Сравнение результатов лечения взрослых больных острыми Ph-негативными лимфобластными лейкозами по протоколам Российских многоцентровых исследований «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016»

Введение

Используя принцип непрерывности лечения, который подразумевает не столько агрессивность цитостатического воздействия, сколько его постоянство, Российская исследовательская группа по лечению острых лейкозов смогла за 10 лет фактически в полтора раза улучшить показатели пятилетней долгосрочной выживаемости больных Ph-негативными острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ): с 45 до 65 %. Эти результаты были получены в рамках выполненного «ОЛЛ-2009» и завершенного в 2022 г. «ОЛЛ-2016» многоцентровых исследований [1–4]. В отличие от большинства протоколов лечения взрослых больных ОЛЛ, в протоколах «ОЛЛ-2009/ОЛЛ-2016» не использовали многократную многокомпонентную высокодозную консолидацию, соблюдали принцип непрерывности лечения с модификацией доз цитостатических препаратов в зависимости от глубины цитопении, кроме того, изучали роль трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных Т-клеточными ОЛЛ (Т-ОЛЛ), и при этом выполняли малое количество трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) — только у больных из крайне неблагоприятной группы риска (t(4;11), t(1;19), недостижение полной ремиссии (ПР) после двух фаз индукционного лечения). Важным компонентом второго многоцентрового исследования «ОЛЛ-2016» стал централизованный мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) методом проточной цитометрии.

Целью настоящей работы стало сопоставление 5-летних результатов двух исследований и определение факторов неблагоприятного прогноза.

Материалы и методы

В работе объединены данные двух многоцентровых проспективных исследований по лечению взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ, которые были проведены с апреля 2009 г. по апрель 2016 г. («ОЛЛ-2009») и с апреля 2016 г. по март 2022 г. («ОЛЛ-2016»). Дизайн исследований был опубликован ранее [5]. Анализ выполнен в марте 2022 г. Между терапевтическими протоколами двух исследований были определенные отличия.

1. Длительность введения L-аспарагиназы в протоколе «ОЛЛ-2016» была уменьшена до 1 года от начала терапии.
2. Вместо двух трехдневных блоков с метотрексатом и цитарабином в высоких дозах (консолидация IV–V) были введены четырехнедельные низкодозные программы IV–V консолидаций.
3. Увеличено количество люмбальных пункций — с 15 до 21.
4. В рамках протокола «ОЛЛ-2016» было выполнено рандомизированное исследование для оценки необходимости выполнения ауто-ТГСК после V консолидации, в которое были включены на обе ветви 87 больных Т-ОЛЛ (43 — без ауто-ТГСК, 44 — с ауто-ТГСК).
5. При проведении протокола «ОЛЛ-2009» больным Т-ОЛЛ ауто-ТГСК выполняли «по возможности», т. е. присутствовал компонент существенной селекции, что изложено в предыдущих публикациях [6].

Всего в эти два исследования были включены 596 больных Ph-негативными ОЛЛ: 330 — в протокол «ОЛЛ-2009» и 266 — в протокол «ОЛЛ-2016». В первом исследовании приняло участие 31 гематологическое отделение, во втором — 12 отделений, из них 3 — в «академических» центрах. Ключевые клинико-лабораторные характеристики больных представлены в таблице 1.

Первичное иммунофенотипирование бластных клеток при проведении протокола «ОЛЛ-2009» осуществляли в локальных лабораториях, затем экспертную оценку результатов иммунофенотипирования по отнесению к тому или иному варианту ОЛЛ осуществляли координаторы протокола при внесении информации в on-line базу исследования. В этом исследовании не выделяли вариант Т-ОЛЛ из ранних Т-клеточных предшественников (early T-precursor (ЕТР) вариант). При проведении протокола «ОЛЛ-2016» иммунофенотипирование осуществляли централизовано и определяли ЕТР-вариант Т-ОЛЛ.

