Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Дерматологические нежелательные явления ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-154-173

Полный текст:

Аннотация

Введение. Большинство препаратов, применяемых для таргетной противоопухолевой терапии, обладают кожной токсичностью. Дерматологические нежелательные явления существенно влияют на качество жизни больного и являются причиной изменений режима лечения ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl.

Цель обзора: проанализировать специфические кожные нежелательные явления ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl в соответствии с их активностью в отношении основных и дополнительных протеинкиназных мишеней.

Основные сведения. Представлены данные о дерматологических нежелательных явлениях, возможных механизмах их развития, клинической картине и лечении наиболее значимых кожных нежелательных явлений, которые потребовали модификации терапии ингибиторами тирозинкиназы Bcr-Abl. Проведено сравнение клинических и гистологических данных кожных нежелательных реакций и дерматологических нозологий, которые они имитируют. Дальнейшее изучение механизмов развития специфических дерматологических нежелательных явлений и лучшее понимание влияния ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl на кожные структуры представляет интерес для гематологов и дерматологов, будет способствовать контролю над дерматологическими нежелательными явлениями, а также развитию поддерживающей онкодерматологии.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.

Для цитирования:


Шатохина Е.А., Туркина А.Г., Круглова Л.С. Дерматологические нежелательные явления ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):154-173. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-154-173

For citation:


Shatokhina E.A., Turkina A.G., Kruglova L.S. Dermatologic adverse events of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):154-173. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-154-173

Введение

Изучение патогенеза опухолей позволило разрабо­тать лекарственные препараты, нацеленные на специ­фические молекулы, участвующие в патологическом росте клеток (таргетная терапия). Однако наряду с клинической эффективностью таргетного лечения появились сообщения об их специфических побоч­ных э фф ектах. Частые и/или выраженные дерма­тологические нежелательные явления (дНЯ) стали характерными побочными эффектами для многих ингибиторов тирозинкиназ, мультикиназных ин­гибиторов ангиогенеза, ингибиторов контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD-1/PD-L, а также ин­гибиторов тирозинзинкиназы (ИТК) Bcr-Abl [1—5]. Появление и быстрая прогрессия кожных побочных реакций приводят к необходимости уменьшения дозы препаратов или к прекращению эффективной терапии, что в дальнейшем может повлиять на выжи­ваемость больных.

ИТК Bcr-Abl в настоящее время являются основой терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ), но пока­зания к их назначению расширяются. Одним из самых широко применяемых препаратов данной группы яв­ляется иматиниб. К препаратам второго поколения от­носятся дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб [6]. Также проходит исследование ингибитор тирозинкиназы третьего поколения понатиниб, и на стадии I фазы исследования находится отечественный препарат PF-114 [7] (табл. 1). Перечисленные выше лекарствен­ные средства применяются длительно, пожизненно, и развивающаяся кожная токсичность существенно влияет на качество жизни больного.

Цель настоящего обзора — проанализировать спе­цифические кожные нежелательные явления ИТК Bcr-Abl в соответствии с их активностью в отноше­нии основных и дополнительных протеинкиназных мишеней.

Мишени ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl

Спектр нежелательных явлений ингибиторов опре­деляется избирательностью их действия на различ­ные мишени и активностью. Разнообразие киназных мишеней ИТК позволяет расширить показания к их применению, но в то же время приводит к увеличению специфических побочных эффектов, в том числе дер­матологических. Сравнительная характеристика ИТК с указанием активности препаратов в отношении раз­личных киназ и возникающие дНЯ при их использо­вании представлены в таблице 1.

Клетки эпидермиса, сально-волосяных фоллику­лов, наряду с клетками крови и слизистой оболочки кишечника, на протяжении всей жизни относятся к группе клеток с сохраненным высоким пролифера­тивным потенциалом. Кожа является сложным по­слойно стратифицированным органом. Постоянно обновляющийся эпидермис, состоящий из кератино- цитов, меланоцитов, антигенпрезентирующих клеток Лангерганса, нейроэндокринных клеток Меркеля, пролиферирующие стволовые клетки эпидермиса и волосяных фолликулов, сосудистые структуры, нервы, тучные клетки вместе с другими дермальными клетками, состоящими из фибробластов, дендритных клеток и макрофагов, обеспечивают иммунный гомео­стаз, а также быструю реакцию на повреждение и ре­парацию [26]. Для поддержания такой динамичной функциональной активности клетки кожи и сосудов экспрессируют рецепторы к большинству факторов роста и внутриклеточные протеинкиназы, что делает их чувствительными к препаратам, ингибирующим данные структуры (табл. 2) [27]. Избирательность действия препаратов таргетной терапии, в отличие от классических цитотоксических агентов, использу­емых в химиотерапии, ведет к развитию изменений кожи в зависимости от точек блокады сигнальных пу­тей, часто демонстрируя дерматозоподобные пораже­ния — акнеподобные, питириазоподобные, псориазиформные, лихеноидные и т. п. (табл. 1).

 

Таблица 1. Мишени ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl, показания к применению и дНЯ [6-25]

Table 1. Targets of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors, indications for use and dermatological adverse events [6-25]

Ингибитор

Inhibitor

Основные мишени

Main targets

Дополнительные киназные мишени

Additional kinase targets 

Показания

Indications

Дерматологические нежелательные явления

Dermatologic adverse events

высокая
активность


high activity

слабая
активность


weak activity

Иматиниб

Imatinib

Bcr-Abl,

Kit,

PDGFR-β

-

c-FMS,

PDGFR-a

Хронический миелоидный лейкоз, Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз, гастро­интестинальная стромальная опухоль, миелодиспластиче- ский синдром, системный ма- стоцитоз, гиперэозинофильный синдром, острый эозинофиль­ный лейкоз, дерматофибросар- кома,

Chronic myeloid leukemia, Ph-positive acute lymphoblastic leukemia, Gastro­intestinal stromal tumors, Myelodysplastic syndromes, Systemic mastocytosis, Hypereosinophilic syn­drome, Acute eosinophilic leukemia, Dermatofibrosarcoma protuberans

Периорбитальный отек (48-65%), макулопапулезная сыпь (~67%), дис- хромии кожи:

гипопигментация (41%), гиперпиг­ментация (~4%), лихеноидные реак­ции, псориазиформные высыпания, розовый лишай, фотоиндуцирован- ный дерматит: порфирия, псевдопор- фирия, крапивница, синдром Свита, острый генерализованный экзантема­тозный пустулез, синдром Стивенса — Джонсона, нейтрофильный дерматит.

Periorbital edema (48-65%), maculopapular rash (~67%), dyschromia in skin: hypopigmen- tation (41%), hyperpigmentation (~4%), lichen­oid reaction, psoriasiform eruption, pityriasis rosea-like eruption, photo-induced derma­titis, porphyria, pseudoporphyria, urticaria (Hives), Sweet syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis, Stevens-Johnson syndrome, neutrophilic dermatoses

Нилотиниб

Nilotinib

Bcr-Abl,

Kit,

PDGFR-β

 

VEGFR1, VEGFR3, BRAF, TIE2, VEGFR2

Хронический миелоидный лейкоз, Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз, гипер- эозинофильный синдром

Chronic myeloid leukemia, Ph-positive acute lymphoblastic leukemia, Hype- reosinophilic syndrome

Сыпь, чаще фолликулярная (10-28%), зуд (17-24%), сухость кожи (13-17%), алопеция (6%), синдром Свита

Rash, more often follicular (10-28%), Pruritus (17-24%), Dry skin (13-17%), Alopecia (6%), Sweet syndrome

Дазатиниб

Dasatinib

Bcr-Abl,

SRC

PDGFR-α,

c-FMS,

PDGFR-β

EGFR, BRAF, VEGFR2, VEG- FR3, VEGFR1

Хронический миелоидный лейкоз, Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз

Chronic myeloid leukemia,

Ph-positive acute lymphoblastic leukemia

Сыпь: макулярная, папулезная, с ше­лушением (11 -27%), мукозит/стоматит (16%), зуд (11 %), васкулит

Rash: macular, papular, with scaling (11­27%), Mucositis/stomatitis (16%), Pruritus (11 %), Vasculitis

Бозутиниб

Bosutinib

Bcr-Abl,

SRC

-

EGFR, PYK2, PDGFR-β, c-FMS, TIE2, PDGFR-a,

Хронический миелоидный лейкоз

Chronic myeloid leukemia

Сыпь: макулярная, папулезная, акне- формная, фолликулярная с шелушени­ем. Зуд

Rash: macular, papular, acneiform, follicular with scaling. Pruritus

Понатиниб

Ponatinib

Bcr-Abl, VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, Kit

PDGFR-a,

VEGFR2

VEGFR3

VEGFR1

PDGFR-β, c-FMS, TIE2, BRAF, PYK2

Хронический миелоидный лейкоз, Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз

