Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Cлучай интраоперационного выявления дефицита протеина C у больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца

https://doi.org/10.35754/02345730-2020-65-1-61-69

Полный текст:

Аннотация

Введение. Дефицит протеина С является редким заболеванием. Однако у недоношенных детей с цианотическими пороками сердца данная патология может встречаться часто.

Цель — представить клиническое наблюдение интраоперационного выявления дефицита протеина С у новорожденного больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца.

Основные сведения. Описано клиническое наблюдение интраоперационного рецидивирующего тромбоза системнолегочных шунтов у новорожденного больного с цианотическим пороком сердца. Новорожденные и недоношенные дети с цианотическими пороками сердца являются категорией высокого риска развития интраоперационных тромбозов из-за дефицита естественных антикоагулянтов, который может возникнуть как вследствие генетически обусловленного дефицита протеина С, так и вследствие недоношенности ребенка, незрелости печени, снижения ее синтетической функции, сердечной недостаточности и гипоксемии. Необходим дополнительный предоперационный скрининг на наличие дефицита естественных антикоагулянтов у данной группы больных, а в стационарах, в которых им выполняют операции, должна быть возможность проведения заместительной терапии концентратом протеина С.

Для цитирования:


Гончаров А.А., Рыбка М.М., Хинчагов Д.Я., Рогальская Е.А. Cлучай интраоперационного выявления дефицита протеина C у больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):61-69. https://doi.org/10.35754/02345730-2020-65-1-61-69

For citation:


Goncharov A.A., Rybka M.M., Khinchagov D.Y., Rogalskaya E.A. A clinical case of protein C deficiency revealed in a patient during surgery for cyanotic heart defect. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(1):61-69. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/02345730-2020-65-1-61-69

Введение

Система гемостаза представляет собой комплекс факторов и механизмов, обеспечивающих оптималь­ное состояние агрегатного состояния форменных эле­ментов крови. Она включает: свертывающую систему, обеспечивающую коагуляцию белков крови и тромбообразование; противосвертывающую систему, обу­словливающую торможение или блокаду коагуляции белков плазмы и процесс тромбообразования; фибринолитическую систему, реализующую процессы лизи­са фибрина [1].

Противосвертывающая система состоит из первич­ных и вторичных антикоагулянтов. Первичные ан­тикоагулянты (антитромбин III, гепарин, протеин С, протеин S, антитромбопластины, липидный ингиби­тор) всегда присутствуют в циркулирующей крови. Вторичные антикоагулянты (антитромбин I, продук­ты деградации фибрина) образуются в результате протеолитического расщепления факторов свертывания, в процессе образования и растворения фибринового сгустка [2].

В первые 5—7 дней жизни у здоровых доношенных детей наблюдается уменьшение в плазме крови кон­центрации витамин К-зависимых факторов сверты­вания и развитие физиологической гипокоагуляции, что сопряжено с транзиторным дефицитом естествен­ных физиологических антикоагулянтов и основных компонентов фибринолиза. Такое соотношение свиде­тельствует о сбалансированности между отдельными звеньями системы гемостаза, хотя и на более низком функциональном уровне, чем у взрослых. В дальней­шем концентрация факторов свертывания и естествен­ных антикоагулянтов начинает постепенно нарастать. Протромбиновый тест, зависящий от активности фак­торов свертывания Х, V, VII и II, нормализуется к 14-му дню жизни. К этому же сроку восстанавливается фибринолитическая активность крови [3].

В период новорожденности, когда снижена продук­ция плазминогена, жидкое состояние крови поддер­живается с помощью полиморфноядерных лейкоцитов, то есть альтернативным механизмом фибринолиза [4].

Установлено, что у новорожденных, приложенных к груди в первые два часа после рождения, концент­рация в крови витамин К-зависимых прокоагулянтов в среднем на 25 % больше, чем у детей, получивших грудное молоко через 8—10 часов после рождения [5]. В таблице 1 приведены данные о динамике активности протеина С в зависимости от возраста.

