Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Выполнение трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров из Российского и зарубежного регистров в одном трансплантационном центре

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-299-311

Полный текст:

Аннотация

Введение. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является терапией выбора для многих больных злокачественными заболеваниями системы крови. Почти половину всех алло-ТГСК выполняют от неродственных доноров.

Цель: представление динамики и этапов развития неродственного донорства на примере одного трансплантационного центра.

Материалы и методы. В исследовании были проанализированы алло-ТГСК, выполненные в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2009 г. по март 2019 г. Проанализирована работа группы рекрутинга неродственных доноров и лаборатории тканевого типирования за этот период. Выполнен анализ обращений за 2018 г. в группу поиска неродственного донора с целью исследования неудач поиска. Проведена оценка параметров 206 неродственных доноров из российских и международных регистров, от которых больным была выполнена трансплантация.

Результаты. В 2009–2011 гг. количество алло-ТГСК было не более 20 в год. Однако с 2012 г. после появления возможности поиска неродственных доноров в международной и объединенной базе неродственных доноров костного мозга локальных регистров РФ (далее объединенная база РФ) отмечено увеличение числа алло-ТГСК более чем на 50 %. Aлло-ТГСК от неродственных доноров РФ составляет 30–40 % от всех неродственных алло-ТГСК. 16 % потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), включенных в регистр центра, являются кадровыми донорами компонентов крови. 12 % больных на момент поиска донора в 2018 г. из-за редкого сочетания HLA-генов не имели совместимого донора, несмотря на увеличивающееся количество неродственных доноров как в объединенной базе РФ, так и в международном регистре. Среди российских доноров, от которых были получены ГСК для алло-ТГСК, не отмечено значимого преобладания мужчин над женщинами по сравнению с международным регистром: 50,7 и 66,7 % соответственно, несмотря на предпочтение врачами доноров-мужчин. Результаты 5-летней общей выживаемости больных острыми лейкозами в первой полной ремиссии в зависимости от выполнения алло-ТГСК от донора из регистров РФ или зарубежных регистров сопоставимы: 40 и 39,5 % соответственно.

Заключение. За последние 10 лет количество выполняемых алло-ТГСК увеличилось в 5 раз во многом благодаря развитию неродственного донорства: 30–40 % трансплантаций ГСК, полученных от неродственных доноров, были выполнены от доноров из объединенной базы РФ, а результаты этих трансплантаций сопоставимы с результатами трансплантаций ГСК, полученных от доноров из зарубежных регистров.

Для цитирования:


Васильева В.А., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Дроков М.Ю., Дмитрова А.А., Старикова О.С., Хамаганова Е.Г., Бидерман Б.В., Ахремцова А.А., Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Савченко В.Г. Выполнение трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров из Российского и зарубежного регистров в одном трансплантационном центре. Гематология и трансфузиология. 2020;65(3):299-311. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-299-311

For citation:


Vasilyeva V.A., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N., Drokov M.Yu., Dmitrova A.A., Starikova O.S., Khamaganova E.G., Biderman B.V., Savchenko V.G., Akhremtsova A.A., Gaponova T.V., Mendeleeva L.P. Implementation of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors from Russian and foreign registries. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(3):299-311. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-299-311

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических ство­ловых клеток (алло-ТГСК) является одним из этапов программного лечения многих злокачественных и на­следственных заболеваний у детей и взрослых [1][3][4]. За последние 10 лет отмечен 2-3-кратный прирост вы­полненных трансплантаций в 655 центрах из 48 стран мира [5]. В 4-6 раз увеличилось количество алло- ТГСК и в России, особенно от неродственных и гапло- идентичных доноров [5][6]. Это связано не только с уве­личением количества выполняемых трансплантаций, потребности в алло-ТГСК, но и с совершенствованием технологии выполнения ТГСК от гаплоидентичных доноров (гапло-ТГСК), а также появлением объединенной базы неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) локальных регистров РФ (далее — объединенная база РФ) [6]. По данным статистического сборника «Здравоохранение 2017», ежегодно 28,7 тыс. человек в России заболевают но­вообразованиями лимфоидной и кроветворной ткани [7]. Примерно шестая часть этих больных нуждается в проведении алло-ТГСК, но только у 25-30 % больных имеется HLA-идентичный сиблинг [8]. Для остальных больных необходимо выполнять поиск неродствен­ного донора или, в случае его отсутствия, проводить гапло-ТГСК. По данным Российского межрегиональ­ного регистра ТГСК, в 2018 г. в РФ существовало 20 трансплантационных центров, из них 12 проводили и алло-ТГСК, только 3 центра выполняли более 75 ал­ло-ТГСК в год, 2 центра — по 52 и 65 алло-ТГСК в год, а все остальные центры в среднем выполняли 5 алло- ТГСК в год [9]. Суммарно в 2018 г. было выполнено 606 алло-ТГСК, что составило 112 на 10 млн населе­ния, в то время как в Европе этот показатель составля­ет 580 алло-ТГСК на 10 млн населения [9][10].