Chronic myeloid leukemia, Ph-positive acute lymphoblastic leukemia

Питириазоподобные, ихтиозиформ- ные, псориазоподобные высыпания

Pityriasis rubrasiid-like, Ichthyosiform, Psoriasiform eruption

PF-114

Bcr-Abl

PDGFR- a, PDGFR-β, c-FMS, VEGFR2

VEGFR1, VEGFR3 BRAF, PYK2, EGFR, TIE2

Хронический миелоидный лейкоз

Chronic myeloid leukemia

Сухость кожи, псориазоподобные высыпания

Dry skin, Psoriasiform eruption

Сокращения: Bcr-Abl — тирозинкиназа, онкобелок; Kit — рецептор фактора роста тучных/стволовых клеток; PDGFR — рецепторы тромбоцитарного фактора роста; SRC — клеточная безрецепторная тирозинкиназа, проонкоген; VEGFR — рецепторы вазоэндотелиального фактора роста сосудов; FGFR — рецепторы фактора роста фибробластов; EPH — рецепторы тирозинкиназ и связывающие эфрины; FMS — рецептор, кодирующий ген c-FMS, отвечающий за регуляцию рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора; BRAF — ген, кодирующий белок B-Raf (серин/треонин киназа); EGFR — рецептор эпидермального фактора роста; PYK2 — безрецепторная тирозинкиназа, регулирующая опухолевые клетки; TIE2 — трансмембранный рецептор тирозинкиназ, регулирующий ангиопоэтины

Abbreviations: Bcr-Abl — tyrosine kinase, oncoprotein; Kit — mast/stem cell growth factor receptor; PDGFR — receptors for members of the platelet-derived growth factor; SRC — non­receptor tyrosine kinase, proto-oncogene; VEGFR — vascular endothelial growth factor receptor; FGFR — fibroblast growth factor receptor; EPH — Ephrin receptors — tyrosine kinase re­ceptors activated in response to binding ephrin; FMS — macrophage colony-stimulating factor receptor; BRAF — gene that encodes a B-Raf protein (serine/threonine kinase); EGFR — epidermal growth factor receptor; PYK2 — non-receptor tyrosine kinase, regulating tumor cells; TIE2 — transmembrane tyrosine-protein kinase receptor, regulating angiopoietins

 

Для анализа клинических проявлений дНЯ в зави­симости от профиля мишеней ИТК (табл. 1, 2) дан­ных литературы недостаточно, поскольку наибольшее количество публикаций о дНЯ и их разнообразии посвящено иматинибу, а кожные токсические реак­ции других ингибиторов в крупных исследованиях чаще всего описаны как «сыпь» без четкого указания ее клинической и морфологической характеристики. Для определения степени тяжести дНЯ применяют­ся «Общие терминологические критерии для неже­лательных явлений» Национального института рака (CTCAE NCI), в настоящее время широко использует­ся версия 4.03 [29].

 

Таблица 2. Экспрессия клетками кожи дополнительных мишеней ингибиторов тирозинкиназ Bcr-Abl [27, 28]

Table 2. Skin and vessel cell expression of additional targets of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors [27, 28]

Мишени

Targets

Экспрессия клетками кожи Skin and vessels cell expression

кератиноциты

keratinocytes

фибробласты

fibroblasts

клетки Лангерганса

Langerhans cells

меланоциты

melanocytes

клетки эндотелия сосудов

vessel endothelial cells

PDGFR-a

 

++

 

 

+++

PDGFR-β

 

+++

 

 

+++

Kit

 

 

 

++

-

SRC

+++

 

 

 

-

VEGFR

+

 

 

 

+++

FGFR

++

++

++

++

-

EPH

++

-

++

+

-

BRAF

++

-

++

++

-

FMS

+

+

+

+

-

TIE2

++

++

++

++

-

PYK2

+

-

-

++

-

Примечание. «-» — нет экспрессии; «+» — низкая экспрессия; «++» — средняя экспрессия; «+++» — высокая экспрессия, PDGFR — рецепторы тром- боцитарного фактора роста; Kit — рецептор фактора роста тучных/стволовых клеток; SRC — клеточная безрецепторная тирозинкиназа, про­онкоген; VEGFR — рецепторы вазоэндотелиального фактора роста сосудов; FGFR — рецепторы фактора роста фибробластов; EPH — рецепторы тирозинкиназ и связывающие эфрины; BRAF — ген, кодирующий белок B-Raf (серин/треонин киназа); FMS — рецептор, кодирующий ген c-FMS, отвечающий за регуляцию рецептора макрофагального колониестимулирующего фактора; TIE2 — трансмембранный рецептор тирозинкиназ, регулирующий ангиопоэтины; PYK2 — безрецепторная тирозинкиназа, регулирующая опухолевые клетки

Notes.«-» — no expression; «+» — low expression;«++» — mild expression; «+++» — high expression, PDGFR — receptors for members of the platelet-derived growth factor; Kit — mast/ stem cell growth factor receptor; SRC — non-receptor tyrosine kinase, proto-oncogene; VEGFR — receptors of the vascular endothelial growth factor; FGFR — fibroblast growth factor receptor; EPH — tyrosine kinase receptors activated in response to binding ephrin; BRAF — gene that encodes a B-Raf protein (serine/threonine kinase); FMS — macrophage colony- stimulating factor receptor; TIE2 — transmembrane tyrosine-protein kinase receptor, regulating angiopoietins; PYK2 — non-receptor tyrosine kinase, regulating tumor cells

 

ИТК первого поколения

Иматиниб очень часто вызывает дерматологические нежелательные реакции, которые различны по кли­ническим признакам и выраженности, а также от­личаются от проявлений при использовании других препаратов (табл. 2). Кожная токсичность при при­еме иматиниба возникает у 7—89% больных и име­ет различную степень тяжести дНЯ [16, 17, 30, 31]. У 532 больных с хронической фазой ХМЛ частота дНЯ составила 32%, их описывали, в основном, как кож­ную сыпь. У больных с прогрессирующей фазой ХМЛ кожные нежелательные явления возникли в 23% слу­чаев. Они появлялись преимущественно в течение первых 3-4-х недель лечения. Частота возникновения дНЯ зависит от дозы иматиниба: они выявлялись у 7% больных, получавших стандартную дозу иматиниба (400 мг/сут.), по сравнению с 20—88% больных, полу­чавших иматиниб в больших дозах, при этом проявле­ния дНЯ были крайне разнообразны [17, 32]. Наиболее часто возникал периорбитальный отек [31].

Периорбитальный отек развивался у 48—65 % боль­ных в течение 6 недель от начала приема иматиниба [31, 33, 34]. Обычно легкий или средний по интен­сивности отек, наблюдался в области лица, особенно на веках, возникал в результате повышенного давле­ния интерстициальной жидкости в дерме. Чаще всего отек проявляется утром в виде припухлости вокруг глаз, однако может сохраняться на протяжении все­го дня (рис. 1). Клинические проявления могут быть похожи на начальную стадию дерматомиозита [35, 36]. Специфического лечения не предусмотрено, од­нако состояние у некоторых больных улучшается при уменьшении потребления соли с пищей или мест­ном использовании 0,25 % фенилэфрина [37]; в тя­желых случаях, при отсутствии возможности ис­пользования ИТК второго поколения, выполняется билатеральная блефаропластика [38]. Необходимо проводить дифференциальную диагностику поверх­ностного отека с более редкой и тяжелой формой за­держки жидкости — плевральным выпотом, отеком головного мозга и сердечной недостаточностью, на­блюдаемых у некоторых больных, принимающих иматиниб. Значительная задержка жидкости требует отмены препарата, назначения терапии диуретика­ми и решения вопроса о переводе на другой препарат из группы ИТК [39]. Патогенез отека, обусловленно­го применением иматиниба, остается невыясненным. Предполагается, что антагонистичное воздействие на PDGFR рецепторы эндотелия сосудов повышает давление в порах путем ингибирования транскапил­лярного транспорта, впоследствии недостаточность капиллярного кровотока клинически проявляется отеком [35, 39] (рис. 1).

 

Рисунок 1. Периорбитальный отек (наблюдения авторов)

Figure 1. Periorbital edema (observation of the authors)

 

Макулопапулезная сыпь — второе по частоте выявле­ния дНЯ (до 67% больных). Неспецифическая маку- лопапулезная сыпь появлялась примерно у двух тре­тей больных, получавших иматиниб, через 8 недель от начала лечения. Чаще возникала кожная реакция слабой степени (у 86,1% больных I-II степени), сопро­вождавшаяся зудом [31, 40]. Как правило, сыпь рас­полагалась в области туловища и предплечий, а лицо оставалось не вовлеченным в кожный процесс. К фак­торам риска ее возникновения относятся женский пол и прием больших доз иматиниба. Гистологическое ис­следование биоптатов кожи при сыпи III и IV степени обнаруживало паракератоз, спонгиоз и некроз керати- ноцитов, отек сосочкового слоя и смешанный лимфоцитарно-гистиоцитарный инфильтрат. В пораженных участках выявлялась неплотная инфильтрация дермы мононуклеарными клетками в периваскулярной обла­сти [16]. Макулопапулезная сыпь была похожа на ал­лергический дерматит, но часто не сопровождалась зу­дом, проявлялась у больных, принимавших препарат в больших дозах и была обусловлена скорее блокиров­кой иматинобом c-KIT-рецепторов, нежели реакцией гиперчувствительности. Это отличает ее от аллерги­ческого дерматита, поэтому она является специфиче­ской реакцией ИТК (рис. 2). Однако не исключается вовлечение иммунных механизмов — при анализе поражений кожи некоторых больных были выявлены инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитами и повышенное количество интерлейкина-18 и интерлейкина-1 β [18].