 

Таблица 1. Изменение активности протеина С в зависимости от возраста [6]

Table 1. Changes in the plasma activity of protein C depending on age [6]

Возраст

Age

Активность протеина С (%)

Acfivify of protein С (%)

До 5-го дня жизни

Before 5th day of life

17-53

 

5-30 дней

5-30 days

20-64

1 -3 месяца

1-3 months

21-65

 

3-6 месяцев

3-6 months

28-80

6-12 месяцев

6-12 months

37-81

 

1 -6 лет

1-6 years

40-92

6-10 лет

6-10 years

45-93

 

10-16 лет

10-16 years

55-111

>16 лет

>16 years

70-140

 

В 1976 г. J. Stenflo из бычьей плазмы выделил про­теин С [7]. Однако его функция в физиологии регу­ляции гемостаза была определена J. H. Griffin и соавт. в 1982 г. [8]. Протеин С находится в плазме в качестве предшественника сериновой протеазы в концентра­ции 3—5 мг/л. Период его полураспада в циркулиру­ющей крови короткий и составляет около 8 часов [9]. Активность протеина С у новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых. Средняя плазменная активность протеина С и протеина S у здоровых доношенных де­тей составляет 35 %. Плазменная активность протеина С у недоношенных детей более низкая, чем у доношен­ных. Она увеличиваются после рождения и достигает нижней границы референтных значений для взрослых (~50 МЕ/дл) в течение от 6 месяцев до 1 года [4].

Протеин С синтезируется в печени при помощи ви­тамина К и циркулирует в кровотоке в неактивной форме. Активация происходит при участии небольшо­го количества тромбина [6]. Значительное ускорение этой реакции происходит при воздействии тромбомодулина — поверхностного белка эндотелиальных клеток, связывающегося с тромбином. В присутствии своего кофактора, протеина S, активированный про­теин C на фосфолипидной поверхности расщепляет, а затем и инактивирует факторы Va и VIIIa. Этот ме­ханизм эффективно предупреждает дальнейшее обра­зование тромбина и трансформирует его в активатор антикоагулянтного механизма. Оба естественных антикоагулянта (протеин С и протеин S) являются важ­ными модуляторами активации свертывания крови. Поэтому у больных, имеющих врожденный их дефи­цит, имеется склонность к тяжелым тромботическим нарушениям [6, 9].

Второй важной функцией протеина C является по­давление продукции эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) по ме­ханизму обратной отрицательной связи, что выводит из-под контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП). Следствием этого является косвенная стиму­ляция системы фибринолиза и усиление антикоагулянтной активности активированного протеина C [10].

Протеин С можно определять различными метода­ми: хромогенными, клоттинговыми и иммунохимическими. Оптимальные для клинической интерпретации результаты получаются при использовании хромоген­ного метода [6, 11].

Уменьшение синтеза протеина С и протеина S у недоношенных детей может быть следствием забо­левания печени или ее «незрелости». Выделяют два основных состояния, влияющих на активность про­теина С в плазме: дефицит витамина К и инфекция. Оба этих состояния нередко встречаются в раннем младенчестве. Аутоиммунные синдромы могут также ассоциироваться с приобретенным дефицитом протеи­на С и протеина S вследствие наличия аутоантител [3].

P. Tientadakul и соавт. [12] предложили классифи­кацию дефицита протеина С в зависимости от уровня активности (табл. 2).

 

Таблица 2. Классификация степени тяжести дефицита протеина С [12]

Table 2. Classification of the severity of protein C deficiency [12]

Плазменная активность протеина С

Plasma protein C activity

Выраженность дефицита протеина С

Severity of PC deficiency

МЕ/дл

IU/dL

%

65-135 МЕ/дл

65-135IU/dL

64-135

Норма

Idealthy adult

>20 МЕ/дл

>20 IU/dL

>20

Умеренный

Mild

20-1 МЕ/дл

20-1IU/dL

1-20

Средней тяжести

Moderately severe

<1 МЕ/дл

<1 МЕ IU/dL

< 1

Тяжелый

Severe

Хотя частота тяжелых генетически обусловленных гомозиготных форм дефицита протеина С низкая и составляет примерно 1: 4 000 000 населения [13], распространенность других форм выше и составляет 1 на 20 000 [9]. Ген дефицита протеина С передается по наследству представителям обоего пола (до 0,5 % случаев). Определяется два типа носительства му­тированного гена: гомозиготное носительство — ди­агностируется у новорожденных и сопровождается синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, неонатальной пурпурой и т. д.; и гетеро­зиготное носительство — проявляется после полового созревания [14].