Для выполнения алло-ТГСК от неродственного донора необходима максимальная совместимость по генам HLA-системы (Human Leucocytes Antigen). Распределение HLA-генотипов имеет расовые и наци­ональные особенности [6][11]. При численности немец­кого регистра 8 млн доноров вероятность нахождения полностью совместимого донора для немцев состав­ляет около 70 %, а вероятность нахождения донора для больного другой национальности в этом регистре значительно ниже [12]. Например, для жителя азиат­ского происхождения — только 5 % [12]. Вероятность найти HLA-совместимого донора для российских больных в объединенной базе РФ может быть выше, чем во многих зарубежных регистрах, доноры в кото­рых могут значимо отличаться по HLA-генам от доно­ров из российской популяции. Рядом авторов показано, что выживаемость больных, которым алло-ТГСК вы­полнена от донора из национального регистра, выше, чем у больных, трансплантация которым выполнена от доноров из зарубежных регистров [13, 14].

В настоящее время в Российской Федерации работа­ет объединенная информационная онлайн-платформа Bone Marrow Donor Search (BMDS), объединяющая локальные российские регистры доноров ГСК, чи­сленностью около 90 тысяч доноров [6]. Этот ресурс значительно облегчает поиск неродственного донора: достаточно наличия результата HLA-типирования больного и его информированного согласия о передаче персональных данных.

Целью данной работы является представление ди­намики и этапов развития неродственного донорства на примере одного трансплантационного центра.

Материалы и методы

В выполнении алло-ТГСК в ФГБУ «НМИЦ гемато­логии» Минздрава России (НМИЦ гематологии) уча­ствуют следующие подразделения: отдел процессинга клеток крови и криоконсервирования с группой рекру­тинга неродственных доноров, лаборатория тканевого типирования, группа поиска неродственных доноров ГСК и отделение трансплантации.

В работе проанализированы 473 алло-ТГСК, вы­полненные в период с февраля 2009 г. по март 2019 г. Рассмотрены алло-ТГСК с использованием транс­плантата от неродственных доноров, проведен ана­лиз характеристик отечественных и международных доноров, а также общей выживаемости больных, ко­торым была выполнена алло-ТГСК от этих доноров. В случае наличия у больного показаний к алло-ТГСК [15] и при отсутствии родственного HLA-идентичного донора проводился поиск доноров в объединенной базе РФ, а в дальнейшем — и в зарубежных регистрах. Блок-схема поиска неродственного донора в представ­лена на рисунке 1.

 

Рисунок 1. Схема поиска неродственного донора в НМИЦ гематологии

Figure 1. Scheme of unrelated donor search in NRCH

 

Проведен анализ 107 обращений с целью поиска неродственного донора больным в 2018 г., по итогам которого все больные были разделены на 3 группы в зависимости от наличия полностью совместимого, частично совместимого или отсутствия донора в объе­диненной базе РФ. В последующем всем этим больным произведен поиск донора в международном регистре.

В настоящее время в объединенную базу РФ вхо­дит 15 локальных регистров, информация о HLA- генотипах доноров которых объединена посредст­вом информационной онлайн-платформы BMDS [6]. Лидерами по количеству неродственных доноров в локальном регистре являются кировский регистр «Росплазма», санкт-петербургский регистр НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачeвой и московский регистр НМИЦ гематологии. Потенциальным донором ГСК может стать человек в возрасте от 18 до 45 лет, у кото­рого отсутствуют онкологические, психические забо­левания и гемотрансмиссивные инфекции. Желающий стать донором ГСК проходит анкетирование (где указана персональная информация — дата рождения и контактные данные, по которым с ним можно свя­заться), а также лабораторное исследование для оп­ределения HLA-генотипа. Для этого проводят взятие венозной крови (10 мл), в некоторых случаях возмож­но взятие образцов буккального эпителия. При этом в BMDS не вносится личная информация о доноре, а только идентификатор донора, который присваива­ется регистром, пол, год рождения и HLA-генотип. Личная информация хранится в локальном регистре.