 

Рисунок 2. Макулопапулезная сыпь (наблюдение авторов): А — иматиниб 400 мг/сут, Б — аллергический дерматит нелекарственного генеза.

Figure 2. Maculopapular rash (observation of the authors): А — imatinib 400 mg/day, Б — allergic dermatitis non-drug induced

 

Сыпь I-II степени тяжести лечат с помощью эмолен- тов (увлажняющих, липидовосполняющих кремов), топических стероидов, топических антигистаминных или системных антигистаминных препаратов (табл. 3). Более тяжелые проявления требуют назначения ко­роткого курса системно глюкокортикостероидных гормонов. При возникновении сыпи легкой степени не требуется прерывания терапии иматинибом, отмена препарата необходима при сыпи III степени, рефрак­терной к проводимой поддерживающей терапии [31]. Прогрессия сыпи в эритродермию считается перехо­дом в IV степень токсичности, при этом необходимо прекращение лечение иматинибом. В тяжелых случа­ях требуется помимо прекращения приема препарата назначение системно глюкокортикостероидных гор­монов. При разрешении кожного процесса иматиниб может быть назначен в меньшей дозе совместно с глю­кокортикостероидными гормонами, но в дальнейшем доза иматиниба может быть постепенно увеличена.

Начальная рекомендуемая доза глюкокортикостеро­идных гормонов составляет 0,5-1 мг/кг преднизолона или другого глюкокортикостероидного препарата в эк­вивалентной дозе. При рецидивирующей сыпи II-III степени тяжести следует рассмотреть переход на ИТК второго поколения [6, 17, 31] (рис. 2).

Дисхромии (гиперпигментации, гипопигментации) кожи при лечении иматинибом регистрируются с частотой до 41% как нарушения пигментации, проявляющи­еся гипопигментацией/депигментацией [31, 32, 41]. Гипопигментации обычно манифестируют в виде ги- похромных участков или диффузных/локализован­ных участков ахромии, ремиссия достигается после снижения дозировки или прекращения приема препа­рата. Больные со смуглой кожей (фототип IV-V) более склонны к развитию этой реакции [17]. Механизм ги­попигментации осуществляется через модуляцию ак­тивности c-kit и его рецепторов, а также фактора роста стволовых клеток, контролирующего развитие и миг­рацию меланоцитов, влияя таким образом на содер­жание пигмента в коже и волосах. Эта дозозависимая реакция кожи прекращается после отмены препарата [31, 32]. Гипопигментация и депигментация встреча­ются чаще, чем гиперпигментация (в соотношении 41 % к 3,6%). Медиана возникновения гипопигмен­тации или депигментации составляет 4 недели [32]. Гистологически в участках гипопигментации выяв­ляют меланин в сочетании со значительным уменьше­нием количества меланоцитов, перифолликулярным фиброзом [42]. Имеются сообщения об ухудшении течения витилиго, возникшего еще до терапии ИТК [43]. Клинически депигментации, индуцирован­ные ИТК, схожи с кожным заболеванием витилиго (рис. 3). Характерной локализацией очагов депигмен­тации при витилиго являются тыльные поверхности кистей и пальцы, лицо, кожные складки, подмышечная область и гениталии, с более или менее симметричной локализацией. Возникает витилиго после воздействия триггерных факторов, которыми могут быть стресс, травма кожи, в результате чего у больных с генетиче­ской предрасположенностью запускается аутоиммун­ный процесс в меланоцитах. Гистологически выявля­ется нормальное количество меланоцитов, отсутствие признаков фиброза [43].

 

Рисунок 3. Гипопигментации кожи (наблюдения авторов): А — иматиниб 400 мг/сут; Б — витилиго

Figure 3. Skin hypopigmentation Iobservafion of the authors): А — imatinib 400 mg/day; Б — vitiligo

 

Гиперпигментация проявляется серо-голубыми пят­нами на коже (рис. 4), а также в виде репигментации седых волос и потемнения цвета волос. При гистологи­ческом исследовании биоптатов кожи в очагах обнару­живается повышение количества меланофагов дермы [31, 41]. В одном исследовании отмечено, что во вре­мя лечения иматинибом у 9 (5 мужчин и 4 женщины, средний возраст 63,4 года) из 133 больных с седыми волосами до лечения была прогрессирующая репиг­ментация волос (на голове у 8 больных, на теле и голо­ве — у 1). Среднее время между окончанием терапии альфа-интерфероном и началом терапии мезилатом иматиниба составило 5,7 месяца. Репигментация волос произошла в среднем через 5 месяцев (от 2 до 14 меся­цев) лечения иматинибом. Механизм репигментации волос остается невыясненным [41].

 

Рисунок 4. Гиперпигментации кожи (наблюдения авторов): А — иматиниб 400 мг/сут; Б — дазатиниб 50 мг/сут; В — нилотиниб 600 мг/сут

Figure 4. Skin hyperpigmentation (observation of fhe authors): А — imatinib 400 mg/day; Б — dasafinib 50 mg/day: В — nilotinib 600 mg/day

 

In vitro иматиниб снижает активность тирозинкиназы меланоцитов и пролиферацию фибробластов, посколь­ку фибробласты секретируют фактор роста стволовых клеток. Иматиниб может напрямую ингибировать ак­тивность c-kit и опосредованно контролировать актив­ность фактора роста стволовых клеток, дополнитель­но снижая количество пигмента. Подобные побочные изменения кожи встречаются при лечении дазатини- бом и нилотинибом (рис. 4). Пьебалдизм (частичный альбинизм) связан с мутациями c-kit, определяющими пигментные изменения, модулируемые активностью c-kit [44, 45].

О методах коррекции нарушений пигментации не сообщалось. Рекомендуется наносить солнцезащит­ные средства на участки депигментации, может быть использован камуфлирующий макияж для коррекции эстетических недостатков [45] (рис. 3, 4).

Лихеноидные реакции кожи могут появляться у больных, принимающих иматиниб, манифести­руя через 2-3 месяца от начала лечения [46, 47]. Лихеноидными считаются реакции, имитирующие кожное заболевание — красный плоский лишай (lichen planus rubrum). Элементы могут поражать лю­бой участок кожи, включая слизистые. Лихеноидная реакция — дозозависимая, во всех случаях боль­ные получали иматиниб в большой дозе, при приеме небольших доз иматиниба эта реакция не возникала [33]. При гистологическом исследовании биоптатов кожи определялись гиперкератоз, акантоз, участки паракератоза, перифолликулярный фиброз и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация. Эта же гистологическая картина может соответствовать и красному плоскому лишаю [48]: выявляют лим­фоцитарный инфильтрат в дермо-эпидермальном соединении, гиперкератоз и гипергранулез, а также участки акантоза [49, 50]. При иммуногистохимиче- ском анализе биоптатов кожи из очагов лихеноидной реакции по сравнению с биоптатами кожи из очагов красного плоского лишая выявлено большее количе­ство некротических кератиноцитов, сгруппирован­ных в кластеры, плазмоцитов и эозинофилов [51, 52]. Развитие красного плоского лишая обусловлено ак­тивацией апоптоза кератиноцитов через цитотокси- ческие лимфоциты [53, 54].

Глюкокортикостероидные гормоны, применяемые местно, могут быть использованы для лечения высыпа­ний легкой степени. Глюкокортикостероидные гормо­ны, применяемые внутрь (преднизолон 30 мг перораль­но), следует использовать для более тяжелых случаев. У большинства больных может быть продолжена те­рапия иматинибом, однако некоторым больным может потребоваться временное прекращение применения иматиниба или уменьшение дозы препарата в случаях рефрактерности сыпи к терапии глюкокортикостерои­дами [40, 49, 55]. Описаны случаи исчезновения сыпи на терапии ацитретином в дозе 25 мг/сут на фоне при­менения иматиниба [56] (рис. 5).

