поверхности ни­какого определяющего рецептора (CD3 CD4 CD8 ), в связи с чем их называют «трижды негативными» тимоцитами, или пре-Т-клетками. Дальнейшее созре­вание этих клеток условно можно разделить на два этапа. Первый этап происходит в кортикальном слое тимуса, где эти клетки активно делятся и пролифери­руют под действием различных цитокинов, в первую очередь ИЛ-7, который вырабатывается кортикаль­ными эпителиальными клетками [11]. Считается, что именно ИЛ-7 кортикальных эпителиальных кле­ток регулирует процесс дифференцировки тимоцитов, а именно формирование ТКР, который представляет собой поверхностный гетеродимерный белок, состоя­щий из двух субъединиц (α-, β- или γ-, δ-) , с помощью которого Т-клетка распознает и связывается с антиге­ном [12].

 

Рисунок 1. Тимус-зависимый путь образования Т-клеток [11, 13-17 20, 21 ]

Figure 1. Thymus-dependent pathway for the formation of T cells [11, 13-17, 20, 21]

1. Образование предшественников Т-клеток в костном мозге.

Development of T-cell precursors in the bone marrow.

2. Миграция предшественников Т-клеток в корковое вещество тимуса.

T-cell precursors migrate to the thymus cortex.

3. Реаранжировка ТКР

T-cell receptor gene rearrangement.

4. Позитивная тимическая селекция.

Positive selection of T cells in the thymus

5. Негативнаятимическаяселекция. Negative selection of T cells in the thymus.

6. Выход Т-клеток в периферическую кровь.

T cells moving to the peripheral blood.

 

В основе дифференцировки тимоцитов лежит про­цесс V(D) J-реаранжировки, результатом которого и является формирование ТКР. Гены ТКР состоят из сегментов, которые относятся к трем классам: V — отвечающий за «вариабельность», D — отвечающий за «разнообразие» и J — отвечающий за «связывание». В процессе перестройки гены из каждого сегмента свя­зываются друг с другом и образуют один экзон, кото­рый кодирует вариабельный участок ТКР, отвечающий за распознавание и связывание антигена. У млекопи­тающих в результате V(D)J-реаранжировки образу­ется несколько основных комбинации генов, которые называются локусами антигенных рецепторов, — это TCRB (локус β-цепи), TCRG (локус γ-цепи), которые располагаются на 7- й хромосоме, и α/δ-локус ТКР, рас­положенный на 14-й хромосоме; α/δ-локус, в свою оче­редь, состоит из двух локусов: TCRA и TDRD. При этом гены TDRD располагаются внутри локуса TCRA [13]. Если при перестройке происходит формирование ло- куса TCRB, то в результате эта клетка будет экспрес­сировать ТКР, состоящий из β-цепи. Одномоментно с этим происходит подавление экспрессии генов дру­гих локусов TCRG и TDRD и запускается перестрой­ка локуса TCRA, которая заключается в «вырезании» генов локуса TCRD, что приводит к формированию ТКР, состоящего из α- и β-цепей, и экспрессии CD4+ и CD8+ на поверхности Т-клетки [14]. Образовавшиеся CD4+CD8+ Т-клети называются «дважды позитивны­ми» Т-клетками, а сам процесс — «позитивной ти­мической селекцией». Результатом этого процесса является формирование ТКР, с помощью которого «дважды позитивные» Т-клетки могут распознавать рецепторы гистосовместимости собственных клеток микроокружения, что нужно для последующего адек­ватного взаимодействия Т-клеток с антиген-презентирующими клетками уже в контексте распознавания антигенов. До 75 % клеток, которые вступают в про­цесс позитивной селекции, подвергаются апоптозу ввиду неадекватной реаранжировки ТКР [15]. После этого CD4+CD8+ T- клетки мигрируют в мозговой слой тимуса, где при взаимодействии с антигенами эпите­лиальных тимических клеток происходит второй этап дифференцировки этих клеток [16].

Второй этап созревания αβ Т-клеток заключает­ся в формировании функциональной зрелости этих клеток, которая определяется способностью распоз­навать рецепторы главного комплекса гистосовмести­мости (ГКГ — MHC, major histocompatibility complex). Большая часть (около 90 %) αβ Т-клеток связывается с молекулами ГКГ, которые презентируются клетками микроокружения, — это эпителиальные кортикаль­ные клетки, фибробласты, макрофаги и дендритные клетки [15]. В зависимости от того, с каким рецеп­тором ГКГ связывается Т-клетка, она превращается или СD8+ (связываются с молекулами ГКГ I класса) или СD4+ (связываются с рецептором ГКГ II класса). Этот процесс называют «негативной тимической се­лекцией», который является ключевым механизмом формирования Т-клеточной центральной иммуно­логической толерантности, то есть невосприимчи­вости к собственным тканям [17]. Часть CD4+CD8+ Т-клеток при взаимодействии с эпителиальными кортикальными клетками начинает экспрессировать транскрипционный фактор Foxp3, что в дальнейшем определяет формирование отдельной популяции им- мунокомпетентных клеток — популяции CD4+CD25high Т-регуляторных клеток (Treg), которая обеспечивает контроль толерантности к собственным антигенам пу­тем подавления аутореактивных Т-клеток, по каким- то причинам избежавших селекции в тимусе и вышед­ших на периферию. Помимо этого, Treg регулируют активацию CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также подавляют избыточную экспансию эффекторных Т-клеток после элиминации антигена [18, 19].

Таким образом, результатом селекции в тимусе яв­ляется образование зрелых, экспрессирующих ТКР, СD4+ и CD8+ Т-клеток, которые далее выходят в пери­ферическую кровь и разносятся по органам и тканям организма. Эти клетки называют недавними эмиг­рантами из тимуса (Recent Thymic Emigrant — RTE). Однако зрелые RTE-клетки в то же самое время яв­ляются функционально «незрелыми» или наивными Т-клетками, ввиду того что они еще не встречались с чужеродным антигеном [16, 17].

Продукция RTE-клеток зависит от возраста (рис. 2). Известно, что у детей первого года жизни продукция RTE является максимальной, что обеспечивает разно­образие ТКР и в дальнейшем позволяет реализовать иммунный ответ против широкого спектра различных антигенов. По мере взросления выработка RTE посте­пенно уменьшается, а постоянство периферического Т-клеточного пула происходит не за счет продукции RTE и разнообразия ТКР, а в большей степени за счет пролиферации Т-клеток на периферии [12].

