Дерматологические нежелательные явления ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl

Введение

Изучение патогенеза опухолей позволило разрабо­тать лекарственные препараты, нацеленные на специ­фические молекулы, участвующие в патологическом росте клеток (таргетная терапия). Однако наряду с клинической эффективностью таргетного лечения появились сообщения об их специфических побоч­ных э фф ектах. Частые и/или выраженные дерма­тологические нежелательные явления (дНЯ) стали характерными побочными эффектами для многих ингибиторов тирозинкиназ, мультикиназных ин­гибиторов ангиогенеза, ингибиторов контрольных точек, таких как CTLA-4 и PD-1/PD-L, а также ин­гибиторов тирозинзинкиназы (ИТК) Bcr-Abl [1—5]. Появление и быстрая прогрессия кожных побочных реакций приводят к необходимости уменьшения дозы препаратов или к прекращению эффективной терапии, что в дальнейшем может повлиять на выжи­ваемость больных.

ИТК Bcr-Abl в настоящее время являются основой терапии хронического миелолейкоза (ХМЛ), но пока­зания к их назначению расширяются. Одним из самых широко применяемых препаратов данной группы яв­ляется иматиниб. К препаратам второго поколения от­носятся дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб [6]. Также проходит исследование ингибитор тирозинкиназы третьего поколения понатиниб, и на стадии I фазы исследования находится отечественный препарат PF-114 [7] (табл. 1). Перечисленные выше лекарствен­ные средства применяются длительно, пожизненно, и развивающаяся кожная токсичность существенно влияет на качество жизни больного.

Цель настоящего обзора — проанализировать спе­цифические кожные нежелательные явления ИТК Bcr-Abl в соответствии с их активностью в отноше­нии основных и дополнительных протеинкиназных мишеней.

Мишени ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl

Спектр нежелательных явлений ингибиторов опре­деляется избирательностью их действия на различ­ные мишени и активностью. Разнообразие киназных мишеней ИТК позволяет расширить показания к их применению, но в то же время приводит к увеличению специфических побочных эффектов, в том числе дер­матологических. Сравнительная характеристика ИТК с указанием активности препаратов в отношении раз­личных киназ и возникающие дНЯ при их использо­вании представлены в таблице 1.

Клетки эпидермиса, сально-волосяных фоллику­лов, наряду с клетками крови и слизистой оболочки кишечника, на протяжении всей жизни относятся к группе клеток с сохраненным высоким пролифера­тивным потенциалом. Кожа является сложным по­слойно стратифицированным органом. Постоянно обновляющийся эпидермис, состоящий из кератино- цитов, меланоцитов, антигенпрезентирующих клеток Лангерганса, нейроэндокринных клеток Меркеля, пролиферирующие стволовые клетки эпидермиса и волосяных фолликулов, сосудистые структуры, нервы, тучные клетки вместе с другими дермальными клетками, состоящими из фибробластов, дендритных клеток и макрофагов, обеспечивают иммунный гомео­стаз, а также быструю реакцию на повреждение и ре­парацию [26]. Для поддержания такой динамичной функциональной активности клетки кожи и сосудов экспрессируют рецепторы к большинству факторов роста и внутриклеточные протеинкиназы, что делает их чувствительными к препаратам, ингибирующим данные структуры (табл. 2) [27]. Избирательность действия препаратов таргетной терапии, в отличие от классических цитотоксических агентов, использу­емых в химиотерапии, ведет к развитию изменений кожи в зависимости от точек блокады сигнальных пу­тей, часто демонстрируя дерматозоподобные пораже­ния — акнеподобные, питириазоподобные, псориазиформные, лихеноидные и т. п. (табл. 1).

Для анализа клинических проявлений дНЯ в зави­симости от профиля мишеней ИТК (табл. 1, 2) дан­ных литературы недостаточно, поскольку наибольшее количество публикаций о дНЯ и их разнообразии посвящено иматинибу, а кожные токсические реак­ции других ингибиторов в крупных исследованиях чаще всего описаны как «сыпь» без четкого указания ее клинической и морфологической характеристики. Для определения степени тяжести дНЯ применяют­ся «Общие терминологические критерии для неже­лательных явлений» Национального института рака (CTCAE NCI), в настоящее время широко использует­ся версия 4.03 [29].