 

Рисунок 5. Лихеноидные реакции и красный плоский лихен (наблюдения авторов): А, Б — иматиниб 400 мг/сут; В — красный плоский лихен

Figure 5. Lichenoid reaction and lichen planus (observation of the authors): А, Б — imatinib 400 mg/day; В — lichen planus rubrum

 

Реже возникают фотоиндуцированный дерматит, папулосквамозные поражения. Псориазиформная сыпь поражает до 8% больных, среди них встречают­ся больные псориазом в анамнезе, а также больные с псориазиформной ладонно-подошвенной эритемой, красным волосяным лишаем (pityriasis rubra pilaris, болезнь Девержи) и розовым лишаем Ж.ибера [40]. Реже встречался острый генерализованный экзанте­матозный пустулез, крайне редко — синдром Свита, нейтрофильный эккринный гидраденит, нейтро- фильный панникулит и узловатая эритема. Данные по их лечению в связи с редкой встречаемостью ог­раничены [31, 55]. Реакции в виде крапивницы, вто­ричные на фоне приема иматиниба, могут возникать у больных с базофилией в крови, что связано с выс­вобождением гистамина из базофилов. Для лечения крапивницы могут быть с успехом применены антигистаминные препараты [16]. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивена — Джонсона, развивается менее чем у 1 % больных, принимающих иматиниб [16, 37, 57].

ИТК второго поколения

Резистентность к иматинибу или его непереносимость яв­ляются показанием к назначению ИТК второго поколения [6, 58, 59]. С изменением активности в отношении Bcr-Abl и других мишеней при применении ИТК второго поколе­ния возникает сравнительно меньшее количество побоч­ных эффектов (табл. 1), а именно, нарушений пигментации и отеков, чем при использовании иматиниба [31].

Дазатиниб ассоциирован с дНЯ в 35% случаев. Он вызывает макулярную, папулезную сыпь или сыпь с шелушением у 11—27% больных [40]. В исследова­нии N. P. Shah и соавт. неспецифическая кожная сыпь встречалась у 10% больных, периферический отек — у 5% [60]. В другом исследовании сыпь зарегистриро­вана у 22% больных, а периферический отек — у 18% [61]. При применении иматиниба кожная сыпь возни­кала немного чаще, чем при применении дазатиниба: в 17% и 11% соответственно. Сообщалось о редких случаях пустулезной сыпи, зуда, акнеформной сыпи, раздражения и шелушения, а также о случае наруше­ния пигментации [30].

Дазатиниб также вызывает мукозит и стоматит у 16%, зуд — у 11% больных. Зарегистрированы слу­чаи панникулита, васкулита мелких сосудов, возмож­но, связанные с эфф ектом более выраженного инги­бирования Abl -киназы дазатинибом по сравнению с другими препаратами этой группы. Для лечения ва- скулитов II-III степени тяжести проводят системную терапию глюкокортикостероидными гормонами [16, 20, 21].

Нилотиниб вызывает сыпь у 10-28% больных, зуд у 17-24%, сухость кожи у 13-17%, алопецию у 6% больных [22, 61]. В исследовании I фазы у больных, принимавших нилотиниб, регистрировали кожные нежелательные явления I-II степени: в 2-15% случаев встречался зуд, в 2-20% — кожная сыпь, в 12% — су­хость кожи, в 6% — алопеция [22]. Во II фазе иссле­дования неспецифическая кожная сыпь выявлялась в 28% случаев, а зуд — в 24% [61]. В III фазе исследо­вания сообщалось о выявлении неспецифической кож­ной сыпи в 41—47% наблюдений [62]. В метаанализе A. Ж. Drucker и соавт. [20] сыпь всех степеней тяже­сти встречалась в 34,3% случаев, из них сыпь высокой степени тяжести — в 2,6% случаев. Если изменения со стороны кожи относятся к I-II степени, то эффек­тивно местное применение глюкокортикостероидных гормонов. Зуд может быть купирован при помощи приема антигистаминных средств (10 мг цетиризина внутрь 1 раз в день, гидроксизин или доксепин 25­75 мг на ночь) или топическим применением анти- гистаминных препаратов, глюкокортикостероидов. Для коррекции сыпи большей степени тяжести может быть необходимо уменьшение дозы нилотиниба, вре­менное прекращение приема препарата или назначе­ние альтернативного препарата [20, 40].

Нилотиниб вызывает сыпь на коже, состоящую из перифолликулярных гиперкератотических папул размером 1-2 мм. Сыпь появляется через несколько дней/месяцев от начала приема ИТК в виде плотных мономорфных маленьких папул, связанных с фол­ликулами. Гистологическое исследование выявляет гиперплазию с ортогиперкератозом и фолликулитом с небольшой перифолликулярной лимфоцитарной инфильтрацией. Сыпь саморазрешается после пре­кращения приема препарата [20, 51]. Это состояние кожи очень похоже на дерматологическое заболева­ние — красный волосяной лишай (pityriasis rubra pilaris, болезнь Девержи), в основе патогенеза кото­рого лежит мутация гена CARD14 [63]. Проявляется болезнь Девержи в виде гиперкератоза на фоне эри­темы, при легкой степени — фолликулярный гипер­кератоз (рис. 6). Отличительный признак болезни Девержи — вовлечение ладоней и подошв — кератодермия с оранжево-красным восковидным оттенком, что не встречается при кожных токсических реакциях на ИТК. Гистологическое исследование измененной кожи при лечении нилотинибом выявляет вертикаль­ный и горизонтальный орто- и паракератоз, а также фолликулярный гиперкератоз в основании волосяно­го фолликула [20]. Из редких событий встречается синдром Свита, хотя, возможно, он не связан с прие­мом препарата и возникает самостоятельно [23].

Бозутиниб является препаратом группы ИТК второ­го поколения со специфической активностью в отно­шении SRC-ABL киназ, одобренным для лечения всех стадий ХМЛ [6, 64]. Сыпь появляется у трети больных и более чем у 90% больных она I-II степеней тяжести, у 7% больных — III-IV степеней тяжести и требует прекращения лечения бузотинибом. Клинически про­является различными вариантами сыпи: пятнистой, папулезной, зудящей, акнеформной, фолликулярной с шелушением [64].

ИТК третьего поколения

Резистентность к ИТК 1 и 2 поколения у больных с мутацией T315I привела к разработке ИТК треть­его поколения, к которым относится понатиниб [24, 25]. Понатиниб, как и ИТК II поколения, может быть ассоциирован с сыпью подобной той, что возникает при болезни Девержи, — гиперкератотическая фолли­кулярная сыпь, характеризующаяся оранжево-розо­выми фолликулярными папулами и шелушащимися бляшками, развивающимися на 1-4-й неделе лечения. При гистологическом исследовании кожных изме­нений выявляются спонгиозное утолщение рогового слоя и перемежающиеся участки орто- и паракерато­за, схожие с теми, которые обнаруживаются при бо­лезни Девержи [40, 65]. Для лечения данной сыпи при­меняются местно глюкокортикостероидные гормоны, кератолитики (крем с содержанием мочевины), эмоленты, шампуни с содержанием кетоконазола, а также тазаротен, третиноин крем или системно ретиноиды. Опубликован случай успешного сочетания системной терапии ретиноидами (ацитретин) с фототерапией ( ультрафиолетовые лучи спектра B) и кератолитиками, что позволило достичь очищения кожи без умень­шения дозы и прерывания приема понатиниба [66].

При приеме понатиниба также наблюдали ихтиозиформную сыпь, возникшую в среднем через месяц по­сле начала приема препарата и характеризовавшуюся эритемой и шелушением. При гистологическом иссле­довании выявляли ортокератоз, исчезновение эпидер­мальных тяжей и незначительный лифоцитарный ин­фильтрат, окружавший расширенные поверхностные сосуды. Подобные кожные изменения сдерживают применением эмолентов, топических стероидов высо­кого класса и кератолитиков (мочевина). Комбинация наружной терапии может позволить продолжить дальнейшее применение понатиниба при контроле за состоянием кожи. Механизм возникновения дан­ной сыпи изучен недостаточно, однако предполагают, что в основе ее лежит ингибирование комплекса ки­наз, что приводит к активации провоспалительных сигнальных путей в коже [67].

PF-114. Вследствие недостаточно высокой селектив­ности понатиниба профиль его безопасности далеко не всегда приемлем. Недавно разработанный в России ингибитор Bcr-Abl PF-114 оказывает минимальное воздействие на сосудистые рецепторы (табл. 1). PF-114 в доклинических исследованиях показал эффектив­ность при лечении больных ХМЛ с мутацией T315I и существенно более селективное ингибирование про- теинкиназ, что отразилось на его безопасности [14, 68]. Основными задачами I фазы исследования PF-114, в ко­тором участвовал 51 больной, являлись изучение ток­сичности, ограничивающей дозу (дозолимитирующая токсичность, Dose-Limiting Toxicity, DLT), возникаю­щей в одном 28-дневном цикле лечения, и определение максимальной переносимой дозы (Maximum Tolerated Dose, MTD). Токсичностью, лимитирующей дозу PF-114, оказалась дерматологическая токсичность. Доза 600 мг была определена как MTD у 1 из 6 боль­ных, испытывавших DLT, — псориазоподобное пора­жение кожи III степени тяжести. Обратимая кожная токсичность III степени наблюдалась у 11 больных, получавших препарат в дозе 400 мг/сут и более [7, 68]. Кожные реакции быстро исчезали после отмены пре­парата и местной терапии. На основании клинических проявлений поражения кожи были охарактеризованы как псориазоподобные: четко ограниченные очаги эри­темы, умеренная инфильтрация с шелушением на по­верхности без зуда и болезненности (рис. 6).