Различают два типа дефицитных состояний протеи­на С: тип I — количественный дефицит, при котором снижен синтез протеина С, и тип II, при котором нару­шена структура протеина С [9]. В соответствии с этим при диагностике патологии, обусловленной дефи­цитом или структурными изменениями протеина С, определяют два показателя: количество и активность протеина С в плазме крови. У новорожденных с тя­желым дефицитом протеина С прогноз неблагопри­ятный. Осложнения от частых трансфузий плазмы способствуют высокому уровню детской смертности [15]. Имеются ограниченные данные об отдаленных результатах лечения больных с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С [16].

Общенациональное исследование в Японии вклю­чило 301 случай детских тромбозов у больных с 2006 по 2010 гг. У 48 (15 %) больных была диагности­рована врожденная тромбофилия. Среди них дефицит протеина С был выявлен у 22 (46 %) больных, протеина S — у 7 (15 %), антитромбина III — у 5 (10 %), другие причины — у 14 (29 %) больных. Отмечено, что 25 % больных с врожденным дефицитом протеина С роди­лись у здоровых родителей, у которых была нормальная активность протеина С. Низкая активность протеина С у этих детей постепенно увеличивалась и достигала с возрастом нормальных значений. У таких больных может быть диагностирован неонатальный ненаслед­ственный дефицит протеина С [17].

Анализ на протеин С также проводят для опреде­ления прогноза при септических состояниях. Если плазменная активность протеина С у больных сепси­сом снижается менее 40 % и в динамике уменьшается на 10 % в сутки, то прогноз неблагоприятный [9].

В 1993 г. была обнаружена устойчивость к активи­рованному протеину С, что чаще всего являлось при­чиной в мутации фактора V Лейдена [18]. Фактор V становится не чувствительным к ингибирующему воз­действию протеина С, что и определяет склонность к тромбозам.

Устойчивость к активированному протеину С выяв­ляется и у детей с низким насыщением артериальной крови кислородом [19].

S. Ohga и D. Kang [20] при метаанализе исследова­ний, в которые были включены дети с артериальным ишемическим инсультом, установили, что для детей с дефицитом протеина С отношение рисков составляет 8,46. Эти данные свидетельствуют о важности скри­нинга наследственной тромбофилии, в первую очередь дефицита протеина С, у молодых больных с артериаль­ными тромботическими осложнениями. Уменьшение плазменной активности протеина С в послеопераци­онном периоде является одним из факторов риска раз­вития тромботических осложнений.

M. L. Moster [21] показал, что больные с дефицитом протеина С, перенесшие инфаркт миокарда и ишеми­ческий инсульт, были на 10 лет моложе по сравнению с больными, не имевшими дефицит протеина С.

Описан случай артериального тромбоза брюшной аорты с переходом на подвздошные артерии у девяти­дневного ребенка, при обследовании у него был выяв­лен дефицит протеина С [22].

Y. Matsunaga и соавт. [23] описали случай острого почечного повреждения у новорожденного, ассоци­ированного с изолированным ненаследственным де­фицитом протеина С. Активность протеина С у этого младенца составила 6 %, активность протеина S — 61 %, при этом не было выявлено генетически об­условленных мутаций в гене, кодирующем протеин С. Гиперкоагуляция и различие в величине активно­стей протеина С и протеина S были необъяснимы. Это состояние сопровождалось также высокой концент­рацией D-димера. Авторы расценили это состояние как неонатальный ненаследственный дефицит протеи­на С, проявляющийся тромбофилией и имитирующий наследственный дефицит протеина С [23].