В регистр НМИЦ гематологии к марту 2019 г. ре­крутировано 9244 донора. Количество доноров с каж­дым годом растет благодаря акциям по привлечению доноров, которые проводит группа рекрутинга, орга­низованная в 2015 г. Кадровыми донорами компонен­тов крови являются 16 % потенциальных доноров ГСК, включенных в регистр. Кадровые доноры компонентов крови имеют большую осведомленность о процедурах донации и в случае необходимости с высокой степенью ответственности подходят к вопросу донации ГСК для больных, страдающих заболеваниями системы крови.

HLA-типирование по низкому разрешению (раз­решение на уровне групп HLA-аллелей по пяти локусам HLA-A*, -B*, -C*, -DRB1*, -DOB1*) проведено у 7194 доноров, и они включены в состав регистра НМИЦ гематологии (по состоянию на март 2019 г.). HLA-типирование доноров проводили в лаборато­рии тканевого типирования методом гибридизации с олигонуклеотидными зондами (SSO) — Immucor Transplant Diagnostic, Inc. (США) на платформе муль­типлексного флуоресцентного анализатора Luminex 200 Immucor Transplant Diagnostic, Inc. (США) в со­ответствии с рекомендациями производителя по пяти локусам HLA-A*, -B*, -C*, -DRB1*, -DOB1* с разреше­нием на уровне групп HLA-аллелей (соответствует ан­тигенам HLA). Помимо типирования потенциальных неродственных доноров лабораторией тканевого типирования ежегодно проводится типирование больных и их потенциальных родственных доноров. В 2018 г. было выполнено типирование 180 больных и 400 род­ственных доноров. При поиске неродственного донора проводилось типирование по высокому разрешению (идентификация аллелей, кодирующих одинаковую аминокислотную последовательность внутри антиген- связывающего сайта) методом гаплотип-специфического секвенирования наборами Protrans S4 (Protrans, Германия) были протипированы 110 больных и 85 про­верочных донорских типирований. Типирования проводились в соответствии с международными ре­комендациями по проведению типирований перед алло-ТГСК от неродственных доноров [16]. Варианты типирования и категории больных и доноров, которым проводится определенный вид типирования, представ­лены на рисунке 2.

 

Рисунок 2. Виды HLA-типирований для пациентов и доноров

Figure 2. Types of HLA-typing for patients and donors

 

Несмотря на небольшое количество протипированных доноров регистра НМИЦ гематологии (7194 до­нора по состоянию за март 2019 г.), уже выполнено 27 заготовок ГСК, из них 16 — для больных НМИЦ гематологии, 11 — для других трансплантационных центров. При проведении типирования неродствен­ных доноров был выявлен новый аллель HLA-C*12:138 [17]. 11 (41 %) доноров из 27, от которых была выполне­на донация ГСК, являлись кадровыми донорами ком­понентов крови.

В 11 случаях донация ГСК в НМИЦ гематологии проходила от доноров из других регистров. Это было связано либо с отсутствием возможности сбора ГСК у этого регистра, либо с удобством для донора (бли­зость проживания), либо с другими факторами.

Статистический анализ. Анализ данных проводи­ли с использованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для оценки общей выживаемости был использован метод Каплан — Мейера. Для срав­нения двух кривых применялся лог-ранк тест. Порог статистической значимости р был принят равным 0,05.

Результаты

С февраля 2009 г. по март 2019 г. в НМИЦ гематоло­гии выполнено 473 алло-ТГСК (рис. 3), из них повтор­ных алло-ТГСК — 51, среди которых третья и более алло-ТГСК — у 8 больных. Трансплантация аутоло­гичных ГСК в качестве предшествующего этапа тера­пии выполнена 23 из 473 больных.

 

Рисунок 3. Динамика трансплантационной активности НМИЦ гематологии (на этом рисунке и далее данные по март 2019 г.)

