Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Структура и значение цитогенетических перестроек у больных множественной миеломой

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-1-54-67

Полный текст:

Аннотация

Введение. Цитогенетические и  молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток считают наиболее важными факторами, определяющими течение множественной миеломы (ММ). Отдельные хромосомные аномалии имеют прогностическое значение при ММ и определяют ответ на терапию и выживаемость больных.

Цель — определить спектр и частоту встречаемости хромосомных нарушений у больных ММ и их связь с клиническим течением заболевания.

Материалы и методы. В исследование включено 134 больных ММ, у которых до начала лечения исследовали хромосомные нарушения с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (fl uorescence in situ hybridization — FISH) костного мозга с ДНК-зондами для выявления t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20), t(6;14), гипердиплоидии, del13q14/-13, del17p13/TP53, amp1q21, t(8q24)/сMYC. В дебюте ММ исследовали гемограмму, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации кальция, β2-микроглобулина, креатинина, выполняли цитологическое исследование пунктата, гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга и/или биоптата мягкотканного образования, рентгеновское исследование костей, оценивали иммунохимический вариант ММ, стадию заболевания. Медиана наблюдения за больными составила 20 месяцев (3,2–77,4).

Результаты. Частота первичных хромосомных нарушений составила 82,9 %, среди них t(14q32)/IGH — 29,1 %, множественные трисомии  — 46,3  %, их сочетание  — 7,5  %. Частота встречаемости отдельных t(14q32)/IGH) составила: t(11;14) — 16,4 %, t(4;14) — 12,7 %, t(14;16) и t(14;20) — 3,7 и 2,2 % соответственно. Частота вторичных хромосомных нарушений составила 69,4 %, среди них del13q14/-13 — 40,3 %, amp1q21 — 39,6 %, t(8q24)/сMYC — 17,2 %, del17р13/TP53 — 12,7 %, del1p32 — 2,2 %. Анализ сочетания первичных и вторичных хромосомных нарушений показал, что del13q14/-13 чаще выявлялась в сочетании с t(4;14) и реже — с множественными трисомиями (р<0,05). Amp1q21 чаще обнаружена одновременно с t(4;14) и реже — с t(11;14) (р <0,05) диагностировали анемию с концентрацией гемоглобина менее 100 г/л, а при наличии amp1q21 и del17p13/TP53 — повышенную активность ЛДГ в  сыворотке крови (р<0,05). T(8q24)/cMYC чаще сопровождались повышенной концентрацией β2-микроглобулина в сыворотке крови (р < 0,05). Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) в группах больных с del17p13/TP53 составила 35,5 % против 71,3 % без нее (р = 0,002), в группах больных с t(8q24)/cMYC — 50,8 % против 67 % без нее (р = 0,001). У больных без amp1q21, с одной дополнительной копией 1q21 или с двумя и более дополнительными копиями 1q21 пятилетняя ОВ составила 79,4, 67,3 и 20,9 % соответственно (р = 0,0016), а двухлетняя выживаемость без прогрессии (ВБП) — 83, 50 и 0 % соответственно (р = 0,005).

Заключение. Установлено негативное влияние del17p13/TP53 и  t(8q24)/cMYC на ОВ больных ММ, а  также неблагоприятное влияние аmp1q21 при наличии двух и более дополнительных копий локуса 1q21 на ОВ и ВБП.

Об авторах

Т. В. Абрамова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Абрамова Татьяна Валерьевна, кандидат медицинских наук, врач лаборатории кариологии

125167, Москва



Т. Н. Обухова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии

125167, Москва



Е. О. Грибанова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Грибанова Елена Олеговна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гематологических заболеваний с  круглосуточным и дневным стационарами

125167, Москва



М. В. Соловьев
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Соловьев Максим Валерьевич, кандидат медицинских наук, заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов

125167, Москва



М. В. Фирсова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Фирсова Майя Валерьевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов

125167, Москва



О. М. Вотякова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Вотякова Ольга Михайловна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов

115478, Москва



С. М. Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Куликов Сергей Михайлович, кандидат технических наук, заведующий информационно-аналитическим отделом

125167, Москва



Ю. А. Чабаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Чабаева Юлия Александровна, кандидат технических наук, старший научный сотрудник информационно-аналитического отдела

125167, Москва



И. В. Гальцева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гальцева Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга

125167, Москва



Л. П. Менделеева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Менделеева Лариса Павловна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель управления по научной и образовательной работе, заведующая отделом химиотерапии парапротеинемических гемобластозов

125167, Москва



Список литературы

1. Fonseca R., Debes-Marun C.S., Picken E.B., et al. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma. Blood. 2003; 102(7): 2562–7. DOI: 10.1182/blood-2003-02-0493.

2. Smadja N.V., Fruchart C., Isnard F., et al. Chromosomal analysis in multiple myeloma: cytogenetic evidence of two different diseases. Leukemia. 1998; 12(6): 960–9. DOI: 10.1038/sj.leu.2401041.