ИТК первого поколения

Иматиниб очень часто вызывает дерматологические нежелательные реакции, которые различны по кли­ническим признакам и выраженности, а также от­личаются от проявлений при использовании других препаратов (табл. 2). Кожная токсичность при при­еме иматиниба возникает у 7—89% больных и име­ет различную степень тяжести дНЯ [16, 17, 30, 31]. У 532 больных с хронической фазой ХМЛ частота дНЯ составила 32%, их описывали, в основном, как кож­ную сыпь. У больных с прогрессирующей фазой ХМЛ кожные нежелательные явления возникли в 23% слу­чаев. Они появлялись преимущественно в течение первых 3-4-х недель лечения. Частота возникновения дНЯ зависит от дозы иматиниба: они выявлялись у 7% больных, получавших стандартную дозу иматиниба (400 мг/сут.), по сравнению с 20—88% больных, полу­чавших иматиниб в больших дозах, при этом проявле­ния дНЯ были крайне разнообразны [17, 32]. Наиболее часто возникал периорбитальный отек [31].

Периорбитальный отек развивался у 48—65 % боль­ных в течение 6 недель от начала приема иматиниба [31, 33, 34]. Обычно легкий или средний по интен­сивности отек, наблюдался в области лица, особенно на веках, возникал в результате повышенного давле­ния интерстициальной жидкости в дерме. Чаще всего отек проявляется утром в виде припухлости вокруг глаз, однако может сохраняться на протяжении все­го дня (рис. 1). Клинические проявления могут быть похожи на начальную стадию дерматомиозита [35, 36]. Специфического лечения не предусмотрено, од­нако состояние у некоторых больных улучшается при уменьшении потребления соли с пищей или мест­ном использовании 0,25 % фенилэфрина [37]; в тя­желых случаях, при отсутствии возможности ис­пользования ИТК второго поколения, выполняется билатеральная блефаропластика [38]. Необходимо проводить дифференциальную диагностику поверх­ностного отека с более редкой и тяжелой формой за­держки жидкости — плевральным выпотом, отеком головного мозга и сердечной недостаточностью, на­блюдаемых у некоторых больных, принимающих иматиниб. Значительная задержка жидкости требует отмены препарата, назначения терапии диуретика­ми и решения вопроса о переводе на другой препарат из группы ИТК [39]. Патогенез отека, обусловленно­го применением иматиниба, остается невыясненным. Предполагается, что антагонистичное воздействие на PDGFR рецепторы эндотелия сосудов повышает давление в порах путем ингибирования транскапил­лярного транспорта, впоследствии недостаточность капиллярного кровотока клинически проявляется отеком [35, 39] (рис. 1).

Макулопапулезная сыпь — второе по частоте выявле­ния дНЯ (до 67% больных). Неспецифическая маку- лопапулезная сыпь появлялась примерно у двух тре­тей больных, получавших иматиниб, через 8 недель от начала лечения. Чаще возникала кожная реакция слабой степени (у 86,1% больных I-II степени), сопро­вождавшаяся зудом [31, 40]. Как правило, сыпь рас­полагалась в области туловища и предплечий, а лицо оставалось не вовлеченным в кожный процесс. К фак­торам риска ее возникновения относятся женский пол и прием больших доз иматиниба. Гистологическое ис­следование биоптатов кожи при сыпи III и IV степени обнаруживало паракератоз, спонгиоз и некроз керати- ноцитов, отек сосочкового слоя и смешанный лимфоцитарно-гистиоцитарный инфильтрат. В пораженных участках выявлялась неплотная инфильтрация дермы мононуклеарными клетками в периваскулярной обла­сти [16]. Макулопапулезная сыпь была похожа на ал­лергический дерматит, но часто не сопровождалась зу­дом, проявлялась у больных, принимавших препарат в больших дозах и была обусловлена скорее блокиров­кой иматинобом c-KIT-рецепторов, нежели реакцией гиперчувствительности. Это отличает ее от аллерги­ческого дерматита, поэтому она является специфиче­ской реакцией ИТК (рис. 2). Однако не исключается вовлечение иммунных механизмов — при анализе поражений кожи некоторых больных были выявлены инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитами и повышенное количество интерлейкина-18 и интерлейкина-1 β [18].