 

Рисунок 2. Продукция RTE в зависимости от возраста [12]

Постоянство T-клеточного пула определяется двумя факторами: продукцией RTE и пролиферацией зрелых Т-клеток на периферии. С возрастом выработка наивных Т-клеток с различным репертуаром ТКР в тимусе уменьшается, а постоянство Т-клеточного пула осуществляется за счет зрелых Т-клеток, характеризующихся ограниченным репертуаром ТКР, на периферии.

Figure 2. Output of recent thymic emigrants depending on patients' age [12]

T-cell homeostasis is determined by two main factors. These are the thymic output of RTE and the proliferation of peripheral T cells. The thymic output of na ve T cells with a diverse repertoire of T-cell receptors decreases with age, and peripheral T-cell homeostasis shifts to proliferation of peripheral mature T cells with a limited T-cell repertoire.

 

Возможность реализации иммунного ответа опреде­ляется не только этапами дифференцировки образу­ющихся Т-клеток в тимусе, но и является антиген-зависимой, так как для реализации своей эффекторной функции CD4+ и CD8+ Т-клетки в дальнейшем должны связаться с антигеном через молекулу ГКГ [17]. Таким образом, эта популяция Т-клеток в дальнейшем фор­мирует адаптивный или вторичный иммунный ответ, то есть иммунный ответ против конкретного антигена.

Другая, существенно меньшая часть αβ Т-клеток взаимодействует не с молекулами ГКГ, а с подобны­ми рецепторами MR1 (Т-клетки, ассоциированные со слизистыми, MAIT) или CD1d (Т-клетки — нату­ральные киллеры, ИКТ-клетки). МА!Т представляют собой субпопуляцию Т-клеток, которые преимущест­венно локализуются в слизистых желудочно-кишеч­ного тракта, бронхолегочной системы, а циркулиру­ющий пул составляет не более 10 % от общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов. ИКТ-клетки — на­именьшая субпопуляция иммунокомпетентных кле­ток, численность которой не превышает 0,1 % от обще­го количества циркулирующих Т-клеток. Активация и MAIT и ИКТ-клеток не требует распознавания ГКГ и является антиген-независимой, что обусловливает их способность взаимодействовать с любым антиге­ном. Эти клетки также отличаются способностью вы­рабатывать различные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ФНО), интерферон-γ, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17, что позволяет им быстро реализовать цитоток- сическую функцию [20, 21].

Если при V (DJ-реаранжировке «дважды негатив­ных» тимоцитов происходит формирование TCRG и TDRD, то в результате Т-клетка экспрессирует ТКР, состоящий из γ- и δ-цепей. γδ Т-клетки не проходят процесс позитивной тимической селекции и выходят в периферическую кровь, не неся на своей поверх­ности ни CD8, ни CD4 [14]. Поскольку созревание γδ Т-клеток определяется фактически только про­цессом V (D)J-реаранжировки, их функциональ­ная способность зависит от разнообразия их ТКР, что в результате дает возможность этим клеткам взаимодействовать с любым антигеном, что является ключевым в реализации первичного (врожденного) иммунного ответа [13, 14]. Эти клетки преимущест­венно локализуются в слизистых, а циркулирующий пул γδ Т-клеток составляет не более 10 % от общего числа Т-лимфоцитов [20].

Таким образом, в результате тимус-зависимого пути образуются две большие группы Т-клеток, функ­ция которых определяется способностью связывания с антигеном и, соответственно, участием в форми­ровании первичного или вторичного иммунного от­вета. Большинство Т-клеток взаимодействуют с ан­тигеном с участием молекулы ГКГ (это CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты) и участвуют в формировании адап­тивного иммунного ответа. Эти клетки также назы­вают конвенциональными Т-клетками. Другая часть Т-клеток, к которой относятся MAIT, NKT-клетки и γδ Т-клетки, являются неконвенциональными Т-клетками, так как для их активации не требуется связывание с антигеном с участием ГКГ, что дает им возможность взаимодействовать фактически с любым антигеном и формирует «первую линию» иммунной защиты, другими словами, первичный иммунный от­вет [20, 21].

Эффект алло-ТГСК основан на развитии аллоим- мунной РТПО, которая, по сути, является реализацией иммуноопосредованной реакции против конкретного антигена, в данном случае — опухолевого. Другими словами, феномен биологического излечения больных различными опухолевыми заболеваниями системы крови после алло-ТГСК заключается в восстановле­нии именно адаптивного иммунитета. После того, как чужеродный антиген впервые попал в организм, происходит его связывание с наивными Т-клетками через ТКР. Связывание антигена с наивной Т-клеткой приводит к ее активации, структурной реорганизации ее мембраны и цитоскелета, ремоделированию хрома­тина и экспрессии новых генов, изменениям в адгезии и миграции клеток, а также индукции клеточного де­ления. В результате этих перестроек формируется пул эффекторных Т-клеток, которые и уничтожают этот антиген [22].

Известно, что весь процесс трансформации наивных клеток в эффекторный пул занимает около недели [22, 23]. В исследованиях на мышах было показано, что на 8-й день после инфицирования вирусом лимфо­цитарного хориоменингита в периферической крови определяется максимальное количество эффекторных Т-клеток, которые экспрессируют на своей поверхно­сти активационный маркер CD44, утрачивая при этом хоуминг-рецепторы и маркеры адгезии. Помимо этого, эти клетки секретируют различные цитокины, такие как интерферон-γ, посредством которых они реализу­ют свою цитотоксическую функцию. Нужно отметить, что наивные Т-клетки не экспрессирует CD44 и не секретируют провоспалительные цитокины, что говорит о том, что они не способны к реализации эффекторной функции. Отличительной особенностью наивных Т-клеток является экспрессия как раз хоуминг-рецепторов, например CCR-7 или L-селектина, что дает возможность этим клеткам мигрировать во вторичные лимфоидные органы, где и происходит их финальная трансформация в эффекторные Т-клетки [23, 24].