Figure 3. Dynamics of NRCH transplantation activity (hereinafter data including March 2019)

 

Всего 251 (53 %) из 473 алло-ТГСК выполнено от род­ственного донора, как HLA-идентичного, так и гаплоидентичного. От неродственных доноров выполнено 222 алло-ТГСК, в том числе повторных алло-ТГСК, при этом из объединенной базы РФ — 81 (36,5 %) алло-ТГСК. Первая алло-ТГСК от отечественного нерод­ственного донора в НМИЦ гематологии была выпол­нена из самарского банка пуповинной крови в 2012 г., большее количество алло-ТГСК от российских до­норов начали проводить с 2014 г., когда количество доноров во всех регистрах РФ составляло не более 40 тыс. человек [6]. В 2015 г. произошло объединение регистров неродственных доноров медицинских уч­реждений РФ в единую информационно-поисковую базу, что позволило увеличить долю трансплантаций в НМИЦ гематологии, выполненных от российских неродственных доноров до 40 %, а к 2018 г. — до 70,3 % ( рис . 4). С 2012 г. до 40 % от всех алло-ТГСК выполнено от неродственных доноров (рис. 3). При этом в 2018 г. уменьшилась доля алло-ТГСК от неродственных доно­ров в связи с увеличением алло-ТГСК от гаплоидентичных родственных доноров (рис. 3).

 

Рисунок 4. Соотношение неродственных доноров (из РФ и международных регистров), использованных для проведения алло-ТГСК в НМИЦ гематологии

Figure 4. Correlation of unrelated donors (from Russian and foreign registries) HSC of whom were used for allo-HSCT in NRCH

 

В 2018 г. было зарегистрировано 107 обращений по поводу больных, направленных из медицинских учреждений для инициального поиска неродствен­ного донора в объединенной базе данных локальных регистров РФ. Практически все доноры, включенные в базу, были протипированы по низкому разрешению по пяти локусам HLA-A*, -B*, -C*, -DRB1*, -DOB1* с разрешением на уровне групп HLA-аллелей. По ито­гам проведенного анализа обращений все больные были разделены на 3 группы.

  1. Больные, для которых был найден хотя бы один полностью совместимый донор, то есть подходя­щий по 5 локусам типирования низкого разрешения (35,5 %, n = 38 больных).
  2. Больные, для которых был найден один и более частично совместимый донор с наличием не более од­ного расхождения в 5 локусах HLA по низкому разре­шению (33,7 %, n = 36 больных).
  3. Больные, которым не было найдено ни одного до­нора в объединенной базе РФ (30,8 %, n = 33 больных).

Были проанализировали указанные выше группы больных и вероятность нахождения доноров в между­народных регистрах. У 2 больных, которым был найден в регистре РФ «хотя бы один полностью совместимый донор», в международных регистрах полностью совме­стимых доноров не было. В обоих случаях была выпол­нена заготовка от доноров из регистров РФ (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от результатов поиска неродственного донора в объединенной базе РФ и международных регистрах

Table 1. Distribution of patients depending on search results of unrelated donors in Russian and international registries

Российские регистры

Russian registries

 

Международные регистры

International registries

полностью совместимый донор

full-matched donor (%)

частично совместимый донор

mismatched donor (%)

донора нет

absence of donor (%)

Наличие хотя бы одного полностью совместимого донора (n = 38)

At least one full-matched donor (n = 38)

35,5 %

95,5

4,5

-

Наличие хотя бы одного частично совместимого донора (n = 36)

At least one mismatched donor (n = 36)

33,7 %

50

50

-

Донора нет (n = 33)

Absence of donor (n = 33)

30,8 %

24,2

36,4

39,4

В группе больных с наличием одного и более ча­стично совместимых доноров в объединенной базе РФ в 50 % случаев в международных регистрах были найдены полностью совместимые доноры, в 6 случа­ях донации проводили от этих зарубежных доноров. Но у 50 % больных из этой группы полностью совме­стимого донора найти не удалось и при обращении в международную поисковую базу неродственных до­норов костного мозга (world marrow donor association — WMDA,), насчитывающую более 34 млн доноров.

Для больных, которым в регистрах РФ не было найдено донора, также трудно было найти донора и в WMDA. У 39,4 % таких больных не было доноров в WMDA. В этом случае рассматривался вопрос про­ведении трансплантации от гаплоидентичного родст­венного донора.

Таким образом, полностью совместимый донор был найден у 64 из 107 больных, а для 12 % больных невоз­можно было найти донора ни в одном из регистров неродственных доноров.

Из 81 российского донора, у которых были получены ГСК для больных НМИЦ гематологии, 36 являлись до­норами кировского регистра («Росплазма»), 19 — санкт- петербургского (НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачeвой), 16 — московского (НМИЦ гематологии), 6 — челябин­ского (станция переливания крови г. Челябинска), 1 — самарского (станция переливания крови г. Самары), 1 — новосибирского (Новосибирский центр крови). В таблице 2 приведены численность регистров доно­ров по состоянию на март 2019 г. и количество выпол­ненных алло-ТГСК больным НМИЦ гематологии от доноров из этих регистров.

