Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Основные направления по разработке и модификации препаратов для лечения гемофилии

https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-4-208-215

Полный текст:

Аннотация

Основным методом лечения гемофилии А и В является заместительная терапия с использованием препаратов, получаемых из плазмы доноров или посредством технологии рекомбинантных ДНК. Среди основных недостатков немодифицированных препаратов факторов VIII и IX (FVIII и FIX) следует выделить низкий период циркуляции препарата в организме больного и выработку антител (ингибиторов) к белку препарата, что существенно снижает их эффективность. Повышение эффективности и безопасности рекомбинантных препаратов достигается за счет удаления В-домена в молекуле FVIII, пегилирования или разработки препаратов на основе слитных белков (fusion proteins – слияние молекулы препарата с альбумином или Fc-фрагментом IgG). Данные модификации в первую очередь способствуют повышению стабильности молекулы действующего вещества, увеличению периода полувыведения и снижению иммуногенности рекомбинантных препаратов. Заместительная терапия традиционными препаратами больных гемофилией, у которых определяются антитела (ингибиторы) к препарату, не эффективна. Учитывая это, в последние годы были разработаны новые препараты для альтернативных подходов методов лечения гемофилии. Разработан препарат на основе биспецифичных моноклональных антител, имитирующий функцию FVIII; моноклональные антитела и аптамер, блокирующие активность ингибитора пути тканевого фактора, и препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида, блокирующий мРНК, ответственную за синтез антитромбина III. Основным преимуществом новых препаратов является то, что они не вызывают выработку антител к факторам свертывания и могут быть использованы для лечения больных с наличием в плазме крови ингибиторов.

Об авторах

А. А. Солдатов
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Россия

Солдатов Александр Алексеевич, доктор медицинских наук, главный эксперт управления экспертизы аллергенов, цитокинов и  других  иммуномодуляторов

127051, Москва



Ж. И. Авдеева
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Россия
127051, Москва


В. Д. Мосягин
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Россия
127051, Москва


Ю. В. Олефир
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Россия
127051, Москва


В. П. Бондарев
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России
Россия
127051, Москва


Список литературы

1. Mannucci P.M. AIDS, hepatitis and hemophilia in the 1980s: memoirs from an insider. J. Thromb. Haemost. 2003; 1(10): 2065–9.

2. Wight J., Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia. 2003; 9(4): 418–35.

3. Ettingshausen C.E., Kreuz W. Recombinant vs. plasma-derived products, especially those with intact VWF, regarding inhibitor development. Haemophilia. 2006; 12(6): 102–6.

4. Chalmers E.A., Brown S.A , Keeling D.. Early factor VIII exposure and subsequent inhibitor development in children with severe haemophilia A. Haemophilia. 2007; 13(2): 149–55.

5. Agostini D., Rosset C., Botton M.R., Kappel D.B., Vieira I.A., Gorziza R.P., et al. Immune system polymorphisms and factor VIII inhibitor formation in Brazilian haemophilia A severe patients. Haemophilia. 2012; 18(6): e416–28. doi: 10.1111/hae.12015.

6. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P., Key N.S., Kitchen S., Llinas A., et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013; 19(1): e1–47.

7. Ljung R., Auerswald G., Benson G., Jetter A., Jiménez-Yuste V., et al. Novel coagulation factor concentrates: Issues relating to their clinical implementation and pharmacokinetic assessment for optimal prophylaxis in haemophilia patients. Haemophilia. 2013; 19(4): 481–6.

8. Collins P.W. Personalized prophylaxis. Haemophilia. 2012; 18(4): 131–5.

9. Ezban M., Vad K., Kjalke M. Turoctocog alfa (NovoEight ® ) – from design to clinical proof of concept. Eur. J. Haematol. 2014; 93 (Issue 5): 369–76.

10. Zollner S.B., Raquet E., Müller-Cohrs J., Metzner H.J., Weimer T., Pragst I., et al. Preclinical efficacy and safety of rVIII-Single Chain (CSL627), a novel recombinant single-chain factor VIII. Thromb. Res. 2013; 132(2): 280–7.

