Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелоидных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1

https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80

Полный текст:

Аннотация

Современные методы лабораторной диагностики дают возможность выявить большое количество молекулярно-генетических маркеров, характерных для ОМЛ. Однако невысокая частота встречаемости некоторых повреждений и разрозненность данных литературы не позволяют определить их прогностический потенциал. Таким образом, актуальность работы обусловлена необходимостью выбора наиболее часто встречающихся и прогностически значимых молекулярно-генетических маркеров. Мы провели исследование частоты встречаемости и прогностического потенциала мутаций генов NRAS, CKIT, FLT3 и NPM1. В работе проанализированы 200 больных ОМЛ. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования выполнены с помощью методов GTG дифференциальной окраски хромосом, метода ПЦР и секвенирования. Получены результаты о статистически значимом влиянии на прогноз заболевания мутаций в генах CKIT, FLT3 и NPM1, на основании чего предложен алгоритм генетической диагностики больных ОМЛ. Подчеркнута важность детекции сочетанной встречаемости мутаций в генах, несущих разную функциональную нагрузку.

Об авторах

Е. В. Петрова
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия

Петрова Екатерина Вадимовна, кандидат биол. наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики

191024, г. Санкт-Петербург



И. С. Мартынкевич
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


Л. Б. Полушкина
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


Л. С. Мартыненко
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


М. П. Иванова
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


Н. Ю. Цыбакова
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Россия

191024, г. Санкт-Петербург;

191015, г. Санкт-Петербург



Е. В. Клеина
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


Е. С. Шабанова
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России; ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Россия

191024, г. Санкт-Петербург;

191015, г. Санкт-Петербург



А. В. Чечеткин
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


К. М. Абдулкадыров
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии» ФМБА России
Россия
191024, г. Санкт-Петербург


Список литературы

1. Grimwade D., Hills R.K., Moorman A.V., Walker H., Chatters S., Goldstone A.H., et al. Refnement of cytogenetic classifcation in acute myeloid leukemia: determination of prognostic signifcance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trial. Blood. 2010; 116-(3): 354–65.

2. Renneville A., Roumier C., Biggio V., Nibourel O., Boissel N., Fenaux P., et al. Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia: a review of the literature. Leukemia. 2008; 22 (5): 915–31.

3. Abu-Duhier F., Goodeve A., Wilson G., Care R., Peake I., Reilly J. Identifcation of novel FLT3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia. Br. J. Haematol. 2001; 113 (4): 983–8.

4. Chan P.M. Differential signaling of Flt3 activating mutations in acute myeloid leukemia: a working model. Protein Cell. 2011; 2 (2): 108–15. doi:10.1007/s13238-011-1020-7.

5. Georgiou G., Karali V., Zouvelou C., Kyriakou E., Dimou M., Chrisochoou S., et al. Serial determination of FLT3 mutations in myelodysplastic syndrome patients at diagnosis, follow up or acute myeloid leukaemia transformation: incidence and their prognostic signifcance. Br. J. Haematol. 2006; 134 (3): 302–6.

6. Rau R., Magoon D., Greenblatt S., Li L., Annesley C., Duffeld A., et al. NPMc+ cooperates with Flt3/ITD mutations to cause acute leukemia recapitulating human disease. Exp. Hematol. 2014; 42 (2): 101–13.

7. Fröhling S., Schlenk R., Breitruck J., Benner A., Kreitmeier S., Tobis K., et al. AML Study Group Ulm. Acute myeloid leukemia. Prognostic signifcance of activating FLT3 mutations in younger adults (16 to 60 years) with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: a study of the AML Study Group Ulm. Blood. 2002; 100 (13): 4372–80.

8. Stirewalt D., Kopecky K., Meshinchi S., Appelbaum F., Slovak M., Willman C., et al. FLT3, RAS, and TP53 mutations in elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2001; 97 (11): 3589–95.

9. Port M., Böttcher M., Thol F., Ganser A., Schlenk R., Wasem J., et al. Prognostic signifcance of FLT3 internal tandem duplication, nucleophosmin 1, and CEBPA gene mutations for acute myeloid leukemia patients with normal karyotype and younger than 60 years: a systematic review and meta-analysis. Ann. Hematol. 2014; 93 (8): 1279–86.

10. Koh Y., Park J., Ahn K., Kim I., Bang S., Lee J., et al. Different clinical importance of FLT3 internal tandem duplications in AML according to FAB classifcation: possible existence of distinct leukemogenesis involving monocyte differentiation pathway. Ann. Hematol. 2009; 88 (11): 1089–97. doi: 10.1007/s00277-009-0733-7.

11. Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2013; 2013: 220–6. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.220.

12. Meshinchi S., Appelbaum F. Structural and functional alterations of FLT3 in acute myeloid leukemia. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (13): 4263–9.

13. Falini B., Nicoletti I., Martelli M., Mecucci C. Acute myeloid leukemia carrying cytoplasmic/mutated nucleophosmin (NPMc+AML): biologic and clinical features. Blood. 2007; 109 (3): 874–85.

14. Falini B., Martelli M.P., Bolli N., Sportoletti P., Liso A., Tiacci E., Haferlach T. Acute myeloid leukemia with mutated nucleophosmin (NPM1): is it a distinct entity? Blood. 2011; 117 (4): 1109–20. doi: 10.1182/blood-2010-08-299990.

15. Cilloni D., Messa F., Rosso V., Arruga F., Deflippi I., Carturan S., et al. Increase sensitivity to chemotherapeutical agents and cytoplasmatic interaction between NPM leukemic mutant and NF-kappaB in AML carrying NPM1 mutations. Leukemia. 2008; 22 (6): 1234–40. doi: 10.1038/leu.2008.68.

16. Federici L., Falini B. Nucleophosmin mutations in acute myeloid leukemia: A tale of protein unfolding and mislocalization. Protein Sci. 2013; 22 (5): 545–56.

17. Johnson D.B., Smalley K.S., Sosman J.A. Molecular pathways: targeting NRAS in melanoma and acute myelogenous leukemia. Clin. Cancer Res. 2014; 20 (16): 4186–92.

18. Bos J.L., Verlaan-de Vries M., van der Eb A.J., Janssen J.W., Delwel R., Löwenberg B., Colly L.P. Mutations in N-Ras predominate in acute myeloid leukemia. Blood. 1987; 69: 1237–41.

19. Bacher U., Haferlach T., Schoch C., Kern W., Schnittger S. Implications of NRAS mutations in AML: a study of 2502 patients. Blood. 2006; 107(10): 3847–53.

20. Kiyoi H., Naoe T., Nakano Y., Yokota S., Minami S., Miyawaki S., et al. Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 1999; 93 (9): 3074–80.

21. Krauth M.T., Eder C., Alpermann T., Bacher U., Nadarajah N., Kern W., et al. High number of additional genetic lesions in acute myeloid leukemia with t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1: frequency and impact on clinical outcome. Leukemia. 2014; 28 (7): 1449–58.

22. Care R.S., Valk P.J., Goodeve A.C., Abu-Duhier F.M., GeertsmaKleinekoort W.M., Wilson G.A., et al. Incidence and prognosis of CKIT and FLT3 mutations in core binding factor (CBF) acute myeloid leukaemias. Br. J. Haematol. 2003; 121 (5): 775–7.

23. Boissel N., Leroy H., Brethon B., Philippe N., de Botton S., Auvrignon A., et al. Incidence and prognostic impact of c-kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia. 2006; 20 (6): 965–70.

24. Wang Y.Y., Zhou G.B., Yin T., Chen B., Shi J.Y., Liang W.X., et al. AML1-ETO and C-KIT mutation overexpression in t(8;21) leukemia: Implication in stepwise leukemogenesis and response to Gleevec. Proc. Natl. Acad. Sci. 2005; 102 (4): 1104–9.

25. Machado L.E., Pinho J.R., Sitnik R., Muto N.H., Velloso E.D., Petroni R.C., Campregher P.V. The detection of KIT mutations in acute myeloid leukemia. Einstein (Sao Paulo). 2012; 10 (3): 286–91.


Для цитирования:


Петрова Е.В., Мартынкевич И.С., Полушкина Л.Б., Мартыненко Л.С., Иванова М.П., Цыбакова Н.Ю., Клеина Е.В., Шабанова Е.С., Чечеткин А.В., Абдулкадыров К.М. Клинические, гематологические и молекулярно-генетические особенности острых миелоидных лейкозов с мутациями в генах FLT3, CKIT, NRAS и NPM1. Гематология и трансфузиология. 2016;61(2):72-80. https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80

For citation:


Petrova E.V., Martynkevich I.S., Polushkina L.B., Martynenko L.S., Ivanova M.P., Tsybakova N.Yu., Kleina E.V., Shabanova E.S., Chechetkin A.V., Abdulkadyrov K.M. Clinical, hematological and molecular-genetic features of acute myeloid leukemia with mutations in FLT3, CKIT, NRAS and NPM1. Russian journal of hematology and transfusiology. 2016;61(2):72-80. (In Russ.) https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-2-72-80

Просмотров: 117


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)