Сыпь I-II степени тяжести лечат с помощью эмолен- тов (увлажняющих, липидовосполняющих кремов), топических стероидов, топических антигистаминных или системных антигистаминных препаратов (табл. 3). Более тяжелые проявления требуют назначения ко­роткого курса системно глюкокортикостероидных гормонов. При возникновении сыпи легкой степени не требуется прерывания терапии иматинибом, отмена препарата необходима при сыпи III степени, рефрак­терной к проводимой поддерживающей терапии [31]. Прогрессия сыпи в эритродермию считается перехо­дом в IV степень токсичности, при этом необходимо прекращение лечение иматинибом. В тяжелых случа­ях требуется помимо прекращения приема препарата назначение системно глюкокортикостероидных гор­монов. При разрешении кожного процесса иматиниб может быть назначен в меньшей дозе совместно с глю­кокортикостероидными гормонами, но в дальнейшем доза иматиниба может быть постепенно увеличена.

Начальная рекомендуемая доза глюкокортикостеро­идных гормонов составляет 0,5-1 мг/кг преднизолона или другого глюкокортикостероидного препарата в эк­вивалентной дозе. При рецидивирующей сыпи II-III степени тяжести следует рассмотреть переход на ИТК второго поколения [6, 17, 31] (рис. 2).

Дисхромии (гиперпигментации, гипопигментации) кожи при лечении иматинибом регистрируются с частотой до 41% как нарушения пигментации, проявляющи­еся гипопигментацией/депигментацией [31, 32, 41]. Гипопигментации обычно манифестируют в виде ги- похромных участков или диффузных/локализован­ных участков ахромии, ремиссия достигается после снижения дозировки или прекращения приема препа­рата. Больные со смуглой кожей (фототип IV-V) более склонны к развитию этой реакции [17]. Механизм ги­попигментации осуществляется через модуляцию ак­тивности c-kit и его рецепторов, а также фактора роста стволовых клеток, контролирующего развитие и миг­рацию меланоцитов, влияя таким образом на содер­жание пигмента в коже и волосах. Эта дозозависимая реакция кожи прекращается после отмены препарата [31, 32]. Гипопигментация и депигментация встреча­ются чаще, чем гиперпигментация (в соотношении 41 % к 3,6%). Медиана возникновения гипопигмен­тации или депигментации составляет 4 недели [32]. Гистологически в участках гипопигментации выяв­ляют меланин в сочетании со значительным уменьше­нием количества меланоцитов, перифолликулярным фиброзом [42]. Имеются сообщения об ухудшении течения витилиго, возникшего еще до терапии ИТК [43]. Клинически депигментации, индуцирован­ные ИТК, схожи с кожным заболеванием витилиго (рис. 3). Характерной локализацией очагов депигмен­тации при витилиго являются тыльные поверхности кистей и пальцы, лицо, кожные складки, подмышечная область и гениталии, с более или менее симметричной локализацией. Возникает витилиго после воздействия триггерных факторов, которыми могут быть стресс, травма кожи, в результате чего у больных с генетиче­ской предрасположенностью запускается аутоиммун­ный процесс в меланоцитах. Гистологически выявля­ется нормальное количество меланоцитов, отсутствие признаков фиброза [43].

Гиперпигментация проявляется серо-голубыми пят­нами на коже (рис. 4), а также в виде репигментации седых волос и потемнения цвета волос. При гистологи­ческом исследовании биоптатов кожи в очагах обнару­живается повышение количества меланофагов дермы [31, 41]. В одном исследовании отмечено, что во вре­мя лечения иматинибом у 9 (5 мужчин и 4 женщины, средний возраст 63,4 года) из 133 больных с седыми волосами до лечения была прогрессирующая репиг­ментация волос (на голове у 8 больных, на теле и голо­ве — у 1). Среднее время между окончанием терапии альфа-интерфероном и началом терапии мезилатом иматиниба составило 5,7 месяца. Репигментация волос произошла в среднем через 5 месяцев (от 2 до 14 меся­цев) лечения иматинибом. Механизм репигментации волос остается невыясненным [41].

In vitro иматиниб снижает активность тирозинкиназы меланоцитов и пролиферацию фибробластов, посколь­ку фибробласты секретируют фактор роста стволовых клеток. Иматиниб может напрямую ингибировать ак­тивность c-kit и опосредованно контролировать актив­ность фактора роста стволовых клеток, дополнитель­но снижая количество пигмента. Подобные побочные изменения кожи встречаются при лечении дазатини- бом и нилотинибом (рис. 4). Пьебалдизм (частичный альбинизм) связан с мутациями c-kit, определяющими пигментные изменения, модулируемые активностью c-kit [44, 45].