Результаты цитогенетических исследований доступны по 242 (73,3 %) больным, включенным в протокол «ОЛЛ-2009», и по 236 (88,7 %) больным, включенным в протокол «ОЛЛ-2016». Эти исследования, а также исследования методом флуоресцентной гибридизации in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH), выполняли при проведении протокола «ОЛЛ-2009» в локальных лабораториях, а для протокола «ОЛЛ-2016» — централизованно в лаборатории цитогенетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (заведующая лабораторией — к.м.н. Т.Н. Обухова). Методом FISH оценивали перестройки генов BCR, ABL, MLL. Молекулярные исследования у больных при проведении протокола «ОЛЛ-2009» выполняли выборочно, в зависимости от наличия архивного биоматериала, а для протокола «ОЛЛ-2016» — централизованно в лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (заведующий лабораторией — д.б.н. А.Б. Судариков). Оценивали мутации в генах IKZF1, NRAS, KRAS, JAK2, FLT3, ТР53. Подробные цитогенетические и молекулярные характеристики приведены в таблице 2.

При проведении протокола «ОЛЛ-2016» всем больным осуществляли централизованный мониторинг МОБ методом проточной цитометрии в лаборатории иммунофенотипирования ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России (заведующая лабораторией — к.м.н. И.В. Гальцева). Исследования выполняли на +70 день протокола (после завершения двух фаз индукции), на +133 и +190 дни.

Ауто-ТГСК у больных Т-ОЛЛ выполняли в рамках рандомизированного исследования при проведении протокола «ОЛЛ-2016». Больных на момент достижения ПР рандомизировали на ветвь ауто-ТГСК с последующей химиотерапией или на продолжение только химиотерапии. На ветвь ауто-ТГСК рандомизированы 44 больных, а на ветвь только химиотерапии — 43 больных. Медиана времени выполнения ауто-ТГСК составила 7 мес. (214 дней).

Алло-ТГСК была проведена в первой ПР у 7 % больных в протоколе «ОЛЛ-2009» и 9 % — в протоколе «ОЛЛ-2016». Показанием к ней служило отнесение больного к группе высокого риска (обнаружение перестроек 11q23, персистенция МОБ на всех сроках мониторинга).

Базовым статистическим методом являлся событийный анализ, в ходе которого оценивали в группах больных общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ) и вероятность развития рецидивов. ОВ рассчитывали от дня начала терапии по протоколу до смерти от любых причин, БРВ — от дня достижения ремиссии до рецидива или смерти от любых причин. Вероятность развития рецидивов оценивали от дня достижения ПР до рецидива. Больные, умершие в ПР, цензурировались на день смерти.

Поиск и оценку факторов риска проводили с помощью мультивариантного событийного анализа, основанного на регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса. В анализ входили объединенные данные двух исследований. Выделение наиболее значимых факторов выполняли путем пошагового отбора из исходного набора признаков, включающего: пол, возраст, исходный лейкоцитоз, сывороточная концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ), иммунофенотип, позднее достижение ПР, центр, где осуществляли лечение. Мультивариантный анализ с включением такого фактора, как группа риска по цитогенетике и МОБ-статус, был выполнен только по больным, включенным в исследование «ОЛЛ-2016» (признаки: пол, возраст, исходный лейкоцитоз, концентрация ЛДГ, иммунофенотип, позднее достижение ПР, цитогенетические аномалии, МОБ-статус на +70, +133 дни, центр, где осуществляли лечение). Анализ выполняли отдельно для больных В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ.

При оценке результатов рандомизированного исследования по определению необходимости выполнения ауто-ТГСК на этапе поздней консолидации был использован метод ленд-марк-анализа, в котором начало отсчета временных интервалов сдвигалось на определенную величину. Выживаемость и вероятность развития рецидива оценивали от даты ауто-ТГСК у больных, кому выполнили трансплантацию, и от даты медианы времени выполнения ауто-ТГСК (7 мес.) у тех, кому ауто-ТГСК не выполняли.