 

Таблица 2. Численность регистров РФ и количество алло-ТГСК, выполненных от доноров из этих регистров

Table 2. The number of RF registries and the number of allo-HSCT performed from donors from these registries

Регистр

Registry

Количество доноров в регистре

The number of donors in the registry

Количество, выполненных алло-ТГСК от доноров из регистра

The number of allo-HSCTs, which were performed from donors from these registries

Кировский регистр «Росплазма»

Kirov Registry "Rosplasma"

37184

36

Санкт-петербургский регистр (НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачeвой)

Saint-Petersburg Registry (R. Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation)

20511

19

Московский регистр (НМИЦ гематологии)

Moscow Registry, NRCH

7194

16

Челябинский регистр (станция переливания крови г. Челябинска)

Chelyabinsk Registry, (Blood bank)

4634

6

Самарский регистр (станция переливания крови г. Самары)

Samara, Blood bank Registry

2993

1

Новосибирский центр крови

Novosibirsk blood center

1401

1

Были сопоставлены параметры неродственных доно­ров, от которых была выполнена алло-ТГСК как из РФ, так и из зарубежных регистров (табл. 3). Повторные донации от того же донора не включались в исследование.

 

Таблица 3. Параметры неродственных доноров

Table 3. Unrelated donor parameters

Параметры

Parameters

Доноры из РФ, n = 71 (%)

Donors from RF

Зарубежные доноры n = 135 (%)

Foreign donors, n = 135 (%)

p

Пол

(Sex)

Женщины (Female)

49,3

33,3

0,03

Мужчины (Male)

50,7

66,7

Группа крови

(Blood group type)

O (I)

39

42

 

A (II)

33,8

35,7

0,95

B (III)

20,7

15,3

AB (IV)

6,5

7

 

Источник трансплантата

(Graft source)

Костный мозг (Bone marrow)

32,5

39,2

 

Стволовые клетки крови

(Peripheral blood stem cell)

67,5

60,8

0,94

Не выявлено значимых различий между отечест­венными и зарубежными донорами по группе крови и источнику трансплантата, однако среди доноров из РФ не было преобладания мужчин, несмотря на то, что при выборе донора предпочтение отдавалось ли­цам мужского пола. При анализе гендерного состава всех доноров, состоящих в регистрах, было выявлено, что в WMDA около 41,7 % доноров-мужчин и 58,3 % доноров-женщин, подобное соотношение отмечается и в объединенной базе регистров РФ: доноров-мужчин 46,9 %, а доноров-женщин 53,1 % [18].

Была проанализирована общая выживаемость боль­ных острыми лейкозами в первой полной ремиссии (n = 116) в зависимости от выполнения алло-ТГСК от донора из регистров РФ или зарубежных реги­стров. Характеристика групп сравнения представлена в таблице 4.

 

Таблица 4. Характеристика больных с острыми лейкозами в зависимости от выполнения алло-ТГСК от донора из регистров РФ или зарубежных регистров

Table 4. Characterization of acute leukemia patients depending on the performance of allo-HSCT from a donor from Russian Federation or foreign registers

Параметры

Parameters

Зарубежные доноры

Foreign donors, n = 68

Доноры из РФ, n = 48

Donors from RF, n = 48

Пол (Sex), n

Муж (Male)

30

22

Жен (Female)

38

26

Возраст, разброс (мeдиана), годы

Age, range (Median), years

19-60 (34)

19-58 (38)

Диагноз, n

Острый лимфобластный лейкоз

(Acute lymphoblastic leukemia)

23

13

Diagnosis, n

Острый миелобластный лейкоз

(Acute myeloblastic leukemia)

45

35

Тип донора в зависимости от HLA-генов, n

Donor type according to HLA system, n

Частично совместимый

(mismatched)

26

20

Полностью совместимый

(full matched)

42

28

Источник трансплантата, n

Graft source, n

Костный мозг (Bone marrow)

29

14

Стволовые клетки крови

(Peripheral blood stem cell)

39

34

Вид кондиционирования, n

Conditioning regimen, n

Миелоаблативный (myeloablative)

21

11

Пониженной интенсивности

(reduce intensity)

47

37

Острая РТПХ в анамнезе, n

Да (Yes)

24

13

Acute GVHD in anamnesis, n

Нет (No)

44

35

Примечание. РТПХ — реакция трансплантат против хозяина.