Установлено, что дети с врожденными пороками сердца, в отличие от здоровых, чаще подвержены ри­ску тромбообразования в результате снижения актив­ности протеина С (71,1 ± 29,8 против 117,8 ± 24,8 %, p = 0,02) [11]. У подростков с цианотическими порока­ми сердца (средний возраст 15 лет) активность проте­ина С была ниже, чем у подростков с врожденными пороками сердца, не сопровождающимися цианозом (88,8 против 106 %, p < 0,01) [24].

Взаимосвязь между случаями тромбоза систем­но-легочных анастомозов/шунтов и тромбофилиями до конца не изучена. Тромбоз анастомоза/шунта может возникнуть вследствие механических и гемодинамических причин, но их причиной может быть и тромбо­филия. С 2010 по 2012 гг. было проведено исследова­ние, включавшее 77 детей, которым была проведена операция наложения системно-легочных анастомозов. При тромбозе анастомоза выполнялось исследование на наличие тромбофилии. Тромбоз возник у 8 (10 %) из 77 детей. Тромбофилия была выявлена у 3 из этих 8 детей: у одного ребенка с антифосфолипидным син­дромом, у одного с мутацией V фактора и у одного с де­фицитом протеина С [25]. Дефицит протеина С также может явиться причиной тромбоза ветвей аорты у но­ворожденных детей [26].

Средством для лечения дефицита протеина С явля­ются свежезамороженная плазма и концентрат протеи­на С [15]. Описано применение прямого ингибитора Х фактора эндоксабана для лечения врожденного дефи­цита протеина С [27].

Эффективность внутривенного введения концентра­та протеина С для предотвращения дальнейших тром­ботических эпизодов у лиц, страдающих тяжелым де­фицитом протеина С, была впервые описана M. Dreyfus и соавт. [28] в 1991 г. В 2002 г. B. Moritz и соавт. [29] описали еще один случай успешного введения внутри­венного введения концентрата протеина С, приведя режим проведения поддерживающей терапии с помо­щью внутривенного введения концентрата протеина С по 30—50 МЕ/кг каждые 1—3 дня [9]. Введение кон­центрата протеина С подкожно было впервые описано А. Minford и соавт. в 1996 г. [30]. Позднее последовали и другие сообщения о подкожном введении протеи­на С [31—33]. Единого подхода к использованию этой формы препарата до сих пор нет [6].

Существует несколько вариантов поддерживающей терапии при тяжелом дефиците протеина С. Это мо­жет быть комбинация пероральных антикоагулянтов с препаратами протеина С или монотерапия пероральными антикоагулянтами.

При использовании одного только варфарина иног­да возникали трудности с подбором дозы при лечении маленьких детей с дефицитом протеина С [34]. Такой вариант лечения приемлем у детей старшего возраста и оказался экономически выгодным. Для проведения длительной заместительной терапии внутривенной формой протеина С у детей раннего возраста обычно требуется центральный венозный доступ. Эти больные имеют склонность к гиперкоагуляции, поэтому при на­личии центрального венозного катетера риск тромбоза и инфекции у них очень высок. Отсутствие осложне­ний, ассоциированных с центральным венозным кате­тером, является главным преимуществом подкожного пути введения протеина С. Если у больных отсутст­вует необходимость в центральном венозном доступе по причинам, не связанными с терапией внутривенной формой препарата протеина С, то применение подкож­ной формы протеина С в такой группе больных явля­ется оправданным [9].

Эффективность скрининга больных группы риска изучается, и для обоснования эффективности тако­го скрининга требуются дополнительные исследова­ния [35].

Цель работы — представить клиническое наблюде­ние интраоперационного выявления дефицита проте­ина С у больного, оперированного по поводу цианоти- ческого порока сердца.

Клиническое наблюдение

Больной Б., возраст —  6 дней, масса тела — 2,7 кг. Диагноз: «Атрезия легочной артерии I тип, двойное отхождение сосудов от правого желудочка, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, межпредсердное сообщение, недостаточность кровообращения 2 Б степени, цере­бральная ишемия I степени, синдром церебральной депрессии, внутрижелудочковое кровоизлияние I сте­пени, синдром гипотонии. Недоношенность, родился на 36-й неделе беременности».