3. Wuilleme S., Robillard N., Lode L., et al. Ploidy, as detected by fluorescence in situ hybridization, defines different subgroups in multiple myeloma. Leukemia. 2005; 19(2): 275–8. DOI: 10.1038/sj.leu.2403586.

4. Av et -Loiseau H., Attal М., Campion L., et al. Longterm analysis of the IFM 99 trials for myeloma: Cytogenetic abnormalities (t(4;14), del(17p), 1q gains) play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol. 2012; 30(16): 1949–52. DOI: 10.1200/JCO.2011.36.5726.

5. Mikhael J.R., Dingli D., Roy V., et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: Updated Mayo Stratification of Myeloma and RiskAdapted Therapy (mSMART) consensus guidelines 2013. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4): 360–76. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.01.019.

6. Ross F .M., Chiecchio L., Dagrada G., et al. The t(14;20) is a poor prognostic factor in myeloma but is associated with long term stable disease in MGUS. Haematologica. 2010; 95(7): 1221–5. DOI: 10.3324/haematol.2009.016329.

7. Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S., et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A report from International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 2015; 33(26): 2863–9. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.2267.

8. An G., Xu Y., Shi L., et al. Chromosome 1q21 gains confer inferior outcomes in multiple myeloma treated with bortezomib but copy number variation and percentage of plasma cells involved have no prognostic value. Haematologica. 2014; 99(2): 353–9. DOI: 10.3324/haematol.2013.088211.

9. Avet-Louseau H., Daviet A., Sauner S., Bataille R. Intergroupe Francophone du Myélome. Chromosome 13 abnormalities in multiple myeloma are mostly monosomy 13. Br J Haematol. 2000; 111(4): 1116–7. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02488.x.

10. Fonseca R., Oken M.M., Harrington D., et al. Deletions of chromosome 13 in multiple myeloma identified by interphase FISH usually denote large deletions of the q-arm or monosomy. Leukemia. 2001; 15(6): 981–6.

11. Neben K., Lokhorst H.M., Jauch A., et al. Administration of bortezomib before and after autologous stem cell transplantation improves outcome in multiple myeloma patients with deletion 17p. Blood. 2012; 119(4): 940–8. DOI: 10.1182/blood-2011-09-379164.

12. Ave t-Loiseau H., Gerson F., Magrangeas F., et al. Rearrangements of the cmyc oncogene are present in 15 % of primary human multiple myeloma tumors. Blood. 2001; 98(10): 3082–6. DOI: 10.1182/blood.v98.10.3082.

13. Jagannath S., Richardson P.G., Sonneveld P., et al. Bortezomib appears to overcome the poor prognosis conferred by chromosome 13 deletion in phase 2 and 3 trials. Leukemia. 2007; 21(1): 151–7. DOI: 10.1038/sj.leu.2404442.

14. Avet-Loiseau H., Leleu X., Roussel M., et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol. 2010; 28(30): 4630–4. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.3945.

15. Hanamura I., Stewart J.P., Huang Y., et al. Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma-cell dyscrasias detected by fluorescence in situ hybridization: Incidence increases from MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis and disease progression following tandem stem-cell transplantations. Blood. 2006; 108(5): 1724–32. DOI: 10.1182/blood-2006-03-009910.

16. Nemec P., Zemanova Z., Greslikova H., et al. Gain of 1q21 is an unfavorable genetic prognostic factor for multiple myeloma patients treated with highdose chemotherapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16(4): 548–54. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.11.025.

17. Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A., Palumbo A., et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 538–48. DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70442-5.

18. Durie B.G., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer. 1975; 36(3): 842–54.

19. Greipp P.R., San Miguel J., Durie B.G., et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23(15): 3412–20. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.242.

20. M iltenyi Biotec; 2020. http://www.miltenyibiotec.com.

21. Simons A., Shaffer L.G., Hastings R.J. Cytogenetic nomenclature: Changes in the ISCN 2013 compared to the 2009 edition. Cytogenet Genome Res. 2013; 141: 1–6. DOI: 10.1159/000353118.

22. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1-S2): 1–24. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1.

23. Kumar S., Fonseca R., Ketterling R.P., et al. Trisomies in multiple myeloma: Impact on survival in patients with high-risk cytogenetics. Blood. 2012; 119(9): 2100–5. DOI: 10.1182/blood-2011-11-390658. Correction in: Blood. 2014; 123(10): 1621. DOI: 10.1182/blood-2014-01-552653.

24. Walker B.A., Wardell C.P., Murison A., et al. APOBEC family mutational signatures are associated with poor prognosis translocations in multiple myeloma. Nature Commun. 2015; 6: 1–11. DOI: 10.1038/ncomms7997.

25. Avet-Loiseau H., Malard F., Campion L., et al. Translocation t(14;16) and multiple myeloma: Is it really an independent prognostic factor? Blood. 2011; 117(6): 2009–11. DOI: 10.1182/blood-2010-07-295105.

26. Chretien M .L., Corre J., Lauwers-Cances V., et al. Understanding the role of hyperdiploidy in myeloma prognosis: Which trisomies really matter? Blood. 2015; 126(25): 2713–9. DOI: 10.1182/blood-2015-06-650242.