Note. GVHD — graft versus host disease.

 

Показатели 5-летней общей выживаемости при ис­пользовании ГСК от российских и зарубежных доноров оказались одинаковыми (рис. 5). Следовательно, при на­личии у больного донора как в российском, так и зару­бежных регистрах предпочтение должно отдаваться донору из регистров РФ, что связано не только с нацио­нально-этническими особенностями, территориальной близостью донора, но и с финансовыми затратами.

 

Рисунок 5. Общая выживаемость больных при алло-ТГСК от неродственных доноров (из РФ и международных регистров)

Figure 5. Overall survival of patients after allo-HSCT depending on unrelated donors (Russian and foreign registries)

 

Обсуждение

За последние 20 лет в мире отмечается увеличение количества алло-ТГСК, несмотря на быструю эволю­цию и развитие таргетной терапии, клеточных тех­нологий и иммуномодулирующих препаратов [5, 19]. В НМИЦ гематологии увеличение количества алло- ТГСК началось с 2012 г. после появления возможно­сти поиска неродственных доноров в международной, а с 2014 г. — в объединенной базе неродственных до­норов РФ. Около 30—40 % алло-ТГСК от всех нерод­ственных доноров выполнялись от доноров из объеди­ненной базы РФ. Аналогичные данные были получены и в НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой [6]. С увеличе­нием численности локальных российских регистров открываются все большие возможности подбора сов­местимого донора, и в 2018 г. в НМИЦ гематологии около 70 % неродственных доноров, ГСК которых были использованы для алло-ТГСК, были донорами из России. При работе с донорами отделы рекрутинга регистров обращают внимание, что кадровые доноры крови являются более информированными и ответст­венно подходят к вопросу донации ГСК; в нашем ис­следовании из 27 доноров, от которых произведена за­готовка ГСК, 41 % были кадровыми донорами крови.

Несмотря на увеличивающуюся от года к году чи­сленность как объединенной базы неродственных доноров РФ, так и международной базы для 12 % больных, которым проводился поиск неродственного донора в НМИЦ гематологии, донор не был найден ни в одном из существующих регистров. В этих слу­чаях алло-ТГСК от гаплоидентичного донора явля­ется альтернативной опцией [5]. Однако численность и этнический состав объединенной базы регистров РФ еще крайне малы: из 107 обращений по поиску донора только для 35,5 % больных найден полностью совместимый донор, в то время как в более обширных базах эта вероятность намного больше. Например, при обращении в японскую базу данных неродст­венных доноров для 2201 (96 %) из 2297 больных был найден совместимый донор, численность этой базы данных составляет 460 тысяч доноров, а поиск осу­ществлялся по 4 локусам HLA-A*, -B*, -C*, -DRB1* [20]. При обращении в NMDP (National Marrow Donor Program Национальная программа доноров костного мозга США) для 75 % представителей европеоидной расы можно найти донора совместимого по 4 локусам HLA-A*, -B*, -C*, -DRB1*, в то время как для других этнических групп эта вероятность значительно ниже, и для афроамериканцев составляет только 19 %, притом что NMDP является одной из самых крупных баз данных, в 2014 г. в нее входило более 10 млн доноров [21].

При сравнении основных параметров неродственных доноров, от которых была выполнена донация ГСК больным НМИЦ гематологии, не выявлено достовер­ных различий по группе крови и источнику транс­плантата. Однако при гендерном анализе установлено, что среди состоявшихся доноров из международно­го регистра мужчины преобладали над женщинами, в то время как в нашей работе донорами из объединен­ной базы РФ являлось примерно одинаковое количе­ство мужчин и женщин (50,7 и 49,3 % соответственно). Ограниченное количество доноров в регистрах РФ не позволяет отдавать предпочтение при выборе до­нора мужчинам, хотя известно, что при проведении алло-ТГСК реципиентам-мужчинам при выборе донора-женщины увеличивается вероятность развития острой РТПХ [22]. В работе О. А. Макаренко и соавт. [23] из НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой, выполнен­ной в начале 2016 г., среди 33 российских доноров ГСК преобладали мужчины (61,8 %).