Исследования были утверждены на локальном этическом комитете координационного центра. Все включенные в исследование подписали информированное согласие. Все процедуры проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Исследования зарегистрированы на сайте Clinicaltrials.gov (ОЛЛ-2009 — NCT01193933, ОЛЛ-2016 — NCT03462095).

Результаты

Принципиальных отличий в дизайне, временном регламенте введения лекарственных препаратов, суммарных дозах цитостатических препаратов между двумя описываемыми протоколами не было. Исходные клинико-лабораторные характеристики представлены в таблице 1. При сопоставлении основных клинико-лабораторных параметров больных, включенных в оба исследования, выявлены отличия по демографическим показателям. Больные в исследовании «ОЛЛ-2016» были старше: медиана возраста составила 32,5 года (18–55) по сравнению с 28 годами (15–55) в исследовании «ОЛЛ-2009» (р = 0,0004). В исследовании «ОЛЛ-2016» доля больных мужского пола была несколько больше, чем в «ОЛЛ-2009» (63 и 55 % соответственно, р = 0,061).

Результаты цитогенетических и молекулярных исследований в целом свидетельствуют о фактически одинаковом молекулярно-генетическом профиле ОЛЛ у больных в разных исследованиях, что позволило объединить данные этих исследований для совместного анализа. Основную долю составили больные с нормальным кариотипом (40 % в «ОЛЛ-2009» и 41 % в «ОЛЛ-2016»), частота выявления перестроек 11q23 — 2,5 и 4,2 % соответственно, комплексного кариотипа — 3,7 и 11,4 % соответственно, иных аномалий — 25,8 и 24,2 %; не получены митозы, соответственно, у 6,7 и 8,9 %.

Частота достижения ПР на момент завершения индукции на протоколе «ОЛЛ-2009» составила 85 %, на протоколе «ОЛЛ-2016» — 87 %; ранняя летальность — 8 и 8 % соответственно; рефрактерные формы диагностированы у 7 и 5 % соответственно (табл. 1).

На первом этапе событийного анализа было проведено сравнение оценок ОВ и БРВ больных двух исследований. Результаты двух исследований были схожи (рис. 1, 2). Пятилетняя ОВ и БРВ от момента включения больных в исследование составили для «ОЛЛ-2009» 59 и 63 %, а для «ОЛЛ-2016» — 64 и 59 % соответственно, что свидетельствует о стабильности и воспроизводимости программной терапии по обоим протоколам. При сопоставлении долгосрочных результатов у больных, включенных в оба исследования, 5-летняя и ОВ, и БРВ существенно отличались в зависимости от того, в каком центре больному проводили лечение. В федеральных центрах ОВ и БРВ составили 73 и 71 %, а в региональных — 52 и 56 % соответственно (р < 0,0001; р = 0,0009) (рис. 3, 4).

Для выяснения значимости цитогенетических аномалий в объединенной когорте В-ОЛЛ был сформирован двухуровневый показатель цитогенетического риска. В группах по этому показателю значимо отличались показатели долгосрочной выживаемости: группа стандартного цитогенетического риска (гиперплоидный набор хромосом и нормальный кариотип) — ОВ 70 %, БРВ 72 %, и высокого цитогенетического риска (любой аномальный кариотип, за исключением гиперплоидии) — ОВ 49 %, БРВ 52 % (р = 0,001, р = 0,0014).

При Т-ОЛЛ ни для каких из выбранных цитогенетических маркеров не удалось подтвердить их прогностическое значение. Однако при анализе долгосрочных результатов терапии Т-ОЛЛ в исследовании «ОЛЛ-2016», в котором выделяли ЕТР-вариант Т-ОЛЛ, исключительно важным предиктором крайне неблагоприятного прогноза оказался иммунофенотип ранних Т-клеточных предшественников: вероятность развития рецидива в течение 3 лет составила 52 % в сравнении с 15 % привсех других иммунофенотипических вариантах, а ОВ — менее 50 %.