О методах коррекции нарушений пигментации не сообщалось. Рекомендуется наносить солнцезащит­ные средства на участки депигментации, может быть использован камуфлирующий макияж для коррекции эстетических недостатков [45] (рис. 3, 4).

Лихеноидные реакции кожи могут появляться у больных, принимающих иматиниб, манифести­руя через 2-3 месяца от начала лечения [46, 47]. Лихеноидными считаются реакции, имитирующие кожное заболевание — красный плоский лишай (lichen planus rubrum). Элементы могут поражать лю­бой участок кожи, включая слизистые. Лихеноидная реакция — дозозависимая, во всех случаях боль­ные получали иматиниб в большой дозе, при приеме небольших доз иматиниба эта реакция не возникала [33]. При гистологическом исследовании биоптатов кожи определялись гиперкератоз, акантоз, участки паракератоза, перифолликулярный фиброз и периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация. Эта же гистологическая картина может соответствовать и красному плоскому лишаю [48]: выявляют лим­фоцитарный инфильтрат в дермо-эпидермальном соединении, гиперкератоз и гипергранулез, а также участки акантоза [49, 50]. При иммуногистохимиче- ском анализе биоптатов кожи из очагов лихеноидной реакции по сравнению с биоптатами кожи из очагов красного плоского лишая выявлено большее количе­ство некротических кератиноцитов, сгруппирован­ных в кластеры, плазмоцитов и эозинофилов [51, 52]. Развитие красного плоского лишая обусловлено ак­тивацией апоптоза кератиноцитов через цитотокси- ческие лимфоциты [53, 54].

Глюкокортикостероидные гормоны, применяемые местно, могут быть использованы для лечения высыпа­ний легкой степени. Глюкокортикостероидные гормо­ны, применяемые внутрь (преднизолон 30 мг перораль­но), следует использовать для более тяжелых случаев. У большинства больных может быть продолжена те­рапия иматинибом, однако некоторым больным может потребоваться временное прекращение применения иматиниба или уменьшение дозы препарата в случаях рефрактерности сыпи к терапии глюкокортикостерои­дами [40, 49, 55]. Описаны случаи исчезновения сыпи на терапии ацитретином в дозе 25 мг/сут на фоне при­менения иматиниба [56] (рис. 5).

Реже возникают фотоиндуцированный дерматит, папулосквамозные поражения. Псориазиформная сыпь поражает до 8% больных, среди них встречают­ся больные псориазом в анамнезе, а также больные с псориазиформной ладонно-подошвенной эритемой, красным волосяным лишаем (pityriasis rubra pilaris, болезнь Девержи) и розовым лишаем Ж.ибера [40]. Реже встречался острый генерализованный экзанте­матозный пустулез, крайне редко — синдром Свита, нейтрофильный эккринный гидраденит, нейтро- фильный панникулит и узловатая эритема. Данные по их лечению в связи с редкой встречаемостью ог­раничены [31, 55]. Реакции в виде крапивницы, вто­ричные на фоне приема иматиниба, могут возникать у больных с базофилией в крови, что связано с выс­вобождением гистамина из базофилов. Для лечения крапивницы могут быть с успехом применены антигистаминные препараты [16]. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивена — Джонсона, развивается менее чем у 1 % больных, принимающих иматиниб [16, 37, 57].

ИТК второго поколения

Резистентность к иматинибу или его непереносимость яв­ляются показанием к назначению ИТК второго поколения [6, 58, 59]. С изменением активности в отношении Bcr-Abl и других мишеней при применении ИТК второго поколе­ния возникает сравнительно меньшее количество побоч­ных эффектов (табл. 1), а именно, нарушений пигментации и отеков, чем при использовании иматиниба [31].

Дазатиниб ассоциирован с дНЯ в 35% случаев. Он вызывает макулярную, папулезную сыпь или сыпь с шелушением у 11—27% больных [40]. В исследова­нии N. P. Shah и соавт. неспецифическая кожная сыпь встречалась у 10% больных, периферический отек — у 5% [60]. В другом исследовании сыпь зарегистриро­вана у 22% больных, а периферический отек — у 18% [61]. При применении иматиниба кожная сыпь возни­кала немного чаще, чем при применении дазатиниба: в 17% и 11% соответственно. Сообщалось о редких случаях пустулезной сыпи, зуда, акнеформной сыпи, раздражения и шелушения, а также о случае наруше­ния пигментации [30].