Нами не выявлено значимого различия в 5-летней общей выживаемости у больных острыми лейкозами в первой полной ремиссии в зависимости от выполне­ния алло-ТГСК от донора из регистров РФ или зару­бежных регистров. Однако в данном сравнении ко­личество доноров из международного регистра было больше. В работах D. Furst и соавт. [13] и Y. Morishima и соавт. [14] было показано, что общая выживаемость больных после алло-ТГСК от доноров из националь­ного регистра оказалась лучше, чем у больных, у которых для алло-ТГСК ГСК были получены от зару­бежных доноров. Авторы объясняют эти различия тем, что доля больных с редкими генотипами HLA значительно выше у больных, получивших трансплан­таты от зарубежных доноров, и иммунологически ре­левантные локусы HLA, даже при полной совмести­мости, иногда находятся за пределами классически типичных локусов, что и может приводить к разви­тию смертельных осложнений [13]. При выборе доно­ров из разных этнических групп на исход алло-ТГСК может повлиять разнообразие «иммуногенетического фона». Дополнительный риск может быть связан с длительным поиском донора, что может привести к прогрессии заболевания [13].

Важным моментом при поиске неродственного до­нора является и стоимость, включающая затраты на активацию и доставку трансплантата, полученного от зарубежного донора, которая превышает более чем в 5 раз на аналогичную активацию и доставку транс­плантата от донора из РФ [6]. Учитывая отсутствие различий в общей выживаемости больных после алло- ТГСК в зависимости от вида донора (международный или национальный), а также значительно меньшие за­траты на активацию донора из РФ, очевидно, что пред­почтение должно отдаваться донору из РФ.

Неуклонный рост количества алло-ТГСК, в том чи­сле выполненных от неродственных и гаплоидентичных доноров, отражает повышение качества оказа­ния медицинской помощи больным с заболеваниями крови, а также развитие необходимой инфраструк­туры трансплантационных центров, что определяет необходимость расширения регистра типированных доноров костного мозга в РФ, но не только количе­ственно, но и увеличения этнического разнообразия. В 2018 г. 70 % алло-ТГСК от неродственных доноров выполнено в НМИЦ гематологии от доноров из РФ, что демонстрирует эффективность работы системы поиска и активации неродственных доноров, а также приверженность врачей, отдающих предпочтение оте­чественным донорам. В то же время для 12 % россий­ских больных не удается найти донора ни в россий­ском, ни в международном регистре, что может быть решено в случае пополнения российского регистра донорами различных этнических групп или проведе­нием гапло-ТГСК.

Список литературы

1. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Паровичникова Е.Н. и др. Трансплантация аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта). Терапевтический архив. 2007; 7: 30–5.

2. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Москва: Медицинское информационное агентство; 2003. 912 с.

3. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами. Онкогематология. 2006; 1–2: 70–85.

4. Apperley J., Carreras E., Gluckman E., editor. The 2012 revised edition of the EBMT-ESH Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. 6th ed. forum service editore; 2012. 683 p.

5. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P. et al. Use of haploidentical stem cell transplantation continues to increase: the 2015 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2017; 52(6): 811–7. DOI: 10.1038/bmt.2017.34.

6. Алянский А.Л., О.А. Макаренко, Н.Е. Иванова и др. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачeвой. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 3(2): 68–74. DOI: 10.17650/2311-1267-2016-3-2-68-74.

7. Оксенойт Г.К., Никитина С.Ю., Агеева Л.И. и др. Здравоохранение в России 2017. Стат. сб./Росстат. М.; 2017. 170 с.

8. Rosenmayr A., Pointner-Prager M., Mitterschiffthaler A. et al. What are a patient’s current chances of fi nding a matched unrelated donor? Twenty years’ central search experience in a small country. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(2): 172–80. DOI: 10.1038/bmt.2011.67.

9. Менделеева Л.П., Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. и др. Анализ трансплантационной активности в РФ за 2018 г. (отчет межрегионального регистра). Гематология и трансфузиология. 2020, 65(1) (приложение 1): 180.

10. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P. et al. Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2018; 53(9): 1139–48. DOI: 10.1038/s41409-018-0153-1.

11. Хамаганова Е.Г., Кузьминова Е.П., Абдрахимова А.Р. и др. Генетические дистанции по HLA-генам между донорами гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России и другими российскими и мировыми популяциями. Трансфузиология. 2018; 19(1): 13–26.

12. Müller C.R., Ehninger G., Goldmann S.F. Gene and haplotype frequencies for the loci HLA-A, HLA-B, and HLA-DR based on over 13,000 German blood donors. Hum Immunol. 2003; 64(1): 137–51. DOI: 10.1016/S0198-8859(02)00706-1.

13. Furst D., Muller C., Vucinic V. et al. High-resolution HLA matching in hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective collaborative analysis. Blood. 2013; 122(18): 3220–9. DOI: 10.1182/blood-2013-02-482547.