Итоги рандомизации больных Т-ОЛЛ на ветвь с ауто-ТГСК и без нее позволили сделать вывод, что в рамках существующего химиотерапевтического протокола ауто-ТГСК как этап поздней консолидации не привнес значимых дополнительных преимуществ. Вероятность безрецидивного течения заболевания составила после ауто-ТГСК — 62 %, без ауто-ТГСК — 78 % (рис. 5), а вероятность развития рецидива — 25 и 22 % соответственно.

По данным централизованного мониторинга МОБ (n = 207) (табл. 3), к +70 дню протокола МОБ-негативность регистрировали у 74,2 % больных Т-ОЛЛ и 55,6 % больных В-ОЛЛ, к +133 дню — у 90,8 и 81,6 %, к +190 дню — у 90,3 и 85,4 % соответственно. Скорость достижения МОБ-негативного статуса была существенно ниже у больных В-ОЛЛ по сравнению с Т-ОЛЛ (рис. 6). Оценки вероятности достижения МОБ негативного статуса на 70-й день от начала терапии составили 76 %для Т-ОЛЛ и 62 % для В-ОЛЛ, на 133-й день терапии — 96 и 83 %, на 190-й день — 98 и 89 % соответственно.

Анализ зависимости 3-летней БРВ у больных В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ от МОБ-статуса в контрольных временных точках выявил значимые и наиболее существенные отличия БРВ в зависимости от обнаружения МОБ-позитивности на +70 день (завершение двух фаз индукционной терапии) (рис. 7, 8). Эти данные позволяют считать +70 день наиболее информационно-дискриминирующей временной точкой: обнаружение МОБ в костном мозге на этом сроке позволяет отнести больных кгруппе неблагоприятного прогноза и рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК, поскольку вероятность безрецидивного течения заболевания у больных с МОБ-позитивностью в этой точке достоверно ниже (для В-ОЛЛ — 47 %, для Т-ОЛЛ — 35 %), чем у больных с отрицательными значениями МОБ на этом сроке (для В-ОЛЛ — 78 %, для Т-ОЛЛ — 79 %) (р < 0,001).

Мультивариантный анализ, выполненный только в группе больных из исследования «ОЛЛ-2016» и включивший, помимо ранее указанных признаков, ЕТР-вариант Т-ОЛЛ и результаты мониторинга МОБ, показал, что для ОВ при В-клеточных ОЛЛ независимыми неблагоприятными признаками являются группа высокого цитогенетического риска (ОР = 4,18; 95% ДИ: 1,67–10,44; p = 0,022) и положительный МОБ-статус на +70 день (ОР = 4,78; 95% ДИ: 1,70–13,39; p = 0,029), а при Т-клеточных ОЛЛ — положительный МОБ-статус на +70 день (ОР = 2,34; 95% ДИ: 0,88–6,19; p = 0,086). Фактором риска развития рецидива для В-ОЛЛ стали положительный МОБ-статус на +70 день (ОР = 3,56; 95% ДИ: 1,30–9,74; p = 0,013) и группа высокого цитогенетического риска (ОР = 2,74; 95% ДИ: 0,99–7,57; p = 0,052), а для Т-ОЛЛ значимым остался положительный МОБ-статус на +70 день (ОР = 4,95; 95% ДИ: 1,64–14,91; p = 0,0045), а также ETP-вариант Т-ОЛЛ (ОР = 3,091; 95% ДИ: 0,959–9,966; p = 0,0467).

Обсуждение

В два последовательных проспективных многоцентровых исследования по лечению ОЛЛ взрослых — «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016» — были включены 596 больных в возрасте от 18 до 55 лет (медиана — 32 года). Сравнение пятилетних ОВ и БРВ в каждом из этих исследований показало сопоставимые результаты. Пятилетняя ОВ и БРВ взрослых больных ОЛЛ составили для «ОЛЛ-2009» 59 и 63 %, а для «ОЛЛ-2016» — 64 и 59 % соответственно.