Дазатиниб также вызывает мукозит и стоматит у 16%, зуд — у 11% больных. Зарегистрированы слу­чаи панникулита, васкулита мелких сосудов, возмож­но, связанные с эфф ектом более выраженного инги­бирования Abl -киназы дазатинибом по сравнению с другими препаратами этой группы. Для лечения ва- скулитов II-III степени тяжести проводят системную терапию глюкокортикостероидными гормонами [16, 20, 21].

Нилотиниб вызывает сыпь у 10-28% больных, зуд у 17-24%, сухость кожи у 13-17%, алопецию у 6% больных [22, 61]. В исследовании I фазы у больных, принимавших нилотиниб, регистрировали кожные нежелательные явления I-II степени: в 2-15% случаев встречался зуд, в 2-20% — кожная сыпь, в 12% — су­хость кожи, в 6% — алопеция [22]. Во II фазе иссле­дования неспецифическая кожная сыпь выявлялась в 28% случаев, а зуд — в 24% [61]. В III фазе исследо­вания сообщалось о выявлении неспецифической кож­ной сыпи в 41—47% наблюдений [62]. В метаанализе A. Ж. Drucker и соавт. [20] сыпь всех степеней тяже­сти встречалась в 34,3% случаев, из них сыпь высокой степени тяжести — в 2,6% случаев. Если изменения со стороны кожи относятся к I-II степени, то эффек­тивно местное применение глюкокортикостероидных гормонов. Зуд может быть купирован при помощи приема антигистаминных средств (10 мг цетиризина внутрь 1 раз в день, гидроксизин или доксепин 25­75 мг на ночь) или топическим применением анти- гистаминных препаратов, глюкокортикостероидов. Для коррекции сыпи большей степени тяжести может быть необходимо уменьшение дозы нилотиниба, вре­менное прекращение приема препарата или назначе­ние альтернативного препарата [20, 40].

Нилотиниб вызывает сыпь на коже, состоящую из перифолликулярных гиперкератотических папул размером 1-2 мм. Сыпь появляется через несколько дней/месяцев от начала приема ИТК в виде плотных мономорфных маленьких папул, связанных с фол­ликулами. Гистологическое исследование выявляет гиперплазию с ортогиперкератозом и фолликулитом с небольшой перифолликулярной лимфоцитарной инфильтрацией. Сыпь саморазрешается после пре­кращения приема препарата [20, 51]. Это состояние кожи очень похоже на дерматологическое заболева­ние — красный волосяной лишай (pityriasis rubra pilaris, болезнь Девержи), в основе патогенеза кото­рого лежит мутация гена CARD14 [63]. Проявляется болезнь Девержи в виде гиперкератоза на фоне эри­темы, при легкой степени — фолликулярный гипер­кератоз (рис. 6). Отличительный признак болезни Девержи — вовлечение ладоней и подошв — кератодермия с оранжево-красным восковидным оттенком, что не встречается при кожных токсических реакциях на ИТК. Гистологическое исследование измененной кожи при лечении нилотинибом выявляет вертикаль­ный и горизонтальный орто- и паракератоз, а также фолликулярный гиперкератоз в основании волосяно­го фолликула [20]. Из редких событий встречается синдром Свита, хотя, возможно, он не связан с прие­мом препарата и возникает самостоятельно [23].

Бозутиниб является препаратом группы ИТК второ­го поколения со специфической активностью в отно­шении SRC-ABL киназ, одобренным для лечения всех стадий ХМЛ [6, 64]. Сыпь появляется у трети больных и более чем у 90% больных она I-II степеней тяжести, у 7% больных — III-IV степеней тяжести и требует прекращения лечения бузотинибом. Клинически про­является различными вариантами сыпи: пятнистой, папулезной, зудящей, акнеформной, фолликулярной с шелушением [64].