После элиминации антигена часть эффекторных кле­ток погибает, а часть переходит в пул долгоживущих Т-клеток памяти. Формирование этого пула Т-клеток требует длительного времени. Показано, что Т-клетки памяти начинают определяться в периферической крови только к 40-му дню после первичного инфи­цирования [23]. Однако помимо классического пути формирования «иммунологической памяти» (наивные Т-клетки → эффекторные Т-клетки → Т-клетки памя­ти) есть неклассический путь, когда при первичном инфицировании часть наивных Т-клеток трансформи­руется в эффекторный пул, а другая часть сразу же пе­реходит в пул Т-клеток памяти [25, 26]. Как при клас­сическом, так и при неклассическом пути происходит формирование популяции иммунокомпетентных кле­ток (популяции Т-клеток памяти), которая реализует быстрый иммунный ответ при повторном попадании чужеродного антигена без участия наивных Т-клеток [24]. Пул Т-клеток памяти является гетерогенным, так как включает в себя иммунокомпетентные клетки, которые, имея различный иммунофенотип, отлича­ются своими функциональными свойствами, различ­ной пролиферативной способностью и локализацией (табл. 2) [27, 28]. Условно Т-клетки памяти разделяют на две группы: истинные клетки памяти, к которым относят Т-стволовые клетки памяти (Tscm) и Т-клетки центральной памяти (Tcm), и эффекторный пул, состо­ящий из переходных Т-клеток (или Т-клетки транзиторной памяти, Ttm), Т-клеток эффекторной памяти (Tem), терминальных эффекторов (Тte) и Т-клеток ре­зидуальной памяти (Trm) [29, 30].

В ходе многих исследований было выявлено, что Т-клетки памяти в первую очередь имеют различ­ный иммунофенотип [27—30]. Показано, что основ­ными маркерами этих клеток являются CD45RA, CD45R0, CD62L, CCR-7, CD27, CD28 [30].

CD45 представляет собой трансмембранный глико­протеин, который экспрессируется на всех ядросодер­жащих клетках. Через этот рецептор происходит пере­дача сигнала от ТКР. Вместе с тем выделяют несколько изоформ CD45, которые по-разному экспрессируются на Т-клетках. Иммунофенотип CD45RA+CD45R0- ха­рактеризует наивные Т-клетки. Есть исследования, ко­торые показали, что при активации эти клетки начи­нают экспрессировать CD45R0 и утрачивают CD45RA [31, 32]. Таким образом, экспрессия CD45R0 отражает пролиферативную способность Т-клеток и характерна для популяции Т-клеток памяти (Tcm, Ttm, Tem) [31].

Экспрессия хоуминг-рецепторов и маркеров адге­зии характеризует способность Т-клеток к миграции во вторичные лимфоидные органы. Экспрессия CD62L и CCR-7 характерна в большей степени для наивных Т-клеток и истинных Т-клеток памяти, что отражает их больший пролиферативный потенциал. Более диф­ференцированные Т-клетки эффекторного пула (Ttm, Tem, Tte) не экспрессируют эти маркеры, что свиде­тельствует о том, что эти клетки не способны к про­лиферации во вторичных лимфоидных органах [33]. Как правило, вместе с экспрессией молекул адгезии Т-клетки экспрессируют и костимулирующие рецеп­торы CD27, CD28 [30].

Отличительной особенностью популяции истин­ных клеток памяти является их способность к дли­тельной пролиферации даже в отсутствие антигена, что обеспечивает самоподдержание всей популяции. На этом основан феномен «иммунологической памя­ти», что позволяет хранить информацию о конкретном антигене и при его попадании в организм реализовать иммунный ответ против него [34—36]. Долгое время считалось, что субпопуляцией истинных клеток па­мяти является популяция Tcm [27, 28]. Однако в даль­нейшем была выделена субпопуляция Tscm, которая функционально соответствовала популяции Tcm, однако иммунофенотипически в большей степени походила на наивные Т-клетки (CD45RA+CD45R0- CCR7+CD62L+CD27+CD28+) [37, 38]. В результате про­веденных экспериментов по заражению макак вирусом иммунодефицита было выявлено, что эта субпопуля­ция способна к значимо более длительной пролифера­ции даже в условиях отсутствия вируса в сравнении с субпопуляцией Tcm [39, 40]. В дальнейшем было доказано, что Tscm являются предшественниками как Tcm, так и Т-клеток эффекторного пула [41, 42].

Исследования показали, что среди всей популяции Т-клеток памяти есть клетки, характеризующиеся продукцией интерферона-γ, ФНО, ИЛ-2, с помощью которых они быстро реализуют свою цитотоксиче- скую функцию. Истинные клетки памяти сами не мо­гут реализовать быстрый иммунный ответ. Была вы­делена популяция эффекторных Т-клеток памяти [27, 43]. Однако в ряде случаев было замечено, что в пери­ферической крови встречается субпопуляция Т-клеток с иммунофенотипом CCR7/CD62LCD28+, кото­рая является более «зрелой» и более «активной», чем субпопуляция Tcm, но менее дифференцированной, чем субпопуляция Tem. Таким образом, эти клетки были названы переходными, или транзиторными,

 

Таблица 2. Основные субпопуляции Т-клеток памяти [30]

Table 2. Main subsets of memory T cells [30]

Субпопуляции Т-клеток памяти

T-memory cell subsets

Иммунофенотип

Immunophenotype

Свойства

Characteristics

Истинные клетки памяти

True memory cells

Т-стволовые клетки памяти (Tscm)

T-memory stem cells (Tscm)

CD45RA+CD45R0- CD62L+CCR7+ CD27+CD28+

Обеспечивают самообновление и самоподдержание популяции клеток памяти и хранение информации о конкретном антигене. Локализуются преимущественно в костном мозге и лимфатической ткани

These cells provide self-renewal and self-maintenance of the whole population of memory T-cells and store the information about the specific antigen. They are localized in the bone marrow and lymphoid tissue

Т-клетки центральной памяти (Tcm)

T-central memory (Tcm)

CD45RA-CD45R0+ CD62L+CCR7+ CD27+CD28+

Обеспечивают самоподдержание Т-клеток памяти, преимущественно локализуются в лимфатических узлах и костном мозге, способны быстро дифференцироваться в эффекторные клетки через Т-клетки транзиторной памяти