 

Рисунок 6. Нарушения кератинизации — фолликулярный гиперкератоз (наблюдения авторов): А — нилотиниб 800 мг/сут (также на фото визуализируется очаг гипопигментации); Б — нилотиниб 800 мг/сут; В, Г — понатиниб 45 мг/сут; Д, Е — красный волосяной лихен (болезнь Девержи)

Figure 6. Keratinization disorder — follicular hyperkeratosis (observation of the authors): А — nilotinib 800 mg/day (and hypopigmentation); Б — nilotinib 800 mg/day; В, Г — pona- tinib 45 mg/day; Д, Е — pityriasis rubra pilaris

 

Новообразования кожи

Имеются сообщения о возникновении новообразо­ваний кожи в результате приема ИТК. Прямое влия­ние ИТК на развитие новообразований не выявлено. У 1445 больных в 23% случаев были выявлены немеланоцитарные новообразования — плоскоклеточный рак кожи и базальноклеточный рак кожи, помимо этого выявляются доброкачественные новообразова­ния — кератоакантома, дерматофиброма, себорейные кератомы [69-72] (рис. 7).

 

Рисунок 7. Доброкачественные новообразования кожи, возникшие в период лечения ИТК (наблюдения авторов): А — дерматофиброма (также на фото визуализируется фолликулярный кератоз), иматиниб 400 мг/сут; Б — множественные себорейные кератомы, иматиниб 400 мг/сут

Figure 7. Benign skin tumors, arising during treatment /observation of the authors): A — dermatofibroma (and follicular keratosis), imatinib 400 mg/day; Б — Seborrheic keratosis, imatinib 400 mg/day

 

Лечение кожных токсических реакций

Рекомендации по лечению дерматологических неже­лательных явлений в литературе чаще всего представ­ляют собой перечень групп препаратов, в основном включающих эмоленты, наружные и системные глю­кокортикостероиды, антигистаминные препараты. Рекомендации по применению других лекарственных средств основаны на публикациях клинических слу­чаев или серии клинических наблюдений. Сводные данные представлены в таблице 3.

В тяжелых случаях требуется прерывание или вре­менное уменьшение дозы ИТК, в редких случаях очень тяжелых кожных реакций требуется отмена препара­та ИТК [16, 17, 31]. В случае временной отмены ИТК назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут, проводят еженедельный мониторинг, затем возобновляют прием ИТК в уменьшенной дозе, кожная сыпь при этом часто не возобновляется [57]. Если, несмотря на все поддер­живающие мероприятия, кожная реакция не исчезает, следует рассмотреть возможность назначения больно­му другого ИТК. У больных, у которых сыпь возникла при лечении иматинибом, при переводе на дизатиниб или другие ИТК часто рецидив сыпи не возникает. Если нет других вариантов лечения ХМЛ, терапия ИТК мо­жет быть продолжена одновременно с системной тера­пией глюкокортикостероидными гормонами [17].

Учитывая необходимость частого применения ло­кально глюкокортикостероидных гормонов (табл. 3), важны знания об их разнообразии и силе действия в зависимости от химической формулы и лекарствен­ных формах для наружного применения.

 

Таблица 3. Лечение дерматологических нежелательных явлений ИТК [16, 33, 36, 40, 47, 55, 57, 58]

Table 3. Treatment of tyrosine kinase inhibitor dermatologic adverse events 33, 36, 40, 47, 55, 57, 58]

Дерматологические нежелательные явления Dermatologic adverse events

Лечение

Treatment

Макулопапулезная сыпь с зудом

Maculopapular rash with pruritus

Антигистаминные препараты системно при сыпи легкой степени (цетиризин 10 мг/сут, гидроксизин 25-75 мг).

Глюкокортикостероиды внутрь и местно при сыпи тяжелой степени

Systemic antihistamines for mild rash (cetirizine10 mg/day, hydroxyzine 25-75 mg).

Oral corticosteroids for severe rash, topical corticosteroids

Макулопапулезная сыпь без зуда

Maculopapular rash without pruritus

Эмоленты, при необходимости глюкокортикостероиды местно

Emollients, topical corticosteroids if needed

Периорбитальный отек

Periorbital edema

Диета с пониженным содержанием натрия, глазные капли -0,25% фенилэфрин.

При системном характере — диуретики (фуросемид, гидрохлортиазид, спиронолактон)

Low sodium diet, 0.25% phenylephrine.

Diuretics in systemic edema (furosemide, hydrochlorothiazide, spironolactone)

Псориазоподобная сыпь

Psoriasiform eruption

Эмоленты, глюкокортикостероиды местно, кальципотриол

Emollients, topical corticosteroids, calcipotriol

Себорейный кератоз

Seborrheic keratosis

Удаление (иссечение, крио- или лазерная деструкция)

Removal (excision, cryodestruction/laser removal)

Пигментные изменения (дисхромии)

Pigmentary changes (dyschromia)

Камуфлирующий макияж

Cosmetic camouflage

Лихеноидный дерматит

Lichenoid dermatitis

Глюкокортикостероиды местно и системно (преднизолон 30 мг/сут), ретиноиды системно (ацитретин 25 мг/сут)

Topical and systemic corticosteroids (prednisolone 30 mg/day), systemic retinoids (acitretin 25 mg/day)

Питириазоподобная сыпь

Pityriasis rubra pilaris-like rash

Эмоленты, глюкокортикостероиды местно, кератолитики (крем с мочевиной), шампунь с кетоконазолом, ретиноиды системно, фототерапия

Emollients, topical corticosteroids, keratolytics (urea cream), ketoconazole shampoo, systemic retinoids, phototherapy

Ихтиозиформная сыпь

Ichthyosiform rash

Глюкокортикостероиды местно, крем с мочевиной

Topical corticosteroids, urea cream

Крапивница

Urticaria (Hives)

Антигистаминные препараты

Antihistamine drugs

Синдром Стивенса — Джонсона

Stevens—Johnson syndrome

Глюкокортикостероиды системно, альтернативный ИТК

Systemic corticosteroids, alternative tyrosine kinase inhibitors

Гидрокортизон — первый глюкокортикоидный гор­мон, применяемый наружно в дерматологической практике c 1952 г. [73]. Он является самым слабым, но и самым безопасным топическим средством. В даль­нейшем модификация формулы гидрокортизона по­зволила значительно расширить количество и усилить активность наружных средств, используемых в совре­менной дерматологии [74, 75].

Наиболее часто используемой в нашей стране яв­ляется европейская классификация, представленная в таблице 4, согласно которой глюкокортикостероид­ные гормоны, применяемые топически, в зависимости от силы действия, распределены на 4 класса [75].

 

Таблица 4. Классификация топических глюкокортикостероидов в зависимости от силы действия [75]

Table 4. Classification of topical steroids based on their potency [75]

Международное название International nonproprietary name

Торговое наименование Brand name

Форма выпуска Dosage form

Класс I (слабой степени активности)

Class I (low potency corticosteroids)

Гидрокортизона ацетат

Hydrocortisone acetate

Гидрокортизоновая мазь

Hydrocortisone ointment

Мазь 1% — 10; 28,4 г

Ointment 1% — 10; 28.4 g

Гидрокортизон никомед

Hydrocortison nycomed

Крем 1% — 10 г

Cream 1% — 10 g

Мазипредона гидрохлорид

Mazipredone hydrochloride

Деперзолон

Depersolone

Мазь 0,25% — 10; 28,4 г

Ointment 0.25% — 10; 28.4 g

Преднизолон

Prednisolone

Преднизолон

Prednisolone

Мазь 0,5% — 10; 20 г

Ointment 0.5% — 10; 20 g

Преднизолоновая мазь

Prednisolone ointment

Мазь 0,5% — 10 г

Ointment 0.5% — 10 g

Класс II (умеренной степени активности)

Class II (medium potency corticosteroid)