Больному была запланирована плановая операция: реконструкции путей оттока из правого желудочка. Состояние ребенка было крайне тяжелым, тяжесть обу­словлена врожденным пороком сердца. Гемодинамика стабильная: артериальное давление (АД) 68/40 мм рт. ст., ритм сердца синусовый с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 130 уд/мин. Насыщение гемогло­бина крови кислородом, по данным пульсоксиметрии (SpO2), составляло 82 %. Индукция в анестезию про­шла без особенностей. В ходе оперативного вмеша­тельства план операции был изменен в связи с ана­томическими особенностями больного: коронарная артерия пересекала выводной отдел правого желудоч­ка. Было принято решение о наложении подключич­но-легочного анастомоза справа для увеличения кро­вотока по малому кругу кровообращения. Был введен гепарин в дозе 100 ед/кг, начат основной этап опера­ции, который проходил без особенностей. С помощью синтетического протеза Gore-tex № 3,5 создан подклю­чично-легочный анастомоз справа (рис. 1).

 

1 — аорта/aorta; 2 — ствол легочной артерии/truncus of pulmonary artery; 3 — откры­тый артериальный проток/persistent arterial duct; 4 — правая легочная артерия/right pulmonary artery/; 5 — левая легочная артерия/left pulmonary artery/; 6 — правая подключичная артерия/right subclavian artery; 7 — подключично-легочный анасто­моз справа из синтетического протеза/systemic-to-pulmonary shunt (right subclavian artery to right pulmonary artery) Gore-tex; 8 — центральный анастомоз между аортой и правой легочной артерией из синтетического протеза/central-to-pulmonary shunt (aorta to right pulmonary artery) Gore-tex; 9 — центральный анастомоз между аор­той и стволом легочной артерии/central shunt (aorta to truncus of pulmonary artery); 10 — левое предсердие/left atrium; 11 — левый желудочек/left ventricle; 12 — пра­вое предсердие/right atrium; 13 — правый желудочек/right ventricle; 14 — дефект межпредсердной перегородки/atrial septal defect; 15 — дефект межжелудочковой перегородки/ventricular septal defect

Рисунок 1. Схема операции (Хинчагов Д.Я., Гончаров А.А.)

Figure 1. Plan of operation IKhinchagov D.Ya., Goncharov A.A.)

 

Отпущен анастомоз, отмечен прирост насыщения крови кислородом. Пальпаторно ощущалась пульсация работающего анастомоза. Через 5 минут после отпу­скания анастомоза стала прогрессировать артериаль­ная гипотония до 50/33 мм рт. ст., уменьшился показа­тель SpO2 до 40 %, наросла брадикардия до 90 уд/мин. Была налажена инсуффляция оксида азота, инфузия вазапростана со скоростью 0,01 мкг/кг/мин, повторно введен гепарин в дозе 100 ед/кг, увеличена доза кардио- тонических препаратов: адреналин 0,1 мкг/кг/мин, норадреналин 0,1 мкг/кг/мин. В результате была достиг­нута стабилизация гемодинамики: АД 72/44 мм рт. ст., SpO2 56 %. Ситуация расценена как тромбоз анастомо­за. Оперирующий хирург отметил, что пальпаторно перестал ощущать пульсацию работающего анастомо­за. Было принято решение о наложении центрального аортолегочного анастомоза с правой легочной артерией синтетическим протезом Gore-tex (рис. 1). После нало­жения и запуска анастомоза отмечено увеличение по­казателя SpO и стабилизация гемодинамики. Однако через 3 мин после наложения анастомоза вновь резко снизился показатель SpO2, наросли брадикардия и ги­потония. Диагностирован тромбоз центрального ана­стомоза. Выполнены прямой массаж сердца, увели­чены дозы кардиотонических препаратов (адреналин 0,15 мкг/кг/мин, норадреналин 0,3 мкг/кг/мин), болюсно введены мезатон, гидрокарбонат натрия, атропин, дексаметазон в возрастных дозах, повторно введен гепарина в дозе 100 ед/кг. Проведенные мероприятия вновь привели к стабилизации гемодинамики и оксигенации: АД 75/41 мм рт. ст., SpO 54 %. Было принято решение о наложении центрального аортолегочного анастомоза с подшиванием ствола легочной артерии к восходящей аорте без использования синтетического протеза Gore-tex. После окончания операции гемоди­намика была компенсирована инфузией адреналина в дозе 0,15 мкг/кг/мин, норадреналина 0,3 мкг/кг/мин, АД 69/42 мм рт. ст., ритм сердца — синусовый с ЧСС 112 уд./мин, SpO2 49 %. Для дальнейшего наблюдения и лечения больной был переведен в отделение реани­мации и интенсивной терапии (ОРИТ).