Оба протокола основаны на принципе низкодозного, но постоянного длительного воздействия с незначительной долей алло-ТГСК [3][6]. Большинство исследовательских групп в настоящее время используют так называемый «педиатрический» подход, подразумевая под этим применение курсов высокодозной многокомпонентной консолидации с метотрексатом, цитарабином в высоких дозах, интеграцией пегилированной аспарагиназы. Столь интенсивные программы лечения малореализуемы в условиях гематологических центров субъектов РФ, поэтому более 10 лет назад Российская исследовательская группа отказалась от такого варианта терапии. Однако если сравнить результаты лечения взрослых больных попротоколам «ОЛЛ-2009/ОЛЛ-2016» с результатами других исследований, то можно убедиться, что они вполне сопоставимы (табл. 4). Представленные в таблице 4 показатели демонстрируют 73–77 % трехлетнюю ОВ (у больных в возрасте до 45–50 лет) и 62–66 % БРВ [7–13]. При этом 5-летняя ОВ варьировала от 47 до 78 % (в зависимости от иммунофенотипа ОЛЛ), а БРВ — от 49 до 74 %. Многие исследования, в которых зафиксированы более высокие показатели выживаемости, включали именно больных в возрасте до 40–45 лет.

Исследование цитогенетических аберраций опухолевых клеток является необходимым диагностическим критерием для отнесения больных ОЛЛ к той или иной группе риска и, соответственно, позволяет определять общую терапевтическую стратегию на самых ранних этапах лечения. В настоящем исследовании, объединившем данные цитогенетического анализа у больных, которые получали лечение по двум протоколам, было сначала сформировано несколько подгрупп в зависимостиот выявления тех или иных хромосомных аномалий. Были выделены больные с нормальным кариотипом, с гиперплоидией, с гипоплоидией, с перестройками 11q23, t(1;19), комплексным кариотипом (более трех перестроек) и иные аномалии. При оценке пятилетней ОВ и БРВ у больных Т-ОЛЛ не было выявлено отличий в зависимости от обнаружения описанных изменений кариотипа, в то время как у больных В-ОЛЛ были получены значимые отличия между подгруппами, которые позволили в дальнейшем сформировать фактически всего две группы риска: стандартного (гиперплоидия, нормальный кариотип) и высокого (гипоплоидия, с перестройками 11q23, t(1;19), комплексным кариотипом (более трех перестроек), все иные аномалии). Пятилетняя ОВ у больных из групп стандартного и высокого риска составила 62 и 43 %, БРВ — 65 и 44 % соответственно. Французское исследование [7] представило вероятность пятилетней ОВ, равную 79 и 50 %, для больных В-ОЛЛ из группы стандартного и высокого риска соответственно. Пятилетняя БРВ у этих же больных составила 77 и 44 %. В этом исследовании, помимо цитогенетических аномалий, при формировании группы риска учитывали еще и показатели МОБ, что, несомненно, является более четким дискриминирующим фактором [7]. Если сопоставить результаты, полученные в настоящей работе, с данными крупнейшего американского ракового центра М.Д. Андерсона, в котором для больных ОЛЛ применяют протокол «HyperCVAD» в сочетании с различными таргетными препаратами (например, ритуксимабом), то выявляются значимые расхождения в пятилетней ОВ и БРВ у больных с нормальным кариотипом: 51 и 41 % в сравнении с 70 и 73 % при лечении по протоколам «ОЛЛ-2009/ОЛЛ-2016». При этом при гиперплоидном наборе хромосом и иных аномалиях (включая комплексный, перестройки MLL-гена и иные аберрации) результаты совпадают [14].

