Клиническое использование криосупернатантной плазмы

Методология разработки клинических рекомендаций

Методы, использованные для сбора/отбора доказательств:

• поиск публикаций в специализированных перио­дических печатных изданиях с импакт-фактором бо­лее 0,3;
• поиск публикаций в электронных базах данных EMBASE, PUBMEDи MEDLINE, публикаций, во­шедших в Кокрановскую библиотеку, с использова­нием ключевых слов «криопреципитат», «КСП», «ис­следования», «рандомизированные», «рекомендации», а также на опыте участников.

Методы, использованные для анализа доказательств:

• обзоры опубликованных метаанализов;
• систематические обзоры с таблицами доказа­тельств.

Методы, использованные для определения качества и силы доказательств:

• консенсус экспертов;
• оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 1).

Общая характеристика криосупернатантной плазмы

Криосупернатантная плазма (КСП) — это компо­нент донорской крови человека крови, приготовлен­ный из свежезамороженной плазмы (СЗП) удале­нием криопреципитата. В КСП по сравнению с СЗП и криопреципитатом значительно уменьшены кон­центрации фактора VIII (соответственно 0,20 про­тив 1,14 и 12,7 ед/л), фибриногена (1,98 против 2,96 и 8,2 г/л), фактора Виллебранда (0,16 ед/л против 1,27 и 8,35 ед/л). По сравнению с СЗП в КСП сниже­на активность фактора XII (1,31 ед/л против 1,0 ед/л), отсутствуют мультимеры фактора Виллебранда, та­кие же концентрации фактора V (соответственно 0,99 и 0,97 ед/л) и антитромбина III (1,06 ед/л против 1,07 ед/л), альбуминов и иммуноглобулинов [1].

Концентрация ADAMTS 13 в КСП близка к таковой в СЗП, хотя и несколько снижена и может достигать 10—20 % [1][2][3]. КСП не должна содержать клинически значимых нерегулярных антител [4][5].

Методы получения

КСП получают после отделения криопреципита­та из СЗП. Для этого контейнер с СЗП, соединен­ный с другим контейнером (контейнерами) и/или первичным гемоконтейнером для крови, длительно размораживают в течение 8—10 часов при температуре от +2 до +6 °С либо размораживают с использованием технологии быстрого оттаивания. После оттаивания систему контейнеров повторно центрифугируют с си­лой ускорения 3000 g при температуре от +2 до +6 °С в течение 10 минут (режим и время центрифугиро­вания могут меняться в соответствии с инструкцией по эксплуатации центрифуги), надосадочную (крио- супернатантную) плазму переводится в отдельный сателлитный контейнер и замораживают. В качестве исходного материала может быть использована плаз­ма, полученная методом афереза. Конечный компо­нент получают тем же методом.

Маркировка

Этикетка на контейнере содержит:

• название компонента;
• характер компонента, например: из донации цель­ной крови или методом афереза;
• номер донации;
• номер донора;
• группа по системе АВ0;
• принадлежность по системе резус, указывая «Rh (D) — положительный», или «Rh (D) — отрица­тельный»;
• идентификация производителя (четкий текст или код);
• объем;
• была ли карантинизация или вирусная инактивация;

Следующая дополнительная информация может быть размещена на контейнере или, как вариант, на ко­робке, в которую помещен контейнер:

• дата изготовления;
• температура хранения и срок годности;
• инструкции по хранению, размораживанию и на­значению, включая описание использования фильтров с размером пор не более 170—200 мкм.

Хранение и стабильность

Стабильность зависит от условий хранения, в том числе от температуры хранения. Оптимальная тем­пература хранения —25 °С или менее. Разрешенный сроки хранения — 24 месяца при температуре ниже —25 °С. После размораживания при хранении в асеп­тических условиях при температуре от 1 до 6 °С актив­ность ADAMTS 13 значимо не изменялась в течение первых 48 ч, но на 5-й день отмечалось ее уменьшение на 2,6 % по сравнению с исходной после разморажи­вания, активность фактора свертывания VII умень­шалась на 10,2 % в первые 24 ч, в течение последую­щих 4 суток она дополнительно уменьшалась только на 1,7 %, активность фактора свертывания V уменьша­лась на 3,1 % в первые 24 ч и дополнительно — на 4,6 % в течение последующих 4 дней, протромбиновое время увеличилось с 0,15 до 0,20 с за каждые сутки хранения, содержание мультимеров фактора Виллебранда было исходно очень низким и не повышалось в процессе хранения. Таким образом, хранение до 5 суток в холо­дильнике мало влияло на качество КСП [6].