These cells provide self-maintenance of T-memory cells and reside mostly in the bone marrow and lymphoid tissue. These cells are capable of differentiating promptly into transitional and effector T-cells

Эффекторный пул

Effector pool of T-cells

Т-клетки транзиторной памяти (Ttm)

T-transitional memory (Ttm)

CD45RA-CD45R0+ CD62L-CCR7- CD27+CD28+

Способны к быстрой дифференцировке в эффекторные клетки при контакте с антигеном, после чего они переходят в Tcm

These cells are interim and transitional between memory and effector T-cells. After interaction with the antigen, these cells differentiate into effector cells and subsequently to central memory T-cells

Т-клетки эффекторной памяти (Tem)

Т-effector memory (Tem)

CD45R0+CCR7-CD27+CD28-

(оценка CD45RA и CD62L не производится)

(CD45RA and CD62L are not investigated)

Преимущественно определяются в циркулирующей крови и тканях, быстро реагируют на встречу с антигеном и обеспечивают развитие иммунного ответа

These cells circulate mostly in the peripheral blood and move into different tis­sues, where they respond promptly to the antigen encounter thus providing the respective immune reaction

Т-терминальные эффекторы (Tte)

Т-terminal effectors (Tte)

CD45R0-CCR7-CD27-CD28-

(оценка CD45RA и CD62L не производится)

(CD45RA and CD62L are not investigated

Наиболее дифференцированные эффекторные клетки, обеспечивающие быстрый иммунный ответ против конкретного антигена

The most mature, terminally differentiated effector T-cells that provide instant im­munity against the antigen and subsequently undergo apoptosis

 

Т-клетки

резидуальной памяти (Trm)

Т-residual memory cells (Trm)

CD69+CD103+CD62L-

Являются терминально-дифференцированными эффекторными клетками, реализующими иммунный ответ в месте своей локализации в различных органах и тканях (коже, бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта)

These cells are terminally differentiated effector cells providing local immunity in the periphery (in the skin, bronchopulmonary system and gastrointestinal tract)

Т-клетками (Ttm) [44—46]. Помимо этого, в перифери­ческой крови также нередко определяются Т-клетки, которые не несут на своей поверхности ни CCR-7, CD62L, ни CD27, CD28. Отличительной чертой этой популяции является крайне низкая способность к про­лиферации, что также свидетельствует о высокой диф- ференцировке этих клеток. Они были определены как терминальные эффекторные Т-клетки (Tte) [47].

Кроме циркулирующего пула Т-клеток памяти есть пул нециркулирующих Т-клеток резидуальной па­мяти (Trm), который характеризуется высокой экс­прессией CD69 и провоспалительных цитокинов интерферона-γ, ФНО, ИЛ-2, ИЛ-17. Чаще всего эти клетки определяются на слизистых и функционально являются эффекторными клетками, реализующими иммунный ответ непосредственно в месте своей лока­лизации [36, 48].

Таким образом, формирование адаптивного имму­нитета основывается на формировании пула долго­живущих Т-клеток памяти (Tscm, Tcm), активация которых происходит в результате повторного контакта с антигеном, что в дальнейшем запускает формиро­вание пула эффекторных Т-клеток, непосредственно реализующих сам иммунный ответ. Формирование адаптивного иммунитета невозможно без участия наивных Т-клеток, которые, по сути, являются пред­шественниками всей популяции Т-клеток памяти. Наиболее дифференцированные Т-клетки — терми­нальные эффекторы являются наиболее функциональ­но активной субпопуляцией, но при этом не обладают пролиферативной способностью и погибают сразу же после реализации своей эффекторной функции.

Долгое время считалось, что аллореактивными Т-клетками, которые запускают развитие РТПХ, являются функционально активные, терминально­дифференцированные Т-клетки [49, 50]. Однако ис­следования показали, что через 12 часов после ин- фузии аллогенных ГСК и до +3 дня большинство донорских Т-клеток экспрессируют хемокиновый ре­цептор CCR-7 и хоуминг-рецепторы: CD4+ Т-клетки экспрессируют L-селектин (CD62L), CD8+ Т-клетки — CD62L и α4β7-интегрин. Именно это и обусловливает возможность мигрирации этих клеток в различные органы и ткани, где они и запускают РТПХ [51, 52]. В эксперименте на мышах была доказана принадлеж­ность этой аллореактивной популяции CD62L+CCR-7+ Т-клеток к наивным Т-лимфоцитам, инфильтрация ко­торыми была выявлена в ткани желудочно-кишечного тракта тех мышей, у которых впоследствии развилась тяжелая острая РТПХ [51]. Вместе с тем было пока­зано, что зрелые функционально активные Т-клетки не индуцируют развитие РТПХ, так как они не спо­собны к пролиферации во вторичных лимфоидных ор­ганах и дальнейшей миграции в органы-мишени ввиду отсутствия CD62L и CCR-7 [52]. Таким образом, было доказано, что аллореактивными Т-клетками, кото­рые индуцируют развитие острой РТПХ, являются наивные Т-лимфоциты, а не эффекторные Т-клетки. На этих данных основано использование циклофос- фамида (ЦФ) на +3, +4 день после алло-ТГСК в каче­стве профилактики острой РТПХ, который удаляет сформировавшийся к этому времени клон аллореактивных Т-клеток и тем самым протектирует развитие острой РТПХ [53, 54]. Помимо этого, важно отметить, что ЦФ практически не оказывает влияния на истин­ные Т-клетки памяти (Tcm и Тscm). Это, в свою оче­редь, говорит о меньшем его воздействии на тимус, что обеспечивает возможность дальнейшей реконсти­туции адаптивного иммунитета [55, 56].

Альтернативой ЦФ в режимах профилактики острой РТПХ является антитимоцитарный глобулин (АТГ). Однако его применение значительно удлиняет время восстановления практически всех субпопуля­ций иммунокомпетентных клеток ввиду того, что сам препарат является поликлональным антителом, кото­рое получают из гипериммунной сыворотки лошадей (тимоглобулин — из кроличьей сыворотки), имму­низированных Т-лимфоцитами человека. Эта сыво­ротка содержит широкий спектр антител, которые комплементарно связываются со своими эпитопами на Т-клетках реципиента и тем самым обеспечивают массивную Т-клеточную деплецию как в перифериче­ской крови, так и в лимфоидных тканях. Помимо того, что АТГ деплетирует весь лимфоидный компартмент, он также оказывает воздействие на тимус, вызывая апоптоз кортикальных эпителиальных клеток тиму­са, что приводит к отсроченной реконституции всего Т-клеточного пула в течение более чем 2 лет после алло-ТГСК [57, 58].