11. Tiede A., Klamroth R., Oldenburg J. Turoctocog alfa (recombinant factor VIII) Manufacturing, characteristics and clinical trial results. Hämostaseologie. 2015; 35(14): 1–9.

12. Casademunt E., Martinelle K., Jernberg M., Winge S., Tiemeyer M., Biesert L., et al. The first recombinant human coagulation factor VIII of human origin: human cell line and manufacturing characteristics. Eur. J. Haematol. 2012; 89(2): 165–76.

13. Kessler C., Oldenburg J., Escuriola Ettingshausen C., Tiede A., Khair K., Negrier C., Klamroth R. Spotlight on the human factor: building a foundation for the future of haemophilia A management: report from a symposium on human recombinant FVIII at the World Federation of Hemophilia World Congress, Melbourne, Australia on 12 May 2014. Haemophilia. 2015; 21(Suppl. 1): 1–12. doi: 10.1111/hat.12582.

14. Coyle T.E., Reding M.T., Lin J.C., Michaels L.A., Shah A., Powell J. Phase I study of BAY 94-9027, a PEGylated B-domain-deleted recombinant factor VIII with an extended half-life, in subjects with hemophilia A. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(4): 488–96.

15. Lillicrap D. Extending half-life in coagulation factors: where do we stand? Thromb Res. 2008; 122 (Suppl. 4): 2–8. doi: 10.1016/S0049-3848(08)70027-6.

16. George L.A., Camire R.M. Profile of efraloctocog alfa and its potential in the treatment of hemophilia A. J. Blood Med. 2015; 6: 131–41. doi: 10.2147/JBM.S54632.

17. Negrier C., Knobe K., Tiede A., Giangrande P., Moss J. Enhanced pharmacokinetic properties of a glycoPEGylated recombinant factor IX: a first human dose trial in patients with hemophilia B. Blood. 2011; 118(10): 2695–701.

18. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Nonlinear pharmacokinetics of therapeutic proteins resulting from receptor mediated endocytosis. J. Pharmacokinet. Pharmacodyn. 2009; 36(3): 239–60.

19. Xu X., Vugmeyster Y. Challenges and opportunities in absorption, distribution, metabolism, and excretion studies of therapeutic biologics. AAPS J. 2012; 14(4): 781–91. doi: 10.1208/s12248-012-9388-8.

20. Deng R., Loyet K.M., Lien S., Iyer S.,De ForgeL.E.,TheilF.P., et al. Pharmacokinetics of humanized monoclonal anti-tumor necrosis factor-(alpha) antibody and its neonatal Fc receptor variants in mice and cynomolgus monkeys. Drug Metab. Dispos. 2010; 38(4): 600–5.

21. Dall’Acqua W.F., Kiener P.A., Wu H. Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor (FcRn). J. Biol. Chem. 2006; 281(33): 23514–24.

22. Sarav M., Wang Y., Hack B.K., Chang A., Jensen M., Bao L., Quigg R.J. Renal FcRn reclaims albumin but facilitates elimination of IgG. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20(9): 1941–52.

23. Lei T.C., Scott D.W. Induction of tolerance to factor VIII inhibitors by gene therapy with immunodominant A2 and C2 domains presented by B cells as Ig fusion proteins. Blood. 2005; 105(12): 4865–70.

24. De Groot A.S., Moise L., McMurry J.A, Wambre E., Van Overvelt L., Moingeon P., et al. Activation of natural regulatory T cells by IgG Fcderived peptide “Tregitopes”. Blood. 2008; 112(8): 3303–11.

25. Young G., Mahlangu J.N., Kulkarni R., Nolan B., Liesner R., Pasi J., et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of recombinant factor VIII Fc fusion protein (rFVIIIFc) in previously-treated children with severe hemophilia a (Kids-ALONG). Presented at: 56th Annual Meeting and Exposition, December 17, 2014, San Francisco, CA. Available: https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper70146.html. Accessed February 10, 2015.

26. Hoots W.K. Urgent inhibitor issues: targets for expanded research. Haemophilia. 2006; 12(6): 107–13.

27. Metzner H.J., Pipe S.W., Weimer T., Schulte S. Extending the pharmacokinetic half-life of coagulation factors by fusion to recombinant albumin. Thromb. Haemost. 2013; 110(5): 931–9.