27. Boyd K .D., Ross F.M., Tapper W.J., et al. The clinical impact and molecular biology of del(17p) in multiple myeloma treated with conventional or thalidomide-based therapy. Genes Chromosomes Cancer. 2011; 50(10): 765–74. DOI: 10.1002/gcc.20899.

28. Boyd K.D., Ross F.M., Walker B.A., et al. Mapping of chromosome 1p deletions in myeloma identifies FAM46C at 1p12 and CDKN2C at 1p32.3 as being genes in regions associated with adverse survival. Clin Cancer Res. 2011; 17(24): 7776–84. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1791.

29. Hebraud B., Leleu X., Lauwers-Cances V., et al. Deletion of the 1p32 region is a major independent prognostic factor in young patients with myeloma: The IFM experience on 1195 patients. Leukemia. 2014; 28(3): 675–9. DOI: 10.1038/leu.2013.225.

30. Leone P.E., Walker B.A., Jenner M.W., et al. Deletions of CDKN2C in multiple myeloma: Biological and clinical implications. Clin Cancer Res. 2008; 14(19): 6033–41. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0347.

31. Chang H., Qi X., Jiang A., et al. 1p21 deletions are strongly associated with 1q21 gains and are an independent adverse prognostic factor for the outcome of high-dose chemotherapy in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2010; 45(1): 117–21. DOI: 10.1038/bmt.2009.107.

32. Weinhold N., Kirn D., Seckinger A., et al. Concomitant gain of 1q21 and MYC translocation define a poor prognostic subgroup of hyperdiploid multiple myeloma. Haematologica. 2016; 101(3): 116–9. DOI: 10.3324/haematol.2015.136929.

33. Fonseca R., Oken M.M., Greipp P.R. Ea stern Cooperative Oncology Group Myeloma Group. The t(4;14)(p16.3;q32) is strongly associated with chromosome 13 abnormalities in both multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined signifi cance. Blood. 2001; 98(4): 1271–72. DOI: 10.1182/blood.v98.4.1271.

34. Зубашева Е.И., Обухова Т.Н., Андреева Н.Е. и др. Прогностическое значение хромосомных аберраций при множественной миеломе. Гематология и трансфузиология. 2008; 53(6): 31–5.

35. Chie cchio L., Protheroe R.K.M., Ibrahim A.H., et al. Deletion of chromosome 13 detected by conventional cytogenetics is a critical prognostic factor in myeloma. Leukemia. 2006; 20(9): 1610–7. DOI: 10.1038/sj.leu.2404304.

36. Terpos E., Katodritou E., Roussou M., et al. High serum lactate dehydrogenase adds prognostic value to the international staging system even in the era of novel agents. Eur J Haematol. 2010; 85: 114–9. DOI: 10.1111/j.1600-0609.2010.01466.x.

37. Fonseca R., Bergsagel P.L., Drach J., et al. International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spot light review. Leukemia. 2009; 23(12): 2210–22. DOI: 10.1038/leu.2009.174.

38. Gaballa S., Saliba R.M., Srour S., et al. Outcomes in patients with multiple myeloma with TP53 deletion after autologous hematopoietic stem cell transplant. Am J Hematol. 2016; 91(10): E442–7. DOI: 10.1002/ajh.24487.

39. Walker B.A., Wardell C.P., Brioli A., et al. Translocations at 8q24 juxtapose MYC with genes that harbor superenhancers resulting in overexpression and poor prognosis in myeloma patients. Blood Cancer J. 2014; 4(3): 1–7. DOI: 10.1038/bcj.2014.13.

40. Sekiguchi N., Ootsubo K., Wagatsuma M., et al. Impact of C-Myc generelated aberrations in newly diagnosed myeloma with bortezomib/dexamethasone therapy. Int J Hematol. 2014; 99(3): 288–95. DOI: 10.1007/s12185-014-1514-1.

41. Chang H., Sloan S., Li D., et al. The t(4;14) is associated with poor prognosis in myeloma patients undergoing autologous stem cell transplant. Br J Haematol. 2004; 125(1): 64–8. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2004.04867.x.


Для цитирования:


Абрамова Т.В., Обухова Т.Н., Грибанова Е.О., Соловьев М.В., Фирсова М.В., Вотякова О.М., Куликов С.М., Чабаева Ю.А., Гальцева И.В., Менделеева Л.П. Структура и значение цитогенетических перестроек у больных множественной миеломой. Гематология и трансфузиология. 2021;66(1):54-67. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-1-54-67

For citation:


Abramova T.V., Obukhova T.N., Gribanova E.O., Solovev M.V., Firsova M.V., Votyakova O.M., Kulikov S.M., Chabaeva Yu.A., Gal’tseva I.V., Mendeleeva L.P. Structure and signifi cance of cytogenetic abnormalities in patients with multiple myeloma. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(1):54-67. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-1-54-67

Просмотров: 236


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)