При сравнении режимов с АТГ и с ЦФ было пока­зано, что после использования ЦФ в течение первого месяца после алло-ТГСК содержание αβ T- клеток зна­чимо выше, чем после АТГ [59]. Содержание как CD4+, так CD8+ Т-клеток на +730 день алло-ТГСК после при­менения АТГ все еще не достигает нормальных зна­чений [60]. Это объясняет и лучшие клинические ре­зультаты при использовании ЦФ по сравнению с АТГ в режимах профилактики острой РТПХ [61—63], кото­рые показывают значимо меньшую частоту развития тяжелой острой РТПХ, лучшую общую и безрецидив- ную выживаемость.

Другим патогенетически обоснованным методом профилактики острой РТПХ является применение ведолизумаба — моноклонального антитела, которое, связываясь с α4β7- интегрином, блокирует миграцию Т-клеток в органы-мишени и предупреждает развитие РТПХ [64].

Восстановление Т-клеточного звена иммунной системы после алло-ТГСК является возможным в первую очередь благодаря способности Т-клеток к пролиферации и при необходимости генерации эффекторного пула Т-клеток in vivo. В экспериментах на мышах было показано, что трансплантация толь­ко лишь эффекторных Т-клеток, даже в больших до­зах, не обеспечивает реконституцию Т-клеточного звена иммунной системы, ввиду того что эти клетки не обладают пролиферативной способностью [65—67]. Трансплантация же селектированных Т-клеток цент­ральной памяти (Tcm) приводит к генерации пула эф- фекторных Т-клеток без развития РТПХ [68]. Однако при иммунофенотипировании и анализе репертуара Т-клеточного рецептора было доказано, что только лишь наивные Т-клетки и стволовые Т-клетки памя­ти (Tscm) могут обеспечить генерацию гетерогенного пула Т-клеток памяти, включая Tcm и эффекторный пул [42]. На основании всего вышесказанного мож­но заключить, что применение деплеции αβ Т-клеток ex vivo как метода профилактики острой РТПХ, с од­ной стороны, практически полностью исключает воз­можность развития этого осложнения, так как в его ос­нове лежит механическое удаление из трансплантата, прежде всего, наивных Т-клеток [69]. Однако, с дру­гой стороны, применение этого метода профилакти­ки РТПХ, с биологической точки зрения, особенно у взрослых больных (старше 20 лет), не может обес­печить «полноценное» восстановление Т-клеточного звена иммунной системы. Это связано с тем, что в та­кой ситуации восстановление Т-клеточного звена осу­ществляется за счет гомеостатической пролиферации γδ Т-клеток, которые реализуют первичный иммун­ный ответ, но не обеспечивают развитие адаптивного иммунитета, в том числе и противоопухолевого [70, 71]. Помимо этого, у этих больных образование de novo наивных αβ Т-клеток ограничено повреждением тимуса в результате предшествующей химиотерапии и проведением предтрансплантационного кондицио­нирования, а также возрастными изменениями (ин­волюцией тимуса) [72—76].

Считается, что использование миелоаблативных режимов ассоциировано с отсроченной реконсти­туцией Т-клеточного звена иммунной системы [77, 78]. Показано, что проведение тотального облучения тела или использование бусульфана в миелоаблативной дозе вызывает необратимую гибель эпители­альных кортикальных клеток тимуса, в результате чего образование лимфоидных популяций становит­ся практически невозможным даже у детей [75, 76]. Использование режимов пониженной интенсивности значимо меньше повреждает эпителиальные клетки тимуса, что дает возможность для более быстрого вос­становления Т-клеточного звена по сравнению с миелоаблативными режимами [79, 80]. Это доказывает выявление ИТЕ-клеток в периферической крови боль­ных после режима пониженной интенсивности уже на сроках +3.. .+6.. .+12 месяцев после алло-ТГСК. При этом у больных после миелоаблативного кондициони­рования ИТЕ на этих же сроках не определяются [81, 82]. Помимо этого, было показано, что восстановле­ние количества наивных Т-клеток у детей после алло- ТГСК в режиме пониженной интенсивности достига­ет физиологической нормы не менее чем через 2 года. У взрослых (старше 20 лет) даже через 3 года после алло-ТГСК количество наивных Т-клеток остается зна­чимо ниже возрастной нормы [83].

Таким образом, полноценное восстановление Т-клеточного звена иммунной системы после алло-ТГСК зависит от продукции наивных Т-клеток де novo, которая в дальнейшем приводит к формирова­нию адаптивного, в том числе противоопухолевого, иммунитета. Возраст больных, а также выбор пред- трансплантационного кондиционирования и режима профилактики острой РТПХ влияют на скорость вос­становления Т-клеточного звена иммунной системы у больных после алло-ТГСК.

Список литературы

1. Mehta R.S., Rezvani K. Immune reconstitution post allogeneic transplant and the impact of immune recovery on the risk of infection. Virulence. 2016; 7(8): 901–16. DOI: 10.1080/21505594.2016.1208866.

2. Kim B.E., Koh K.N., Im H.J., Seo J.J. Factors influencing lymphocyte reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children. Korean J Hematol. 2012; 47(1): 44–52. DOI: 10.5045/kjh.2012.47.1.44.

3. de Koning C., Plantinga M., Besseling P. et al. Immune Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Children. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(2): 195–206. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.08.028.

4. Drokov M.Y., Davydova J.O., Kuzmina L.A. et al. Level of Granzyme B-positive T-regulatory cells is a strong predictor biomarker of acute Graft-versus-host disease after day +30 after allo-HSCT. Leuk Res. 2017; 54: 25–9. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.01.014.

5. Williams K.M., Gress R.E. Immune reconstitution and implications for immunotherapy following haematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol. 2008; 21(3): 579–96. DOI: 10.1016/j.beha.2008.06.003.