При поступлении в ОРИТ состояние ребенка было крайне тяжелым: гемодинамика — нестабильная, АД 55/32 мм рт. ст. при постоянной инфузии адрена­лина 0,2 мкг/кг/мин, норадреналина 0,3 мкг/кг/мин. Ритм был синусовый, ЧСС 120 уд./мин, SpO2 65 %, кожные покровы цианотичные. Результаты клоттинговых тестов при поступлении в ОРИТ приведены в таблице 3.

 

Таблица 3. Результаты клоттинговых тестов

Table 3. Clotting test results

Показатель

Parameter

Результаты

Results

Референсные значения

Reference range

Протромбиновое время, с

Prothrombin time, s

21

10-15

МНО

INR

1,99

0,8-1,1

Концентрация фибриногена, г/л

Fibrinogen concentra­tion, g/l

2,17 г/л

1,6-4,2

АЧТВ, сек

APTT, s

Не свернулось

No clotting

27-74

Примечание. МРО — международное нормализованное соотношение, APTT — активированное частичное время тромбопластина.

Note. INR — International Normalized Ratio, APTT — Activated Partial Thromboplastin Time.

Полученные данные можно было интерпретировать как гипокоагуляцию, обусловленную введением гепа­рина. Однако, учитывая клиническую картину, об­следование было дополнено определением активности естественных антикоагулянтов (табл. 4).

 

Таблица 4. Активности естественных антикоагулянтов

Table 4. Activity of natural anticoagulants

Показатель

Parameter

Результаты

Results

Протеин, С %

Protein, С %

<10

Протеин S, %

Protein S, %

46

Антитромбин III, %

Antithrombin III, %

32

D — димеры мкг/л

D — dimer mcg/l

1812

Вероятнее всего, причиной рецидивирующих интраоперационных тромбозов явился дефицит протеи­на С. Можно предположить, что тромбообразование на синтетической поверхности протеза, не выстлан­ной эндотелием, происходило в течение нескольких минут, даже в условиях системной гипокоагуляции, вызванной введением гепарина. Эндотелизированная поверхность центрального анастомоза оказалась бо­лее устойчивой к тромбообразованию. Однако в тече­ние суток, несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, тромбоз произошел и там, что привело к смерти ребенка.

Обсуждение

В описанном клиническом наблюдении причиной тромбирования анастомозов послужил дефицит про­теина С. Невозможно однозначно утверждать, был этот дефицит врожденным или приобретенным. Частота тя­желого генетически обусловленного дефицита протеина С составляет 1:4 000 000 [8]. Вероятнее всего, в приведен­ном клиническом наблюдении физиологический дефи­цит был усугублен недоношенностью ребенка, «незре­лостью» печени, снижением ее синтетической функции, сердечной недостаточности, гипоксемии. Дефицит ес­тественных антикоагулянтов — это нередкое явление у новорожденных с пороками сердца. Новорожденные и недоношенные дети с цианотическими пороками сердца являются категорией высокого риска развития интраоперационных тромбозов по причине дефицита естественных антикоагулянтов. Поэтому необходим дополнительный скрининг наличия дефицита естест­венных антикоагулянтов у данной группы больных, а в стационарах, в которых осуществляется хирурги­ческое лечение таких пациентов, должна быть возмож­ность проведения заместительной или корригирующей терапии концентратом протеина С.