ИТК третьего поколения

Резистентность к ИТК 1 и 2 поколения у больных с мутацией T315I привела к разработке ИТК треть­его поколения, к которым относится понатиниб [24, 25]. Понатиниб, как и ИТК II поколения, может быть ассоциирован с сыпью подобной той, что возникает при болезни Девержи, — гиперкератотическая фолли­кулярная сыпь, характеризующаяся оранжево-розо­выми фолликулярными папулами и шелушащимися бляшками, развивающимися на 1-4-й неделе лечения. При гистологическом исследовании кожных изме­нений выявляются спонгиозное утолщение рогового слоя и перемежающиеся участки орто- и паракерато­за, схожие с теми, которые обнаруживаются при бо­лезни Девержи [40, 65]. Для лечения данной сыпи при­меняются местно глюкокортикостероидные гормоны, кератолитики (крем с содержанием мочевины), эмоленты, шампуни с содержанием кетоконазола, а также тазаротен, третиноин крем или системно ретиноиды. Опубликован случай успешного сочетания системной терапии ретиноидами (ацитретин) с фототерапией ( ультрафиолетовые лучи спектра B) и кератолитиками, что позволило достичь очищения кожи без умень­шения дозы и прерывания приема понатиниба [66].

При приеме понатиниба также наблюдали ихтиозиформную сыпь, возникшую в среднем через месяц по­сле начала приема препарата и характеризовавшуюся эритемой и шелушением. При гистологическом иссле­довании выявляли ортокератоз, исчезновение эпидер­мальных тяжей и незначительный лифоцитарный ин­фильтрат, окружавший расширенные поверхностные сосуды. Подобные кожные изменения сдерживают применением эмолентов, топических стероидов высо­кого класса и кератолитиков (мочевина). Комбинация наружной терапии может позволить продолжить дальнейшее применение понатиниба при контроле за состоянием кожи. Механизм возникновения дан­ной сыпи изучен недостаточно, однако предполагают, что в основе ее лежит ингибирование комплекса ки­наз, что приводит к активации провоспалительных сигнальных путей в коже [67].

PF-114. Вследствие недостаточно высокой селектив­ности понатиниба профиль его безопасности далеко не всегда приемлем. Недавно разработанный в России ингибитор Bcr-Abl PF-114 оказывает минимальное воздействие на сосудистые рецепторы (табл. 1). PF-114 в доклинических исследованиях показал эффектив­ность при лечении больных ХМЛ с мутацией T315I и существенно более селективное ингибирование про- теинкиназ, что отразилось на его безопасности [14, 68]. Основными задачами I фазы исследования PF-114, в ко­тором участвовал 51 больной, являлись изучение ток­сичности, ограничивающей дозу (дозолимитирующая токсичность, Dose-Limiting Toxicity, DLT), возникаю­щей в одном 28-дневном цикле лечения, и определение максимальной переносимой дозы (Maximum Tolerated Dose, MTD). Токсичностью, лимитирующей дозу PF-114, оказалась дерматологическая токсичность. Доза 600 мг была определена как MTD у 1 из 6 боль­ных, испытывавших DLT, — псориазоподобное пора­жение кожи III степени тяжести. Обратимая кожная токсичность III степени наблюдалась у 11 больных, получавших препарат в дозе 400 мг/сут и более [7, 68]. Кожные реакции быстро исчезали после отмены пре­парата и местной терапии. На основании клинических проявлений поражения кожи были охарактеризованы как псориазоподобные: четко ограниченные очаги эри­темы, умеренная инфильтрация с шелушением на по­верхности без зуда и болезненности (рис. 6).

Новообразования кожи

Имеются сообщения о возникновении новообразо­ваний кожи в результате приема ИТК. Прямое влия­ние ИТК на развитие новообразований не выявлено. У 1445 больных в 23% случаев были выявлены немеланоцитарные новообразования — плоскоклеточный рак кожи и базальноклеточный рак кожи, помимо этого выявляются доброкачественные новообразова­ния — кератоакантома, дерматофиброма, себорейные кератомы [69-72] (рис. 7).

Лечение кожных токсических реакций

Рекомендации по лечению дерматологических неже­лательных явлений в литературе чаще всего представ­ляют собой перечень групп препаратов, в основном включающих эмоленты, наружные и системные глю­кокортикостероиды, антигистаминные препараты. Рекомендации по применению других лекарственных средств основаны на публикациях клинических слу­чаев или серии клинических наблюдений. Сводные данные представлены в таблице 3.