6. Ogonek J., Kralj Juric M., Ghimire S. et al. Immune Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Front Immunol. 2016; 7: 507. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00507.

7. Krenger W., Blazar B. R., Holländer G.A. Thymic T-cell development in allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2011; 117(25): 6768–76. DOI: 10.1182/blood-2011-02-334623.

8. Bourgeois C., Stockinger B. T cell homeostasis in steady state and lymphopenic conditions. Immunol Lett. 2006; 107(2): 89–92. DOI: 10.1016/j.imlet.2006.08.001.

9. Ge Q., Rao V.P., Cho B.K. et al. Dependence of lymphopenia-induced T cell proliferation on the abundance of peptide/ MHC epitopes and strength of their interaction with T cell receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98(4): 1728–33. DOI: 10.1073/pnas.98.4.1728.

10. Jameson S.C. T cell homeostasis: keeping useful T cells alive and live T cells useful. Semin Immunol. 2005; 17(3): 231–7. DOI: 10.1016/j.smim.2005.02.003.

11. Pénit C., Lucas B., Vasseur F. Cell expansion and growth arrest phases during the transition from precursor (CD4-8-) to immature (CD4+ 8+ ) thymocytes in normal and genetically modified mice. J Immunol. 1995; 15; 154(10): 5103–13.

12. Ye P., Kirschner D.E. Measuring emigration of human thymocytes by T-cell receptor excision circles. Crit Rev Immunol. 2002; 22(5–6): 483–97.

13. Onozawa M., Aplan P.D. llegitimate V(D)J recombination involving nonantigen receptor loci in lymphoid malignancy. Genes Chromosomes Cancer. 2012; 51(6): 525–35. DOI: 10.1002/gcc.21942.

14. Kreslavsky T., Gleimer M., Garbe A.I., von Boehmer H. αβ versus γδ fate choice: counting the T-cell lineages at the branch point. Immunol Rev. 2010; 238(1): 169–81. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00947.x.

15. Albano F., Vecchio E., Renna M. et al. Insights into Thymus Development and Viral Thymic Infections. Viruses. 2019; 11(9): 836. DOI: 10.3390/v11090836.

16. Godfrey D.I., Kennedy J., Suda T., Zlotnik A. A developmental pathway involving four phenotypically and functionally distinct subsets of CD3– CD4– CD8– triple-negative adult mouse thymocytes defined by CD44 and CD25 expression. J Immunol. 1993; 150(10): 4244–52.

17. Gardner J.M., Fletcher A.L., Anderson M.S., Turley S.J. AIRE in the thymus and beyond. Curr Opin Immunol. 2009; 21(6): 582–9. DOI: 10.1016/j.coi.2009.08.007.

18. Kondĕlková K., Vokurková D., Krejsek J. et al. Regulatory T cells (TREG) and their roles in immune system with respect to immunopathological disorders. Acta Medica (Hradec Kralove). 2010; 53(2): 73–7. DOI: 10.14712/18059694.2016.63.

19. Дроков М.Ю., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А. и др. Роль гранзима В в популяции Т-регуляторных клеток у больных после трансплантации аллогенного костного мозга. Гематол трансфузиол. 2016; 61(1): 32–7. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1-32-37.

20. Ivanov S., Paget C., Trottein F. Role of non-conventional T lymphocytes in respiratory infections: the case of the pneumococcus. PLoS Pathog. 2014; 10(10): e1004300. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004300.

21. Yamamoto R., Xu Y., Ikeda S. et al. Thymic Development of a Unique Bone Marrow-Resident Innate-like T Cell Subset with a Potent Innate Immune Function. J Immunol. 2019; 203(1): 167–77. DOI: 10.4049/jimmunol.1900111.

22. Oehen S., Brduscha-Riem K. Differentiation of naive CTL to effector and memory CTL: correlation of effector function with phenotype and cell division. J Immunol. 1998; 161(10): 5338–46.

23. Kaech S.M., Hemby S., Kersh E., Ahmed R. Molecular and functional profiling of memory CD8 T cell differentiation. Cell. 2002; 111(6): 837–51. DOI: 10.1016/s0092-8674(02)01139-x.

24. Lau C.M., Sun J.C. The widening spectrum of immunological memory. Curr Opin Immunol. 2018; 54: 42–9. DOI: 10.1016/j.coi.2018.05.013.

25. Lauvau G., Vijh S., Kong P. et al. Priming of memory but not effector CD8 T cells by a killed bacterial vaccine. Science. 2001; 294(5547): 1735–9. DOI: 10.1126/science.1064571.

26. Manjunath N., Shankar P., Wan J. et al. Effector differentiation is not prerequisite for generation of memory cytotoxic T lymphocytes. J Clin Invest. 2001; 108(6): 871–8. DOI: 10.1172/JCI13296.

27. Sallusto F., Lenig D., Förster R. et al. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions. Nature. 1999; 401(6754): 708–12. DOI: 10.1038/44385.

28. Hamann D., Baars P.A., Rep M.H. et al. Phenotypic and functional separation of memory and effector human CD8+ T cells. J Exp Med. 1997; 186(9): 1407–18.

29. Mahnke Y.D., Beddall M.H., Roederer M. OMIP-013: differentiation of human T-cells. Cytometry A. 2012; 81(11): 935–6. DOI: 10.1002/cyto.a.22201.

30. Mahnke Y.D., Brodie T.M., Sallusto F. et al. The who’s who of T-cell differentiation: human memory T-cell subsets. Eur J Immunol. 2013; 43(11): 2797–809. DOI: 10.1002/eji.201343751.

31. Johannisson A., Festin R. Phenotype transition of CD4+ T cells from CD45RA to CD45R0 is accompanied by cell activation and proliferation. Cytometry. 1995; 19(4): 343–52. DOI: 10.1002/cyto.990190409.

32. Akbar A.N., Terry L., Timms A. et al. Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells. J Immunol. 1988; 140(7): 2171–8.

33. Picker L.J., Treer J.R., Ferguson-Darnell B. et al. Control of lymphocyte recirculation in man. II. Differential regulation of the cutaneous lymphocyte-associated antigen, a tissue-selective homing receptor for skin-homing T cells. J Immunol. 1993; 150(3): 1122–36.

34. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation, and maintenance. Annu Rev Immunol. 2004; 22: 745–63. DOI: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702.

35. Stemberger C., Neuenhahn M., Gebhardt F.E. et al. Stem cell-like plasticity of naïve and distinct memory CD8 + T cell subsets. Semin Immunol. 2009; 21(2): 62–8. DOI: 10.1016/j.smim.2009.02.004.

36. Mueller S.N., Gebhardt T., Carbone F.R., Heath W.R. Memory T cell subsets, migration patterns, and tissue residence. Annu Rev Immunol. 2013; 31: 137–61. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095954.

37. Fagnoni F.F., Vescovini R., Passeri G. et al. Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood. 2000; 95(9): 2860–8.

38. Lugli E., Pinti M., Nasi M. et al. Subject classification obtained by cluster analysis and principal component analysis applied to flow cytometric data. Cytometry A. 2007; 71(5): 334–44. DOI: 10.1002/cyto.a.20387.

39. Gattinoni L., Lugli E., Ji Y. et al. A human memory T cell subset with stem cell-like properties. Nat Med. 2011; 17(10): 1290–7. DOI: 10.1038/nm.2446.

40. Lugli E., Dominguez M.H., Gattinoni L. et al. Superior T memory stem cell persistence supports long-lived T cell memory. J Clin Invest. 2013; 123(2): 594–9. DOI: 10.1172/JCI66327.

41. Feuerer M., Beckhove P., Bai L. et al. Therapy of human tumors in NOD/ SCID mice with patient-derived reactivated memory T cells from bone marrow. Nat Med. 2001; 7(4): 452–8. DOI: 10.1038/86523.

42. Cieri N., Oliveira G., Greco R. et al. Generation of human memory stem T cells after haploidentical T-replete hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2015; 125(18): 2865–74. DOI: 10.1182/blood-2014-11-608539.

43. Gattinoni L., Speiser D.E., Lichterfeld M., Bonini C. T memory stem cells in health and disease. Nat Med. 2017; 23(1): 18–27. DOI: 10.1038/nm.4241.

44. Fritsch R.D., Shen X., Sims G.P. et al. Stepwise differentiation of CD4 memory T cells defined by expression of CCR7 and CD27. J Immunol. 2005; 175(10): 6489–97. DOI: 10.4049/jimmunol.175.10.6489.

45. Okada R., Kondo T., Matsuki F. et al. Phenotypic classification of human CD4 + T cell subsets and their differentiation. Int Immunol. 2008; 20(9):1189–99. DOI: 10.1093/intimm/dxn075.

46. Picker L.J., Reed-Inderbitzin E.F., Hagen S.I. et al. IL-15 induces CD4 effector memory T cell production and tissue emigration in nonhuman primates. J Clin Invest. 2006; 116(6): 1514–24. DOI: 10.1172/JCI27564.

47. Geginat J., Lanzavecchia A., Sallusto F. Proliferation and differentiation potential of human CD8 + memory T-cell subsets in response to antigen or homeostatic cytokines. Blood. 2003; 101(11): 4260–6. DOI: 10.1182/blood-2002-11-3577.

48. Schreiner D., King C.G. CD4 + Memory T Cells at Home in the Tissue: Mechanisms for Health and Disease. Front Immunol. 2018; 9: 2394. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02394.

49. Billingham RE. The biology of graft-versus-host reactions. Harvey Lect. 1966; 62: 21–78.

50. Krenger W., Holländer G.A. The immunopathology of thymic GVHD. Semin Immunopathol. 2008; 30(4): 439–56. DOI: 10.1007/s00281-008-0131-6.

51. Beilhack A., Schulz S., Baker J. et al. In vivo analyses of early events in acute graft-versus-host disease reveal sequential infiltration of T-cell subsets. Blood. 2005; 106(3): 1113–22. DOI: 10.1182/blood-2005-02-0509.

52. Wysocki C.A., Panoskaltsis-Mortari A., Blazar B.R., Serody J.S. Leukocyte migration and graft-versus-host disease. Blood. 2005; 105(11): 4191–99. DOI: 10.1182/blood-2004-12-4726.

53. Дроков М.Ю., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А. и др. Трансплантация аллогенного костного мозга без проведения предтрансплантационного кондиционирования с использованием циклофосфамида и мезенхимальных стромальных клеток в качестве индукции толерантности. Гематол трансфузиол. 2014; 59(1): 42–6.

54. Luznik L., O‘Donnell P.V., Symons H.J. et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14(6): 641–50. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.

55. Cieri N., Peccatori J., Oliveiera G. et al. Tracking T cell dynamics in the first month after haploidentical HSCT with post-transplant cyclophosphamide reveals a predominant contribution of memory stem T cells to the early phase of immune reconstitution. Blood. 2013; 122(21): 4615. DOI: 10.1182/blood.V122.21.4615.4615.

56. Al-Homsi A.S., Roy T.S., Cole K. et al. Post-Transplant High-Dose Cyclophosphamide for the Prevention of Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(4): 604–11. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.08.014.

57. Servais S., Menten-Dedoyart C., Beguin Y. et al. Impact of Pre-Transplant Anti-T Cell Globulin (ATG) on Immune Recovery after Myeloablative Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation. PLoS One. 2015; 10(6): e0130026. DOI: 10.1371/journal.pone.0130026.

58. Storek J., Mohty M., Boelens J.J. Rabbit anti-T cell globulin in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(6): 959–70. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.11.676.

59. Retière C., Willem C., Guillaume T. et al. Impact on early outcomes and immune reconstitution of high-dose post-transplant cyclophosphamide vs anti-thymocyte globulin after reduced intensity conditioning peripheral blood stem cell allogeneic transplantation. Oncotarget. 2018; 9(14): 11451–64. DOI: 10.18632/oncotarget.24328.

60. Bosch M., Dhadda M., Hoegh-Petersen M. et al. Immune reconstitution after anti-thymocyte globulin-conditioned hematopoietic cell transplantation. Cytotherapy. 2012; 14(10): 1258–75. DOI: 10.3109/14653249.2012.715243.