Список литературы

1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Том 2. М.: ГЭОТАР-Мед, 2011. 64 с.

2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 27 с.

3. Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор). Бюллетень СО РАМН. 2005; (4): 13–19.

4. Чупрова А.В. Состояния фибринолитической системы новорожденных. Педиатрия. 1987 (9): 13–16.

5. Чупрова А.В., Баркаган Л.З., Малаховский Ю.Е. Роль раннего кормления и введение викасола в становлении гемокоагуляции у новорожденных. Педиатрия. 1983; (10): 8–10.

6. Ohga S., Ishiguro A., Takahashi Y. et al. Protein C deficiency as the major cause of thrombophilias in childhood. Pediatr Int. 2013; 55(3): 267–71. DOI:10.1111/ped.12102.

7. Stenflo J. A new vitamin K-dependent protein: purification from bovine plasma and preliminary characterization. J Biol Chem. 1976; 251: 355–63.

8. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S. et al. C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest. 1981; 68: 1370–3. DOI: 10.1172/jci110385.

9. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. Protein C deficiency. Haemophilia. 2008; 14(6): 1214–21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x.

10. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 36 с.

11. Kajimoto H., Nakazawa M., Murasaki K. et al. Increased thrombogenesity in patients with cyanotic congenital heart disease. Circ J. 2007; 71(6): 948–53. DOI: 10.1253/circj.71.948.

12. Tientadakul P., Chinthammitr Y., Sanpakit K. et al. Inappropriate use of protein C, protein S, and antithrombin testing for hereditary thrombophilia screening: an experience from a large university hospital. Int J Lab Hematol. 2011; 33(6): 593–600. DOI: 10.1111/j.1751-553X.2011.01332.x.

13. Dahlbäck B. The protein C anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis. Thromb Res. 1995; 77(1): 1–43. DOI: 10.1016/00493848(94)00138-4.

14. Marlar R.A., Neumann A. Neonatal purpura fulminans due to homozygous protein C or protein S deficiencies Semin Thromb Hemost. 1990; 16(4): 299–309. DOI: 10.1055/s-2007-1002683.

15. Watanabe K., Kato M., Ishimru T., et al. Perioperative management of severe congenital protein C deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis. 2017; 28(8): 646–9. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000654.

16. Alhenc-Gelas M., Gandrille S., Aubry M.L., et al. Thirty-three novel mutations in the protein C gene. French INSERM network on molecular abnormalities responsible for protein C and protein S. Thromb Haemost. 2000; 83(1): 86–92.

17. Ishiguro A., Taki M. The first national survey of thrombotic disorders in Japanese children (OS-3-116). Jan. J. Clin. Hematol. 2011; 52: 1139.

18. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90(3): 1004–8. DOI: 10.1073/pnas.90.3.1004.

19. Sambasivan A., Tibble A., Donahue B.S. Low arterial saturation is associated with increased sensitivity to activated protein C in children with congenital heart disease. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006; 20(1): 38–42. DOI: 10.1053/j.jvca.2005.03.025.

20. Ohga S., Kang D. Paediatric presentation and outcome of congenital protein C deficiency in Japan. Haemophilia. 2013; 19(3): 378–84. DOI: 10.1111/hae.12097.

21. Moster M.L. Coagulopathies and arterial stroke. J Neuroophthalmol. 2003; 23(1): 63–71. DOI: 10.1097/00041327-200303000-00012.

22. Chakravarty S., Acharyya S., Mahapatra M.K. Congenital protein C deficiency causing major arterial thrombosis in a neonate. BMJ Case Rep. 2019; 12(7): e230034. DOI: 10.1136/bcr-2019-230034.

23. Matsunaga Y., Ohga S., Kinjo T. et al. Neonatal asphyxia and renal failure as the presentation of severe Protein C deficiency. J Perinatol. 2013; 33: 239–41. DOI: 10.1038/jp.2012.55.

24. Horigome H., Murakami T., Isobe T. et al. Soluble P-selectin and thrombomodulin-protein C-Protein S pathway in cyanotic congenital heart disease with secondary erythrocytosis. Thromb Res. 2003; 112(4): 223–7. DOI: 10.1016/j.thromres.2003.12.011.