В тяжелых случаях требуется прерывание или вре­менное уменьшение дозы ИТК, в редких случаях очень тяжелых кожных реакций требуется отмена препара­та ИТК [16, 17, 31]. В случае временной отмены ИТК назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут, проводят еженедельный мониторинг, затем возобновляют прием ИТК в уменьшенной дозе, кожная сыпь при этом часто не возобновляется [57]. Если, несмотря на все поддер­живающие мероприятия, кожная реакция не исчезает, следует рассмотреть возможность назначения больно­му другого ИТК. У больных, у которых сыпь возникла при лечении иматинибом, при переводе на дизатиниб или другие ИТК часто рецидив сыпи не возникает. Если нет других вариантов лечения ХМЛ, терапия ИТК мо­жет быть продолжена одновременно с системной тера­пией глюкокортикостероидными гормонами [17].

Учитывая необходимость частого применения ло­кально глюкокортикостероидных гормонов (табл. 3), важны знания об их разнообразии и силе действия в зависимости от химической формулы и лекарствен­ных формах для наружного применения.

Гидрокортизон — первый глюкокортикоидный гор­мон, применяемый наружно в дерматологической практике c 1952 г. [73]. Он является самым слабым, но и самым безопасным топическим средством. В даль­нейшем модификация формулы гидрокортизона по­зволила значительно расширить количество и усилить активность наружных средств, используемых в совре­менной дерматологии [74, 75].

Наиболее часто используемой в нашей стране яв­ляется европейская классификация, представленная в таблице 4, согласно которой глюкокортикостероид­ные гормоны, применяемые топически, в зависимости от силы действия, распределены на 4 класса [75].

Степень проникновения в кожу зависит от формы наружного лекарственного препарата, что использу­ется для достижения лечебного эффекта при различ­ных патологических кожных процессах. Чем более острое поражение кожи с экссудативными явления­ми, тем более водосодержащим должно быть средство, что обеспечивает подсушивающий эффект. При пере­ходе кожного процесса в подострую стадию или из­начально появление высыпаний без мокнутия лучше использовать кремы. Кожный процесс с явлениями сухости и лихенификации требует назначения мазевых средств, обеспечивающих большую липофильность, тем самым более глубокое проникновение и увеличе­ние продолжительности действия [76] (рис. 8).

Таким образом, кожные токсические реакции яв­ляются частыми и специфическими для ИТК неже­лательными явлениями. Рассмотрены наиболее распространенные из них, которые потенциально могут привести к прерыванию терапии. Часто кож­ные проявления напоминают хронический дерма­тоз, что и фигурирует в описании дНЯ. Зависимость от дозы и разрешение высыпаний при отмене препа­ратов ИТК позволяют полагать, что реакции кожи являются прямым физиологическим следствием бло­кады сигнальных путей, или спонтанной активации «нецелевых» путей, или сочетанием воздействий. Мутации гена Bcr-AbL активируют путь RAS, парадок­сальная активация RAS и BRAF может происходить при использовании иматиниба, нилотиниба и дазатиниба in vitro [77]. Селективный ингибитор BRAF вемурафениб также вызывает подобные кожные реакции и активацию RAS «дикого» типа, приводя к парадок­сальной активации MAPK, что, как полагают, и явля­ется причинной кожной токсичности [78]. Возможно, именно этот путь инициирует дНЯ, что объясняет об­щие черты фолликулярных гиперкератотических вы­сыпаний и гиперпигментаций при приеме ИТК и ин­гибиторов BRAF. Также обнаружено, что сорафениб вызывает подобные фолликулярные высыпания, препарат является мультикиназным ингибитором ан­гиогенеза, но не влияет на Abl-киназу [79].

Можно предположить, что фолликулярные питириазоподобные реакции ИТК связаны с активностью в отношении рецепторов к PDGF и VEGF, общих с сорафенибом. Но сорафениб также блокирует и вну­триклеточную киназу BRAF, активность ингибиторов Bcr-AbL в отношении которой слабая (табл. 1), хотя, оце­нивая ее экспрессию кератиноцитами и меланоцитами (табл. 2), можно подтвердить выше высказанное пред­положение о вовлеченности этой киназы в развитии дНЯ в виде фолликулярного кератоза и нарушений пигментации кожи.

Дальнейшее изучение механизмов развития дНЯ в зависимости от точек приложения ИТК в кож­ных структурах позволит не только определить оп­тимальные патогенетические методы лечения дНЯ и повысить качество жизни больных, но и будет спо­собствовать лучшему пониманию иммунобиологии кожи.