14. Morishima Y., Kawase T., Malkki M. et al. Signifi cance of ethnicity in the risk of acute graft-versus-Host disease and leukemia relapse after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2013; 19(8): 1197–203. DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.05.020.

15. Савченко В.Г. Протоколы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. М.: Практика; 2020. 320 с.

16. Хамаганова Е.Г., Кузьмина Л.А. Оценка HLA-совместимости и требования к HLA-типированию больного и донора при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2019; 64(2): 175–87. DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187.

17. Biderman B. V., Yakutik I.A., Khamaganova E.G. et al. Identifi cation of a novel allele HLA-С*12:138 in Russian patient by haplotype-specifi c sequence-based typing. Tissue Antigens. 2015; 85(6): 513–4. DOI: 10.1111/tan.12549.

18. Carreras E., Dufour C., Mohty M. et al., editors. The EBMT Handbook. Cham: Springer International Publishing; 2019. DOI: 10.1007/978-3-030-02278-5.

19. Passweg J.R., Baldomero H., Peters C. et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014; 49(6): 744–50. DOI: 10.1038/bmt.2014.55.

20. Saito H., Ito M., Kato S. et al. The Japan Marrow Donor Program, 25 years of experience in achieving 20,000 bone marrow transplantations: Organization structure, activity, and fi nancial basis. Bone Marrow Transplant. 2018; 53(5): 609–16. DOI: 10.1038/s41409-017-0084-2.

21. Gragert L., Eapen M., Williams E. et al. HLA Match Likelihoods for Hematopoietic Stem-Cell Grafts in the U.S. Registry. N Engl J Med. 2014; 371(4): 339– 48. DOI: 10.1056/NEJMsa1311707.

22. Nakasone H., Remberger M., Tian L. et al. Risks and benefi ts of sex-mismatched hematopoietic cell transplantation differ according to conditioning strategy. Haematologica. 2015; 100(11): 1477–85. DOI: 10.3324/haematol.2015.125294.

23. Макаренко О.А., Алянский А.Л., Иванова Н.Е. и др. Эффективность поиска неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток c помощью российской поисковой системы Bone Marrow Donor Search: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. Клиническая онкогематология. 2017; 10(1): 39–4. DOI: 10.21320/2500-2139-2017-10-1-39-44.


Об авторах

В. А. Васильева
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Васильева Вера Алексеевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением иммунохимиотерапии с дневным стационаром для больных после ТКМ


Л. А. Кузьмина
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга  с круглосуточным стационаром


Е. Н. Паровичникова
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук., заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ


М. Ю. Дроков
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Дроков Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, руководитель сектора по изучению иммунных воздействий и осложнений после ТКМ


А. А. Дмитрова
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Дмитрова Анна Александровна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга  с круглосуточным стационаром


О. С. Старикова
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Старикова Ольга Станиславовна, врач-ординатор отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга  с круглосуточным стационаром


Е. Г. Хамаганова
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Хамаганова Екатерина Георгиевна, доктор биологических наук, заведующая лабораторией тканевого типирования


Б. В. Бидерман
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Бидерман Белла Вениаминовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии


А. А. Ахремцова
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ахремцова Александра Андреевна, ведущий специалист по работе с донорами отделения переливания крови


Т. В. Гапонова
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Гапонова Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, заместитель Генерального директора, заведующий отделом процессинга клеток крови и криоконсервирования


Л. П. Менделеева
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Менделеева Лариса Павловна, профессор, доктор медицинских наук, заместитель генерального директора


В. Г. Савченко
«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Савченко Валерий Григорьевич, профессор, доктор медицинских наук, акад. РАН, генеральный директор


Для цитирования:


Васильева В.А., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Дроков М.Ю., Дмитрова А.А., Старикова О.С., Хамаганова Е.Г., Бидерман Б.В., Ахремцова А.А., Гапонова Т.В., Менделеева Л.П., Савченко В.Г. Выполнение трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров из Российского и зарубежного регистров в одном трансплантационном центре. Гематология и трансфузиология. 2020;65(3):299-311. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-299-311

For citation:


Vasilyeva V.A., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N., Drokov M.Yu., Dmitrova A.A., Starikova O.S., Khamaganova E.G., Biderman B.V., Savchenko V.G., Akhremtsova A.A., Gaponova T.V., Mendeleeva L.P. Implementation of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors from Russian and foreign registries. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(3):299-311. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-299-311

Просмотров: 75


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)