Обеспечение качества

Одна доза КСП несет в себе такой же риск пере­дачи вирусной инфекции, как и одна доза плазмы. Рассматриваются возможность применения патоген- редуцированной КСП.

При изготовлении КСП из СЗП, обработанной амотасаленом и подвергнутой ультрафиолетовому облу­чению спектра А, в ней значимо не меняются такие параметры, как активированное частичное тромбо- пластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность факторов свертывания VII, X, протеина S, но значи­мо уменьшалось содержание альфа-2 антиплазмина, антитромбина III и протеина С, хотя эти изменения и находились в пределах референсных значений. Таким образом, КСП, произведенная из СЗП, под­вергнутой редукции патогенов с помощью амотасалена и ультрафиолетового облучения спектром А, со­храняет свои свойства [7]. Имеются данные, что КСП, обработанная метиленовым синим, также сохраняет свою эффективность [8]. В то же время во многих странах патогенредуцированная КСП не произво­дится и недоступна.

Помимо исследований, необходимых при контроле качества СЗП, к КСП предъявляются следующие тре­бования (табл. 2).

Транспортировка

Температура хранения должна поддерживаться и во время транспортировки. Лечебное учреждение, получающее КСП, должно удостовериться, что кон­тейнеры оставались замороженными в течение всего времени транспортировки. Если КСП не будет исполь­зована немедленно, необходимо сразу же поместить контейнеры на хранение в условиях рекомендуемой температуры.

Переливание КСП

Размораживают КСП при помощи медицинского оборудования, предназначенного для подогревания компонентов крови при 30—37 °С. КСП может быть перелита через системы со стандартным фильтром для препаратов крови с размером пор не более 170— 200 мкм. При переливании КСП выполняется биоло­гическая проба — трансфузия первых 15 мл со скоро­стью 2 мл в минуту, без перерывов. КСП должна быть совместима по системе АВ0.

Меры предосторожности

КСП не следует применять пациентам с непереноси­мостью белков плазмы. Следует использовать плазму, совместимую по группе крови по системе АВ0. КСП следует использовать сразу же после размораживания из условий хранения и непосредственно перед исполь­зованием. Контейнер нельзя замораживать повторно. При повторном замораживании пластиковый контей­нер может повредиться. До замораживания и после размораживания контейнер следует тщательно осмо­треть на предмет протекания.

Побочные эффекты

• негемолитические трансфузионные реакции (глав­ным образом озноб, лихорадка и крапивница);
• цитратная интоксикация (может развиться при бы­строй трансфузии больших объемов);
• передача вирусов (гепатит, ВИЧ и т. д.) возможна, несмотря на тщательность отбора доноров и проводи­мые исследования;
• сепсис как результат непреднамеренной бактери­альной контаминации;
• связанное с трансфузией острое поражение легких;
• передача других патогенов, которые не исследуют­ся или еще неизвестны.

Клиническое использование криосупернатантной плазмы в различных клинических ситуациях

Клиническое использование криосупернатантной плазмы при ингибиторной форме гемофилии А

У больных с наличием ингибитора фактора VIII при восполнении острой массивной кровопотери и/или синдроме диссеминированного внутрисосуди- стого свертывания трансфузии СЗП могут способ­ствовать увеличению выработки ингибитора факто­ра VIII. В этих условиях альтернативой может явиться переливание КСП, в которой уменьшено количество фактора VIII.