К сожалению, при проведении двух исследований проблемой, на которую неоднократно указывали [15], остается ранняя летальность (смерть в течение первых двух фаз индукции) — 8 %. При этом в зарубежных публикациях этот показатель редко превышает 5 %: 4,9 % — во французском «GRAAL-2003», 4 % — в немецком «GMALL 08/2013», 3 % — в американском «CALGB 10403», 1 % — в американском «DFCI Adult ALL Consortium Protocol», [7][8][10][13]. В ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России ранняя летальность в исследовании «ОЛЛ-2016» составила 0 %, то есть высокие показатели ранней летальности в настоящем исследовании полностью определяются региональными гематологическими центрами. Итогом этого становятся худшие ОВ и БРВ: в федеральных центрах при анализе данных объединенных исследований «ОЛЛ-2009/2016» ОВ и БРВ составили 62 и 64 %, а в региональных — 44 и 50 % соответственно (р < 0,0001; р = 0,0018). Более того, в мультивариантном анализе объединенных данных двух исследований при учете многих клинико-лабораторных параметров независимым фактором неблагоприятного прогноза для ОВ, помимо инициального лейкоцитоза и возраста, стал центр, где проводили лечение. Для вероятности развития рецидива центр, где проводили лечение, уже не являлся фактором риска. Имели независимое негативное значение старший возраст, инициальный лейкоцитоз и факт позднего достижения ПР (после двух фаз индукции). Эти негативные факторы риска (кроме центра, где проводили лечение) выделяли фактически все ранее выполняемые зарубежные исследования, когда в качестве параметров для анализа не использовались цитогенетические аномалии, МОБ-статус и ЕТР-вариант Т-ОЛЛ.

Рандомизированное исследование по оценке роли ауто-ТГСК у больных Т-ОЛЛ, выполненное в рамках «ОЛЛ-2016», показало, что такой вариант поздней консолидации не изменяет безрецидивного течения заболевания. Поэтому было принято решение в дальнейших исследованиях отказаться от этого подхода.

Для Т-ОЛЛ при анализе факторов прогноза был выделен ЕТР-вариант в качестве самого неблагоприятного, как в оценках ОВ, так и БРВ. Более того, в мультивариантном анализе ЕТР-вариант оказался независимым негативным прогностическим фактором и для развития рецидивов, причем очень ранних (6–12 мес. ПР). Этот факт не является новым, поскольку многие исследования указывали на вариант из ранних Т-клеточных предшественников как на самый неблагоприятный и на необходимость выполнения алло-ТГСК в первой ПР. Немецкая группа в ретроспективном анализе сообщила лишь о 37 % трехлетней ОВ у больных с ЕТР-ОЛЛ, которым проводили только химиотерапию, и о 74 % — у тех, кому выполнили алло-ТГСК (р = 0,006) [16]. Французские исследователи также подчеркивают, что без алло-ТГСК 5-летняя ОВ больных ЕТР-ОЛЛ значительно хуже (49,2 %), в сравнении с теми, кому алло-ТГСК была проведена (67,5 %, р = 0,02) [17]. Худшая 4-летняя ОВ у больных ЕТР была отмечена и испанской группой PETHEMA — 36 % (p = 0,037), по сравнению с 49 % у больных с другими вариантами Т-ОЛЛ [18]. В обзорной статье китайских авторов приводятся не только худшие результаты терапии ЕТР-варианта Т-ОЛЛ у взрослых, но и у детей, указывается на то, что для ЕТР-ОЛЛ свойствен замедленный клиренс МОБ, что необходимо выполнение алло-ТГСК в первой ПР, а также рассматриваются новые способы противоопухолевого воздействия [19].