Аклометазона дипропионат

Alclometasone dipropionate

Афлодерм

Afloderm

Мазь 0,05% — 20 г

Ointment 0.05% — 20 g

Крем 0,05% — 20 г

Cream 0.05% — 20 g

Метилпреднизолона ацепонат

Methylprednisolone aceponate

Адвантан

Advantan

Мазь 0,1% — 15 г

Ointment 0.1% — 15 g

Мазь жирная 0,1 % — 15 г

Oily ointment 0.1% — 15 g

Крем 0,1% — 15 г

Cream 0.1% — 15 g

Эмульсия 0,1% — 15 г

Emulsion 0.1% — 15 g

Предникарбат

Prednicarbat

Дерматол

Dermatol

Крем 0,25% — 10 г

Cream 0.25% — 10 g

Мазь 0,25% — 10 г

Ointment 0.25 % — 10 g

Флуметазона пивалат

Flumetasone pivalate

Лоринден

Lorinden

Лосьон 0,02% — 15 мл

Lotion 0.02% — 15ml

Флувет

Flumetasone

Крем 2% — 15, 30 г

Cream 2 % — 15, 30 g

Класс III (высокой степени активности)

Class III (high potency glucocoricosteroids)

Бетаметазона валерат

Betamethasone valerate

Целестодерм В

Celestoderm-V

Крем 0,1% — 15; 30 г

Cream 0.1% — 15; 30 g

Мазь 0,1% — 15; 30 г

Ointment 0.1% — 15; 30 g

Бетаметазона дипропионат

Betamethasone dipropionate

Белодерм

Beloderm

Крем 0,05% — 30 г

Cream 0.05% — 30 g

Мазь 0,05% — 30 г

Ointment 0.05% — 30 g

Акридерм

Akriderm

Крем 0,05% — 15 г

Cream 0.05% — 15 g

Бетаметазон

Betamethasone

Кутерид

Kuterid

Крем 20 г

Cream 20 g

Мазь 20 г

Ointment 20 g

0,64 мг бетаметазона в 1 г крема, мази

0.64 mg of betamethasone in 1 g of cream, ointment

Будесонид

Budesonide

Апулеин

Apulein

Крем 0,025% — 15 г

Cream 0.025% — 15 g

Мазь 0,025% — 15 г

Ointment 0.025% — 15 g

 

Международное название International nonproprietary name

Торговое наименование Brand name

Форма выпуска Dosage form

Мометазона фуроат

Mometasone furoate

Элоком

Elocom

Крем 0,1% — 15 г

Cream 0.1% — 15 g

Мазь 0,1% — 15 г

Ointment 0.1% — 15 g

Лосьон 0,1 % — 20 мл

Lotion 0.1% — 20 ml

Гидрокортизона 17-бутират

Hydrocortisone 17-butyrate

Локоид

Locoid

Мазь 0,1% — 30 г

Ointment 0.1% — 30 g

Крем 0,1% — 30 г

Cream 0.1% — 30 g

Липокрем 0,1 % — 30 г

Lipocream 0.1% — 30 g

Лосьон 0,1 % — 30 мл

Lotion 0.1% — 30 ml

Крело (эмульсия) 30 г

Crelo (emulsion) 30 g

Латикорт

Laticort

Крем 0,1% — 15 г

Cream 0.1% — 15 g

Мазь 0,1% — 15 г

Ointment 0.1% — 15 g

Лосьон 0,1% — 15 мл

Lotion 0.1% — 15 ml

Триамцинолона ацетонид

Triamcinolone acetonide

Фторокорт

Ftorocort

Мазь 0,1% — 15 г

Ointment 0.1% — 15 g

Полькортолон

Polcortolone

Мазь 0,1% — 15 г

Ointment 0.1% — 15 g

Крем 0,1% — 15 г

Cream 0.1% — 15 g

Триакорт

Triacortum

Мазь 0,1% — 10 г

Ointment 0.1% — 10 g

Кеналог

Kenalog

Крем 0,1% — 15 г

Cream 0.1% — 15 g

Флуоцинолона ацетонид

Fluocinolone acetonide

Флуцинар

Flucinar

Мазь 0,025% — 15 г

Ointment 0.025% — 15 g

Гель 0,025% — 15 г

Gel 0,025% — 15 g

Синафлан

Synaflan

Мазь 0,025% — 10 г

Ointment 0,025% — 10 g

Флутиказона пропионат

Fluticasone propionate

Кутивейт

Cutivate

Крем 0,05%— 15 г

Cream 0.05% — 15 g

Мазь 0,005% — 15 г

Ointment 0.005% — 15 g

Класс IV (сверхвысокой степени активности)

Class IV (very high potency corticosteroids)

Клобетазона пропиона

Clobetasol propionate

Дермовейт

Dermovate

Крем 0,05% — 25 г

Cream 0.05% — 25 g

Мазь 0,05% — 25 г

Ointment 0.05% — 25 g

Кловейт

Clovate

Крем 0,05% — 15 г

Cream 0.05% — 15 g

Крем 0,05% — 15 г

Cream 0.05% — 15 g

Степень проникновения в кожу зависит от формы наружного лекарственного препарата, что использу­ется для достижения лечебного эффекта при различ­ных патологических кожных процессах. Чем более острое поражение кожи с экссудативными явления­ми, тем более водосодержащим должно быть средство, что обеспечивает подсушивающий эффект. При пере­ходе кожного процесса в подострую стадию или из­начально появление высыпаний без мокнутия лучше использовать кремы. Кожный процесс с явлениями сухости и лихенификации требует назначения мазевых средств, обеспечивающих большую липофильность, тем самым более глубокое проникновение и увеличе­ние продолжительности действия [76] (рис. 8).

Рисунок 8. Эффективность наружных средств в зависимости от лекарственной формы

Figure 8. Efficacy of topical medication depending on the form

Таким образом, кожные токсические реакции яв­ляются частыми и специфическими для ИТК неже­лательными явлениями. Рассмотрены наиболее распространенные из них, которые потенциально могут привести к прерыванию терапии. Часто кож­ные проявления напоминают хронический дерма­тоз, что и фигурирует в описании дНЯ. Зависимость от дозы и разрешение высыпаний при отмене препа­ратов ИТК позволяют полагать, что реакции кожи являются прямым физиологическим следствием бло­кады сигнальных путей, или спонтанной активации «нецелевых» путей, или сочетанием воздействий. Мутации гена Bcr-AbL активируют путь RAS, парадок­сальная активация RAS и BRAF может происходить при использовании иматиниба, нилотиниба и дазатиниба in vitro [77]. Селективный ингибитор BRAF вемурафениб также вызывает подобные кожные реакции и активацию RAS «дикого» типа, приводя к парадок­сальной активации MAPK, что, как полагают, и явля­ется причинной кожной токсичности [78]. Возможно, именно этот путь инициирует дНЯ, что объясняет об­щие черты фолликулярных гиперкератотических вы­сыпаний и гиперпигментаций при приеме ИТК и ин­гибиторов BRAF. Также обнаружено, что сорафениб вызывает подобные фолликулярные высыпания, препарат является мультикиназным ингибитором ан­гиогенеза, но не влияет на Abl-киназу [79].

Можно предположить, что фолликулярные питириазоподобные реакции ИТК связаны с активностью в отношении рецепторов к PDGF и VEGF, общих с сорафенибом. Но сорафениб также блокирует и вну­триклеточную киназу BRAF, активность ингибиторов Bcr-AbL в отношении которой слабая (табл. 1), хотя, оце­нивая ее экспрессию кератиноцитами и меланоцитами (табл. 2), можно подтвердить выше высказанное пред­положение о вовлеченности этой киназы в развитии дНЯ в виде фолликулярного кератоза и нарушений пигментации кожи.

Дальнейшее изучение механизмов развития дНЯ в зависимости от точек приложения ИТК в кож­ных структурах позволит не только определить оп­тимальные патогенетические методы лечения дНЯ и повысить качество жизни больных, но и будет спо­собствовать лучшему пониманию иммунобиологии кожи.

Список литературы

1. Belum V.R., Cercek A., Sanz-Motilva V., Lacouture M.E. Dermatologic adverse events to targeted therapies in lower GI cancers: clinical presentation and management. Curr Treat Options Oncol. 2013; 14: 389–404. DOI: 10.1007/s11864-013-0254-4.

2. Sibaud V., Lamant L., Maisongrosse V., Delord J.-P. Adverse skin reactions induced by BRAF inhibitors: a systematic review. Ann Dermatol Venereol. 2013; 140: 510–20. DOI: 10.1016/j.annder.2013.02.031.

3. Tan Q., Wang W., Long Y., Chen G. Therapeutic effects and associated adverse events of multikinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma: A metaanalysis. Exp Ther Med. 2015; 9(6): 2275–80. DOI: 10.3892/etm.2015.2427.

4. Sibaud V. Dermatologic Reactions to Immune Checkpoint Inhibitors. Am J Clin Dermatol. 2017; 19(3): 345–61. DOI: 10.1007/s40257-017-0336-3.

5. Broekman F., Giovannetti E., Peters G.J. Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? World J Clin Oncol. 2011; 2(2): 80–93. DOI: 10.5306/wjco.v2.i2.80.