Клиническое использование криосупернатантной плазмы при тромботической тромбоцитопенической пурпуре

Теоретически КСП содержит меньше ультрабольших молекул фактора Виллебранда и поэтому может ока­заться более эффективной, чем СЗП при лечении тром­ботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). КСП одобрена Управлением по контролю за пищевы­ми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration) для лечения ТТП [3]. Однако данные о ее эффективности при лечении ТТП противоречивы. Сообщается об успешном применении глюкокортикостероидов и КСП у 3 детей, страдавших ТТП и системной красной волчанкой [9]. В ретроспек­тивном исследовании показана большая выживаемость и более раннее восстановление количества тромбоцитов крови у больных ТТП, леченных КСП, по сравнению с леченными СЗП, но при этом обращает на себя внима­ние очень низкая выживаемость в группе как леченных СЗП, равная 47 %, так и леченных КСП (72 %), что зна­чительно ниже, чем по данным метаанализа (87 %) [10]. По данным Канадской аферезной группы Canadian Apheresis Group — CAG) [11], при лечении ТТП с по­мощью плазмообмена по сравнению с историческим контролем больные, которым замещение проводили КСП, по сравнению с больными, которым проводили замещение СЗП, быстрее достигали ответа по тромбо­цитам (к 7-му дню доля ответивших была 75 % в груп­пе КСП против 45 % в группе СЗП), у них была также выше месячная выживаемость (83—95 % в группе КСП по сравнению с 76 % в группе СЗП). Этот опыт послу­жил основанием для частого использования при про­ведении плазмообменов у больных ТТП в Канаде [12]. Однако имеются работы, в которых не выявлено преи­муществ КСП по сравнению с СЗП при лечении ТТП. В проспективном исследовании [13] 40 больных ТПП для проведения плазмообмена получали СЗП и 12 — КСП: ответ на лечение был достигнут у 29 из 40 (72,5 %) больных, получавших СЗП, и у 11 из 12 (91,6 %) полу­чавших КСП, чаще достигалась и ремиссия при ис­пользовании КСП по сравнению с СЗП (83 % против 52,5 %), но все эти различия оказались статистически незначимыми. В другом проспективном рандомизиро­ванном контролируемом исследовании сравнили КСП и СЗП для замещения при плазмообмене у больных ТТП и не нашли значимых различий в исходах: выжи­ваемость составила соответственно 79 и 77 %, однако в группе КСП отмечена тенденция к более медленному возникновению ответа на лечение и большей вероят­ности рецидива [14]. При сопоставлении эффективно­сти комбинаций СЗП и КСП [15] во время проведе­ния плазмообмена у 27 больных ТТП в одной группе (11 больных) использовали преимущественно КСП (со­отношение КСП /СЗП >1), в другой группе преимуще­ственно СЗП (соотношение КСП/СЗП <1). Количество процедур плазмообмена и время до достижения пол­ного ответа были меньше в группе преимущественного использования КСП, но не было различий в выжива­емости между группами. В противоположность этим данным, в большом ретроспективном многоцентровом исследовании [16], в котором больные ТТП при про­ведении плазмообмена получали более 50 % КСП, вы­живаемость составила 83 % по сравнению с 91 % у тех, кто получал только СЗП. Больным, получавшим более 50 % объема КСП, потребовалось проведение в 1,5 раза больше процедур плазмообмена по сравнению с теми, кто лечился только СЗП.

В проспективном исследовании [17] 14 больных ТТП, которым проводилось лечение плазмообменами, были разделены на 2 группы: 5 больных получали КСП и 9 больных — СЗП. Отмечена большая потребность в сеансах плазмообмена и в большем объеме в группе КСП, чем СЗП, кроме того в группе КСП были чаще обострения (отношение шансов 26,6; 95 % доверитель­ный интервал 1,01—703,51; р = 0,03).

Таким образом, хотя крупные исследования и не про­ведены, имеющиеся данные не показали убедитель­ных преимуществ КСП по сравнению с СЗП. Одним из возможных объяснений является тот факт, что ка­кое-то количество ADAMTS 13 при изготовлении КСП из СЗП удаляется вместе с криопреципитатом. В ре­зультате активность ADAMTS 13 в КСП ниже, чем в СЗП, на 20 % [3]. Этим можно объяснить более медленный ответ на лечение КСП, чем СЗП, а также примерно на 20 % более низкую активность ADAMTS 13 после первой процедуры афереза, выполненной с КСП по сравнению с СЗП [18].

Рекомендации

• КСП может быть использована для восполнения острой массивной кровопотери у больных с наличием ингибитора фактора VIII (уровень доказательности IV, степень надежности рекомендации C).
• КСП может использоваться для проведения плаз­мообмена у больных ТТП (уровень доказательности III, степень надежности рекомендации C).
• Доза КСП у детей должна быть 10—15 мл/кг массы тела ребенка (уровень доказательности III, степень на­дежности рекомендации C).