В настоящее время все протоколы лечения больных ОЛЛ основаны на мониторинге МОБ, обнаружение которой в определенные дни протокола является ключевым для принятия решения о том, к какой группе риска отнести больного и, соответственно, как изменить тактику терапии (выполнение алло-ТГСК, включение моноклональных антител, таргетных препаратов). По результатам мониторинга МОБ в настоящем исследовании было показано, что МОБ-негативность быстрее достигается у больных Т-ОЛЛ по сравнению с В-ОЛЛ. Этот феномен был ранее отмечен и немецкими исследователями: к +71 дню лечения у 79 % больных Т-ОЛЛ была диагностирована молекулярная ремиссия (отсутствие МОБ) по сравнению с66 % у больных В-ОЛЛ (р = 0,001) [20]. При анализе долгосрочных результатов в зависимости от МОБ-статуса больных с Т-ОЛЛ и В-ОЛЛ на разных строках мониторинга в настоящем исследовании было показано, что ключевой дискриминирующей на группы риска точкой стал +70 день. Пятилетняя БРВ больных, у которых МОБ на +70 день не выявляли, была существенно выше (79 % при Т-ОЛЛ и 78 % при В-ОЛЛ), чем у больных, у которых обнаруживали резидуальные опухолевые клетки (20 % при Т-ОЛЛ и 23 % при В-ОЛЛ). Эта закономерность отмечена во всех клинических исследованиях по лечению взрослых больных ОЛЛ, в которых выполняли мониторинг МОБ и оценивали долгосрочные результаты в зависимости от значений МОБ в определенной временной точке, характерной для каждого конкретного протокола [7][10][11][20]. Ранее уже отмечалось, что несмотря на значимо меньшую интенсивность противоопухолевого воздействия при выполнении протокола «ОЛЛ-2016», клиренс МОБ при его использовании не отличается от результатов, полученных при применении более интенсивных протоколов, подразумевающих применение нескольких курсов высокодозной консолидации [21]. С учетом того, что и долгосрочные результаты российских исследований сопоставимы с зарубежными исследованиями, можно полагать, что принципиальное значение имеет химиочувствительность опухоли, определяемая на ранних сроках индукционной терапии (2 мес.), и дальнейшая интенсификация нецелесообразна.

Мультивариантный анализ, в котором учитывали и цитогенетические аномалии, и МОБ-статус, и ЕТР-вариант Т-ОЛЛ, был выполнен в настоящем исследовании только у больных, получавших лечение по протоколу «ОЛЛ-2016». По итогам этого анализа стало очевидным, что такие традиционные факторы риска, как инициальный лейкоцитоз, возраст старше 30 лет, позднее достижение ПР, а также и специфический российский фактор риска — центр, где осуществляли терапию, — утрачивают свою значимость. Ключевым фактором риска, фактором неблагоприятного прогноза для любого варианта ОЛЛ стало недостижение МОБ-негативности на момент завершения индукции (+70 день), что является универсальным маркером химиочувствительности опухолевых клеток.

По итогам выполненных исследований «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016» был разработан новый исследовательский протокол «ОЛЛ-2016м». К основным изменениям в новом протоколе относятся: 1) исключение ауто-ТГСК как одного из курсов консолидации для Т-ОЛЛ/лимфобластной лимфомы; 2) применение препаратов таргетной терапии (один курс с блинатумомабом для В-ОЛЛ, трех курсов консолидации с венетоклаксом — для Т-ОЛЛ) у больных с персистенцией МОБ после окончания индукции (при достижении МОБ-негативного статуса всем больным продолжают терапию по протоколу, при персистенции МОБ — решение вопроса о алло-ТГСК); 3) включение венетоклакса в терапию первой линии при ETP-варианте T-ОЛЛ с последующим обязательным выполнением алло-ТГСК.

Таким образом, эффективность двух российских протоколов по лечению взрослых больных ОЛЛ в целом одинаковая, несмотря разные периоды времени их выполнения. Для В-ОЛЛ значимыми негативными факторами явились группа высокого цитогенетического риска (все аномалии за исключением гиперплоидии и нормального кариотипа) и положительный МОБ-статус на +70 день, а для Т-клеточных — «ЕТР»-иммунофенотип и положительный МОБ-статус на +70 день. Оценка МОБ-статуса на +70 день позволила выделить группу высокого риска развития рецидива и использовать новые таргетные воздействия, направленные на элиминацию МОБ.