6. Туркина А.Г., Зарицкий А.Ю., Шуваев В.А. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолей коза. Клиническая онкогематология. 2017; 10(3): 294–316. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-294-316

7. Turkina A.G., Vinogradova O., Lomaia E., Shatokhina E., et al. Phase-1 study of PF-114 mesylate in CML failing prior tyrosine kinase-inhibitor therapy. Blood. 2018; 132(S1): 790. DOI: 10.1182/blood-2018-99-116803.

8. Davis M.I., Hunt J.P., Herrgard S., et al. Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2011; 29(11): 1046–51. DOI: 10.1038/nbt.1990.

9. Manley P.W., Drueckes P., Fendrich G., et al. Extended kinase profi le and properties of the protein kinase inhibitor nilotinib. Biochem Biophys Acta. 2010; 1804(3): 445–53. DOI: 10.1016/j.bbapap.2009.11.008.

10. Hartmann J.T., Haap M., Kopp H.G., Lipp H.P. Tyrosine kinase inhibitors — a review on pharmacology, metabolism and side effects. Curr Drug Metab. 2009; 10: 470–81. DOI: 10.2174/138920009788897975.

11. Remsing Rix L.L., Rix U., Colinge J., et al. Global target profi le of the kinase inhibitor bosutinib in primary chronic myeloid leukemia cells. Leukemia. 2009; 23(3): 477–85. DOI: 10.1038/leu.2008.334.

12. O’Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., et al. AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell. 2009; 16(5): 401–12. DOI: 10.1016/j.ccr.2009.09.028.

13. Schrock A.B., Gozgit J.M., Rivera V. The pan-BCR-ABL inhibitor ponatinib inhibits viability of gatekeeper mutant BCR-ABLT315I cells with greater potency than a nilotinib/MEK inhibitor combination. Clin. Cancer Res. 2012; 18: Abstract B15. DOI: 10.1158/1078-0432.MECHRES-B15.

14. Mian A.A., Badura S., Rafi ei A., et al. PF-114, a novel selective pan-Bcr/ Abl inhibitor for Philadelphia chromosome positive (Ph+) leukemia, effectively targets T315I and the other resistance mutants. European Hematologic Association, Stockholm, Sweden, June 13–16, 2013: S1177.

15. Зейфман А.А., Челышева Е.Ю., Туркина А.Г., Чилов Г.Г. Роль селективности ингибиторов тирозинкиназ в развитии побочных эффектов при терапии хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. 2014; 7(1): 16–27.

16. Amitay-Laish I., Stemmer S.M., Lacouture M.E. Adverse cutaneous reactions secondary to tyrosine kinase inhibitors including imatinib mesylate, nilotinib, and dasatinib. Dermatol Ther. 2011; 24: 386–95. DOI: 10.1111/j.1529-8019.2011.01431.x.

17. Steegmann J.L., Baccarani M., Breccia M., et al. European LeukemiaNet recommendations for the management and avoidance of adverse events of treatment in chronic myeloid leukaemia. Leukemia. 2016; 30(8): 1648–71. DOI: 10.1038/leu.2016.104.

18. Park S.R., Ryu M.H., Ryoo B.Y., et al. Severe Imatinib-associated skin rash in gastrointestinal stromal tumor patients: management and clinical implications. Cancer Res Treat. 2016; 48(1): 162–70. DOI: 10.4143/crt.2015.017.

19. Hochhaus A., Kantarjian H.M., Baccarani M., et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007; 109: 2303–9. DOI: 10.1182/blood-2006-09-047266.

20. Drucker A.M., Wu S., Busam K.J., et al. Rash with the multitargeted kinase inhibitors nilotinib and dasatinib: meta-analysis and clinical characterization. Eur J Haematol. 2013; 90(2): 142–50. DOI: 10.1111/ejh.12052.

21. Assouline S., Laneuville P., Gambacorti-Passerini C. Panniculitis during dasatinib therapy for imatinib-resistant chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2006; 354(24): 2623–4. DOI: 10.1056/NEJMc053425.

22. Kantarjian H., Giles F., Wunderle L., et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006; 354(24): 2542–51. DOI: 10.1056/NEJMoa055104.

23. Kaune K.M., Baumgart M., Gesk S., et al. Bullous sweet syndrome in a patient with t(9; 22)(q34; q11)-positive chronic myeloid leukemia treated with the tyrosine kinase inhibitor nilotinib: interphase cytogenetic detection of BCR-ABLpositive lesional cells. Arch Dermatol. 2008; 144: 361–4. DOI: 10.1001/archderm.144.3.361.

24. Cortes J.E., Kantarjian H., Shah N.P., et al. Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2012; 367(22): 2075–88. DOI: 10.1056/nejmoa1205127.

25. Jack A., Mauro M.J., Ehst B.D. Pityriasis rubra pilaris-like eruption associated with the multikinase inhibitor ponatinib. J Am Acad Dermatol. 2013; 69(5): e249– 50. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.04.061.

26. Быков В.Л. Глава 4. Кожа и ее производные. Частная гистология человека. СПб.: Сотис, 2001: 56–70.

27. Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, et al. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015; 347(6220): 1260419. DOI: 10.1126/science.1260419.

28. Wilgus T.A., Matthies A.M., Radek K.A., Dovi J.V., Burns A.L., Shankar R., et al. Novel function for vascular endothelial growth factor receptor-1 on epidermal keratinocytes. Am J Pathol. 2005; 167: 1257–66. DOI: 10.1371/journal.pmed.0040234.

29. US Department of Health and Human Services et al. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 4.0. National Institutes of Health, National Cancer Institute. 2009; 4(03).

30. Brazzelli V., Grasso V., Borroni G. Imatinib, dasatinib and nilotinib: a review of adverse cutaneous reactions with emphasis on our clinical experience. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27(12): 1471–80. DOI: 10.1111/jdv.12172.

31. Valeyrie L., Bastuji-Garin S., Revuz J., et al. Adverse cutaneous reactions to imatinib (STI571) in Philadelphia chromosome-positive leukemias: A prospective study of 54 patients. J Am Acad Dermatol. 2003; 48: 201–6. DOI: 10.1067/mjd.2003.44.

32. Cortes J.E., Baccarani M., Guilhot F., et al. Phase III, randomized, open-label study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg in patients with newly diagnosed, previously untreated chronic myeloid leukemia in chronic phase using molecular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization and selectivity study. J Clin Oncol. 2010; 28(3): 424–30. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.3724.

33. Pretel-Irazabal M., Tuneu-Valls A., Ormaechea-Pérez N. Adverse Skin Effects of Imatinib, a Tyrosine Kinase Inhibitor. Actas Dermosifi liogr. 2014; 105(7): 655–62. DOI: 10.1016/j.adengl.2014.07.010.

34. Arora B., Kumar L., Sharma A., et al. Pigmentary changes in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib mesylate. Ann Oncol. 2004; 15(2): 358–9. DOI: 10.1093/annonc/md-h068.

35. Paolino G., Didona D., Clerico R., et al. Skin lesions in patients treated with imatinib mesylate: a 5-year prospective study. Cutis. 2016; 97(6): E12–6.

36. Esmaeli B., Prieto V.G., Butler C.E., et al. Severe periorbital edema secondary to STI571 (Gleevec). Cancer. 2002; 95(4): 881–7. DOI: 10.1002/cncr.10729.

37. Deininger M.W.N., O’Brien S.G., Ford J.M., Druker B.J. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving Imatinib. J Clin Oncol. 2003; 21(8): 1637–47. DOI: 10.1200/JCO.2003.11.143.

38. McClelland C.M., Harocopos G.J., Custer P.L. Periorbital edema secondary to imatinib mesylate. Clin Ophthalmol. 2010; 4: 427–31. DOI: 10.2147/OPTH.S8521.

39. Ebnoether M., Stentoft J., Ford J., et al. Cerebral oedema as a possible complication of treatment with imatinib. Lancet. 2002; 359: 1751–2. DOI: 10.1016/S0140-6736(02)08616-6.

40. Ransohoff J.D., Kwong B.Y. Cutaneous adverse events of targeted therapies for hematolymphoid malignancies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(12): 834–51. DOI: 10.1016/j.clml.2017.07.005.

41. Etienne G., Cony-Makhoul P., Mahon F.X. Imatinib mesylate and gray hair. N Eng J Med. 2002; 347(6): 446. DOI: 10.1056/NEJM200208083470614.

42. Legros L., Cassuto J.P., Ortonne J.P. Imatinib mesilate (Glivec®): a systemic depigmenting agent for extensive vitiligo? Br J Dermatol. 2005; 153(3): 691–2. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2005.06813.x.

43. Llamas-Velasco M., Fraga J., Kutzner H., et al. Hypopigmented macules secondary to imatinib for the treatment of chronic myeloid leukemia: a histopathologic and immunohistochemical study. J Cutan Pathol. 2014; 41(5): 417–26. DOI: 10.1111/cup.12298.

44. Cario-André M., Ardilouze L., Pain C., et al. Imatinib mesilate inhibits melanogenesis in vitro. Br J Dermatol. 2006; 155(2): 493–4. DOI: 10.1111/j.1365- 2133.2006.07359.x.