28. Golor G., Bensen-KennedY D., Haffner S., Easton R., Jung K., Moises T., et al. Safety and pharmacokinetics of a recombinant fusion protein linking coagulation factor VIIa with albumin in healthy volunteers. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(11): 1977–85. doi: 10.1111/jth.12409.

29. Mathias M., Khair K., Hann I., Liesner R. Rituximab in the treatment of alloimmune factor VIII and IX antibodies in two children with severe haemophilia. Br. J. Haematol. 2004; 125(3): 366–8.

30. Kitazawa T., Igawa T., Sampei Z., Muto A., Kojima T., Soeda T., et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat. Med. 2012; 18(10): 1570–4.

31. Muto A., Yoshihashi K., Takeda M., Kitazawa T., Soeda T., Igawa T., et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(2): 206–13.

32. Chowdary P., Lethagen S., Friedrich U., Brand B., Hay C., Abdul Karim A., et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: a randomized first human dose trial. J. Thromb. Haemost. 2015; 13(5): 743–54. doi: 10.1111/jth.12864.

33. Hilden I., Lauritzen B., Sorensen B.B., Clausen J.T., Jespersgaard C., Krogh B.O., et al. Hemostatic effect of a monoclonal antibody mAb 2021 blocking the interaction between FXa and TFPI in a rabbit hemophilia model. Blood. 2012; 119(24): 5871–8.

34. Waters E.K., Genga R.M., Thomson H.A., Kurz J.C., Schaub R.G., Scheiflinger F., Mcginness K.E. Aptamer BAX 499 mediates inhibition of tissue factor pathway inhibitor via interaction with multiple domains of the protein. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(6): 1137–45.

35. Gorczyca M.E., Nair S.C., Jilma B., Priya S., Male C., Reitter S., et al. Inhibition of tissue factor pathway inhibitor by the aptamer BAX499 improves clotting of hemophilic blood and plasma. Thromb. Haemost. 2012; 10(1): 1581–90.

36. Sorensen B., Mant T., Akinc A. Aln-AT3 Investigators. A subcutane ously administered RNAi therapeutic (ALN-AT3) targeting antithrombin for treatment of hemophilia: interim Phase 1 study results in healthy volunteers and patients with hemophilia A or B. Presented at: 56th Annual Meeting and Exposition, December 17, 2014, San Francisco, CA. Available: https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper75077.html. Accessed: Feb. 19, 2015.

37. Jansen M., Schmaldienst S., Banyai S. Quehenberger P., Pabinger I., Derfler K., et al. Treatment of coagulation inhibitors with extracorporeal immunoadsorption (Ig-Therasorb). Br. J. Haematol. 2001; 112(1): 91–7.

38. Zeitler H., Ulrich-Merzenich G., Hess L., Konsek E., Unkrig C., Walger P., et al. Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. Blood. 2005; 105(6): 2287–93.

39. Berntorp E. Options for treating acute bleeds in addition to bypassing agents: extracorporeal immunoadsorption, FVIII/FIX, desmopressin and antifibrinolytics. Haemophilia. 2006; 12(6): 62–6.

40. Nathwani A.C., Tuddenham E.G., Rangarajan S., Rosales C., McIntosh J., Linch D.C., et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N. Engl. J. Med. 2011; 365(25): 2357–65. doi: 10.1056/NEJMoa1108046.

41. Nathwani A.C., Reiss U.M., Tuddenham E.G.D., Rosales C., Chowdary P., McIntosh J., et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N. Engl. J. Med. 2014; 371(21): 1994–2004.


Для цитирования:


Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., Мосягин В.Д., Олефир Ю.В., Бондарев В.П. Основные направления по разработке и модификации препаратов для лечения гемофилии. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):208-215. https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-4-208-215

For citation:


Soldatov A.A., Avdeeva Z.I., Mosyagin V.D., Olefir Yu.V., Bondarev V.P. Main directions for the development and modification of preparations for the treatment of hemophilia. Russian journal of hematology and transfusiology. 2016;61(4):208-215. (In Russ.) https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-4-208-215

Просмотров: 166


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)