61. Battipaglia G., Labopin M., Kröger N. et al. Posttransplant cyclophosphamide vs antithymocyte globulin in HLA-mismatched unrelated donor transplantation. Blood. 2019; 134(11): 892–9. DOI: 10.1182/blood.2019000487.

62. Nykolyszyn C., Granata A., Pagliardini T. et al. Posttransplantation cyclophosphamide vs antithymocyte globulin as GVHD prophylaxis for mismatched unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019. DOI: 10.1038/s41409-019-0682-2.

63. Pagliardini T., Harbi S., Fürst S. et al. Post-transplantation cyclophosphamidebased haploidentical versus Atg-based unrelated donor allogeneic stem cell transplantation for patients younger than 60 years with hematological malignancies: a single-center experience of 209 patients. Bone Marrow Transplant. 2019; 54(7): 1067–76. DOI: 10.1038/s41409-018-0387-y.

64. Fløisand Y., Lundin K.E.A., Lazarevic V. et al. Targeting Integrin α4β7 in Steroid-Refractory Intestinal Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2017; 23(1): 172–5. DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.10.009.

65. Wherry E.J., Teichgräber V., Becker T.C. et al. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets. Nat Immunol. 2003; 4(3): 225–34. DOI: 10.1038/ni889.

66. Graef P., Buchholz V.R., Stemberger C. et al. Serial transfer of single-cellderived immunocompetence reveals stemness of CD8(+) central memory T cells. Immunity. 2014; 41(1): 116–26. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.018.

67. Gattinoni L. Memory T cells officially join the stem cell club. Immunity. 2014; 41(1): 7–9. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.07.003.

68. Huang W., Mo W., Jiang J. et al. Donor Allospecific CD44high Central Memory T Cells Have Decreased Ability to Mediate Graft-vs.-Host Disease. Front Immunol. 2019; 10: 624. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00624.

69. Масчан М.А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов — надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Рос. журн. детской гематол. онкол. 2015; 2(3): 34–8.

70. Lamb L.S. Jr, Henslee-Downey P.J., Parrish R.S. et al. Increased frequency of TCR gamma delta + T cells in disease-free survivors following T cell-depleted, partially mismatched, related donor bone marrow transplantation for leukemia. J Hematother. 1996; 5(5): 503–9. DOI: 10.1089/scd.1.1996.5.503.

71. Saad A., Lamb L. Ex vivo T-cell depletion in allogeneic hematopoietic stem cell transplant: past, present and future. Bone marrow transplantation 2017; 52(9): 1241–8. DOI: 10.1038/bmt.2017.22.

72. Weinberg K., Blazar B.R., Wagner J.E. et al. Factors affecting thymic function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2001; 97(5): 1458–66. DOI: 10.1182/blood.v97.5.1458.

73. Jiménez M., Martínez C., Ercilla G. et al. Clinical factors influencing T-cell receptor excision circle (TRECs) counts following allogeneic stem cell transplantation in adults. Transpl Immunol. 2006; 16(1): 52–9. DOI: 10.1016/j.trim.2006.02.006.

74. Castermans E., Hannon M., Dutrieux J. et al. Thymic recovery after allogeneic hematopoietic cell transplantation with non-myeloablative conditioning is limited to patients younger than 60 years of age. Haematologica. 2011; 96(2): 298–306. DOI: 10.3324/haematol.2010.029702.

75. Chung B., Barbara-Burnham L., Barsky L., Weinberg K. Radiosensitivity of thymic interleukin-7 production and thymopoiesis after bone marrow transplantation. Blood. 2001; 98(5): 1601–6. DOI: 10.1182/blood.v98.5.1601.

76. Fletcher A.L., Lowen T.E., Sakkal S. et al. Ablation and regeneration of tolerance-inducing medullary thymic epithelial cells after cyclosporine, cyclophosphamide, and dexamethasone treatment. J Immunol. 2009; 183(2): 823–31. DOI: 10.4049/jimmunol.0900225.

77. MacVittie T.J., Bennett A.W., Cohen M.V. et al. Immune cell reconstitution after exposure to potentially lethal doses of radiation in the nonhuman primate. Health Phys. 2014; 106(1): 84–96. DOI: 10.1097/HP.0b013e3182a2a9b2.

78. Mackall C.L., Fleisher T.A., Brown M.R. et al. Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy. Blood. 1997; 89(10): 3700–7.

79. Turner B.E., Collin M., Rice A.M. Reduced intensity conditioning for hematopoietic stem cell transplantation: has it achieved all it set out to? Cytotherapy. 2010; 12(4): 440–54. DOI: 10.3109/14653241003709678.

80. Jiménez M., Ercilla G., Martínez C. Immune reconstitution after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens. Leukemia. 2007; 21(8): 1628–37. DOI: 10.1038/sj.leu.2404681.

81. Jiménez M., Martínez C., Ercilla G. et al. Reduced-intensity conditioning regimen preserves thymic function in the early period after hematopoietic stem cell transplantation. Exp Hematol. 2005; 33(10): 1240–8. DOI: 10.1016/j.exphem.2005.06.016.

82. Bahceci E., Epperson D., Douek D.C. et al. Early reconstitution of the T-cell repertoire after non-myeloablative peripheral blood stem cell transplantation is from post-thymic T-cell expansion and is unaffected by graft-versus-host disease or mixed chimaerism. Br J Haematol. 2003; 122(6): 934–43. DOI: 10.1046/j.13652141.2003.04522.x.

83. Small T.N., Papadopoulos E.B., Boulad F. et al. Comparison of immune reconstitution after unrelated and related T-cell-depleted bone marrow transplantation: effect of patient age and donor leukocyte infusions. Blood. 1999; 93(2): 467–80.


Об авторах

Н. Н. Попова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Попова Наталья Николаевна – врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга.

125167, Москва
тел. +7 (495) 614-90-42



В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Савченко Валерий Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор, академик Российской академии наук, генеральный директор.

125167, Москва



Для цитирования:


Попова Н.Н., Савченко В.Г. Реконституция Т-клеточного звена иммунной системы у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):24-38. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38

For citation:


Popova N.N., Savchenko V.G. Reconstitution of T-cell-mediated immunity in patients after allogeneic stem cell transplantation. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(1):24-38. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-24-38

Просмотров: 1630


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)