45. Dippel E., Haas N., Grabbe J., et al. Expression of the c-kit receptor in hypomelanosis: a comparative study between piebaldism, naevus depigmentosus and vitiligo. Br J Dermatol. 1995; 132: 182–9. DOI: 10.1111/j.1365-2133.1995.tb05011.x.

46. Sendagorta E., Herranz P., Feito M., et al. Lichenoid drug eruption related to Imatinib: report of a new case and review of the literature. Clin Exp Dermatol. 2009; 34(7): e315–6. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2009.03266.x.

47. Bhatia A., Kanish B., Chaudhary P. Lichenoid drug eruption due to imatinib mesylate. Int J Appl Basic Med Res. 2015; 5(1): 68–9. DOI: 10.4103/2229-516X.149253.

48. Broshtilova V., Balabanova M. Cross skin reactivity to tyrosine kinase inhibitors in a patient with chronic myeloid leukemia. J Cancer Ther. 2013; 4(7): 1141–4. DOI: 10.4236/jct.2013.47130.

49. Gupta S., Jawanda M.K. Oral Lichen Planus: An Update on Etiology, Pathogenesis, Clinical Presentation, Diagnosis and Management. Indian J Dermatol. 2015; 60(3): 222–9. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2009.03266.x.

50. Lage D., Juliano P.B., Metze K., et al. Lichen planus and lichenoid druginduced eruption: a histological and immunohistochemical study. Int J Dermatol. 2012; 51(10): 1199–205. DOI: 10.1111/j.1365-4632.2011.05113.x.

51. Kawakami T., Kawanabe T., Soma Y. Cutaneous lichenoid eruption caused by Imatinib mesylate in a Japanese patient with chronic myeloid leukaemia. Acta Dermatol Venereol. 2009; 89(3): 325–6. DOI: 10.2340/00015555-0636.

52. Chan C.S, Browning J., Smith-Zagone M.J., et al. Cutaneous lichenoid dermatitis associated with imatinib mesylate. Dermatol Online J. 2007; 13(2): 29.

53. Bolognia J.L., Jorizzo J.J., Schaffer J.V., et al. Dermatology. 4-th edition. Elsevier, London, 2018.

54. Sandhu S.V., Sandhu J.S., Bansal H., Dua V. Oral lichen planus and stress: An appraisal. Contemp Clin Dent. 2014; 5(3): 352–6. DOI: 10.4103/0976-237X.137946.

55. Kuraishi N., Nagai Y., Hasegawa M., Ishikawa O. Lichenoid drug eruption with palmoplantar hyperkeratosis due to imatinib mesylate: a case report and a review of the literature. Acta Derm Venereol. 2010; 90(1): 73–6. DOI: 10.2340/00015555-0758.

56. Dalmau J., Peramiguel L., Puig L., et al. Imatinib-associated lichenoid eruption: acitretin treatment allows maintained antineoplastic effect. Br J Dermatol. 2006; 154(6): 1213–6. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2006.07276.x.

57. Hsiao L.T., Chung H.M., Lin J.T., et al. Stevens-Johnson syndrome after treatment with STI571: a case report. Br J Haematol. 2002; 117(3): 620–2. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2002.03499.x.

58. Khoury H.J., Guilhot F., Hughes T.P., et al. Dasatinib treatment for Philadelphia chromosome-positive leukemias: practical considerations. Cancer. 2009; 115(7): 1381–94. DOI: 10.1002/cncr.24155.

59. Jabbour E., Kantarjian H., Cortes J. Use of Second- and Third-Generation Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia: An Evolving Treatment Paradigm. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15(6): 323–34. DOI: 10.1016/j.clml.2015.03.006.

60. Shah N.P., Kim D.W., Kantarjian H.M., et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg QD in patients with CML in chronic phase (CP) who are resistant or intolerant to imatinib: one-year results of CA180034. J Clin Oncol. 2007; 25: 7004. DOI: 10.1200/jco.2007.25.18_suppl.7004.

61. Kantarjian H.M., Giles F., Gattermann N., et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007; 110(10): 3540–6. DOI: 10.1182/blood-2007-03-080689.

62. Kantarjian H.M., Hochhaus A., Saglio G., et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol. 2011; 12(9): 841–51. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70201-7.

63. Fuchs-Telem D., Sarig O., van Steensel M.A., et al. Familial pityriasis rubra pilaris is caused by mutations in CARD14. Am J Hum Genet. 2012; 91(1): 163–70. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.05.010.

64. Shen A.Q., Wilson N.M., Gleason S.L., Khoury H.J. Bosutinib in the treatment of patients with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia: an overview. Ther Adv Hematol. 2014; 5(1): 13–7. DOI: 10.1177/2040620713510481.

65. Orenay O.M., Tamer F., Sarifakioglu E., Yildirim U. Lamellar ichthyosis-like eruption associated with ponatinib. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2016; 25(3): 59–60. DOI: 10.15570/actaapa.2016.17.

66. Lin H.-Y., Hsu C.-H., Cheng S.-T., Chang C.-H. Imatinib-induced exacerbation of psoriasis in a patient with recurrent dermatofi brosarcoma protuberans: A case report and review of the literature. Dermatolog Sinica. 2016; 34(1): 26–8. DOI: 10.1016/j.dsi.2015.02.006.

67. Колотова Е.С., Татарский В.В., Зейфман А.А. и др. PF-114, новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, снижает фосфорилирование CrkL и вызывает гибель клеток хронического миелоидного лейкоза. Клин. онкогематол. 2016; 9(1): 1–5. DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-1-1-5.

68. Turkina A.G., Shukhov O.A., Chelysheva E.Yu., et al. Updated results from the ongoing phase I study of PF-114 mesylate in patients with CML with failure of prior TKI therapy. HemaSphere. 2018; 2(S1): 139–40.

69. Baskaynak G., Kreuzer K.-A., Schwarz M., et al. Squamous cutaneous epithelial cell carcinoma in two CML patients with progressive disease under Imatinib treatment. Eur J Haematol. 2003; 70(4): 231–4. DOI: 10.1034/j.1600-0609.2003.00044.x.

70. Balagula Y., Busam K.J., Carvajal R.D., et al. Keratoacanthomas associated with imatinib mesylate. Acta Oncologica. 2011; 50(4): 593–5. DOI: 10.3109/0284186X.2010.537690.

71. Llamas-Velasco M., Fraga J., Solano-López G.E., et al. Multiple eruptive dermatofi bromas related to Imatinib treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 28(7): 979–81. DOI: 10.1111/jdv.12328.

72. Camarasa J.G., Gimenez-Arnau A. Глюкокортикоиды местные. В кн.: Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний. Под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти., К. Дессиниоти, А.М. Д’Эрме. М.: МЕДпресс-информ, 2009: 638–51.

73. Sulzberger M.B., Witten V.H. The effect of topically applied compound F in selected dermatoses. J Invest Dermatol. 1952; 19: 101–2. DOI: 10.1038/jid.1952.72.

74. Goa K.L. Clinical Pharmacology and Pharmacokinetic Properties of Topically Applied Corticosteroids. Drugs. 1988; 36: 51–61. DOI: 10.2165/00003495-198800365-00011.

75. Томас П. Хэбиф. Кожные болезни: Диагностика и лечение. М.: МЕДпресс-информ, 2016: 704.

76. Стоякова И.B., Люцко В.В. Лекарственные средства и формы в практике дерматолога. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 2015; 4: 2–18.

77. Packer L.M., Rana S., Hayward R., et al. Nilotinib and MEK inhibitors induce synthetic lethality through paradoxical activation of RAF in drug-resistant chronic myeloid leukemia. Cancer Cell. 2011; 20: 715–27. DOI: 10.1016/j.ccr.2011.11.004.

78. Rinderknecht J.D., Goldinger S.M., Rozati S., et al. RASopathic skin eruptions during vemurafenib therapy. PLoS One. 2013; 8: e58721. DOI: 10.1371/journal.pone.0058721.

79. Kong H.H., Turner M.L. Array of cutaneous adverse effects associated with sorafenib. J Am Acad Dermatol. 2009; 61: 360–1. DOI: 10.1016/j.jaad.2009.02.004.


Об авторах

Е. А. Шатохина
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Шатохина Евгения Афанасьевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии

врач дерматовенеролог клинического отдела 



А. Г. Туркина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Туркина Анна Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий н аучно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний


Л. С. Круглова
ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации
Россия
Круглова Лариса Сергеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии и косметологии


Для цитирования:


Шатохина Е.А., Туркина А.Г., Круглова Л.С. Дерматологические нежелательные явления ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):154-173. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-154-173

For citation:


Shatokhina E.A., Turkina A.G., Kruglova L.S. Dermatologic adverse events of Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):154-173. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-154-173

Просмотров: 261


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)