25. Ergul Y., Kiplapinar N., Tanidir I.C. et al. Role of thrombophilia factors in acute systemic-pulmonary shunt obstruction. Pediatr Int. 2015; 57(6): 1072–7. DOI:10.1111/ped.12727.

26. Wieland I., Jack T., Seidemann K. et al. Neonatal aortic arch thrombosis: analysis of thrombophilic risk factors and prognosis. Cardiol Young. 2014; 24(1): 33–9. DOI: 10.1017/S1047951112002077.

27. Watanabe K., Arakawa Y., Yanagi M. et al. Management of severe congenital protein C deficiency with a direct oral anticoagulant, edoxaban. Pediatr Blood Cancer. 2019; 66(6): e27686 DOI: 10.1002/pbc.27686.

28. Dreyfus M., Magny J., Bridey F. et al. Treatment of homozygous protein C deficiency and neonatal purpura fulminans with a purified protein C concentrate. N Engl J Med. 1991; 325: 1565–8. DOI:10.1056/NEJM199111283252207.

29. Moritz B., Rogy S., Tonetta S. et al. Efficacy and Safety of a High Purity Protein C Concentrate in the Management of Patients with severe Congenital Protein C Deficiency. 31st Hemophilia Symposium Hamburg 2000: Epidemiology Inhibitors in Hemophilia Therapy and Monitoring of Bleeds in Acute and Intensive Care Medicine Pediatric Hemostaseology Case Reports (pp. 101–109). DOI:10.1007/978-3-642-59383-3_12.

30. Minford A.M., Parapia L.A., Stainforth C. et al. Treatment of homozygous protein C deficiency with subcutaneous protein C concentrate. Br J Haematol. 1996; 93(1): 215–6. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1996.4691021.x.

31. Hertfelder H.-J., Horneff S., Rey M. et al. Longterm treatment of a severely protein C deficient infant by protein C concentrate substitution. 53rd annual meeting of the Gesellschaft fuer Thrombose und Haemostasefosrschung (GTH) Vienna. 2009: A86, abstract PP6.5-2.

32. Olivieri, M., Bidlingmaier C., Behnisch W. et al. Management of subcutaneous protein C substitution in children with severe protein C deficiency. J Thromb Haemost. 2009; 7(Suppl. 2): abstractPP-WE-453. DOI: 10.1111/bjh.12640.

33. De Kort E.H.M., Vrancken, S.L.A.G., van Heijst, A.F.J. et al. Longterm subcutaneous protein C replacement in neonatal severe protein C deficiency. Pediatrics. 2011; 127: e1338–42. DOI: 10.1542/peds2009-2913.

34. Minford А., Behnisch W., Brons P. et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency — experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014; 164(3): 414–21. DOI: 10.1111/bjh.12640.

35. Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Br J Haematol. 2005; 131(1): 80–90. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2005.05715.x.


Об авторах

А. А. Гончаров
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гончаров Андрей Андреевич – врач — анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации.

121552, Москва



М. М. Рыбка
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Рыбка Михаил Михайлович – доктор медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии-реанимации.

121552, Москва



Д. Я. Хинчагов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Хинчагов Джумбер Яковлевич – кандидат медицинских наук, врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации.

121552, Москва



Е. А. Рогальская
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Рогальская Екатерина Анатольевна – кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории гематологии.

121552, Москва



Для цитирования:


Гончаров А.А., Рыбка М.М., Хинчагов Д.Я., Рогальская Е.А. Cлучай интраоперационного выявления дефицита протеина C у больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца. Гематология и трансфузиология. 2020;65(1):61-69. https://doi.org/10.35754/02345730-2020-65-1-61-69

For citation:


Goncharov A.A., Rybka M.M., Khinchagov D.Y., Rogalskaya E.A. A clinical case of protein C deficiency revealed in a patient during surgery for cyanotic heart defect. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(1):61-69. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/02345730-2020-65-1-61-69

Просмотров: 355


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)