Влияние фототерапии на динамику экспрессии мРНК цитокинов в пораженной коже больных грибовидным микозом

   Введение. В патогенезе грибовидного микоза (ГМ) играют роль цитокиновая среда и иммунная дисрегуляция. Влияние ультрафиолетового излучения на лимфопролиферативный субстрат и патогенетические звенья при ГМ не изучено.

   Цель: оценить влияние ультрафиолетового излучения спектра В с длиной волны 311 нм (УФВ-311 нм) и ПУВА-терапии на динамику экспрессии мРНК цитокинов в пораженной коже больных ГМ.

   Материалы и методы. Проведено сравнительное нерандомизированное исследование динамики экспрессии мРНК цитокинов в пораженной коже и эффективности фототерапии у 28 больных ГМ на ранних стадиях (IA–IIA), из которых 9 получали лечение УФВ-311 нм и 19 — ПУВА-терапию. Экспрессию мРНК генов интерлейкинов (ИЛ): ИЛ4, ИЛ17A, ИЛ17F, ИЛ22 определяли относительно эндогенного контроля GAPDH с использованием метода полимеразной цепной реакции c обратной транскрипцией с детекцией в режиме реального времени. Оценку эффективности УФВ-311 нм и ПУВА-терапии проводили с использованием клинических индексов BSA (площадь поражения кожных покровов) и модифицированной шкалы оценки тяжести поражения кожи mSWAT.

   Результаты. В группе УФВ-311 нм — mSWAT снизился в 3,71 раза (p < 0,008), BSA — в 3 раза (p < 0,013); в группе ПУВА — mSWAT в 3,47 раза (p < 0,001), а BSA в 2,19 раза (p < 0,001). Статистически значимых различий в экспрессии исследуемых цитокинов в группе УФВ-311 нм не отмечено; при проведении ПУВА-терапии выявлено значимое повышение экспрессии ИЛ17F на 19 % (p = 0,003) и ИЛ22 на 27 % (p = 0,021). Корреляционный анализ выявил исходно слабую корреляцию ИЛ4 с ИЛ17A (r = 0,43, p < 0,027) и c ИЛ17F (r = 0,43, p < 0,028). Под действием фототерапии наблюдалось формирование цитокиновой сети в пораженной коже с высокой силой связи: ИЛ4 c ИЛ17A (r = 0,73, p < 0,001), c ИЛ17F (r = 0,7, p < 0,001) и ИЛ22 (r = 0,43, p < 0,024); ИЛ17A c ИЛ17F (r = 0,78 p < 0,001); ИЛ22 c ИЛ17A (r = 0,63, p < 0,001) и ИЛ17F (r = 0,66, p < 0,001). В группе ПУВА-терапии выявлена отрицательная корреляция высокой силы ИЛ17A с mSWAT (r= –0,79415 p = 0,010586) и с BSA (r = –0,75432, p = 0,018849).

   Заключение. Формирование положительных корреляционных взаимодействий между ИЛ4, ИЛ17A, ИЛ17F и ИЛ22 в пораженной коже больных ГМ под воздействием УФ-излучения может быть одним из механизмов реализации терапевтического эффекта фототерапии при ГМ.

1. de Masson A., O’Malley J.T., Elco C.P., et al. High-throughput sequencing of the T cell receptor β gene identifies aggressive early-stage mycosis fungoides. Sci Transl Med. 2018; 10(440): eaar5894. DOI: 10.1126/scitranslmed.aar5894.

2. Jawed S.I., Myskowski P.L., Horwitz S., et al. Primary cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides and Sézary syndrome): part I. Diagnosis: clinical and histopathologic features and new molecular and biologic markers. J Am Acad Dermatol. 2014; 70(2): 205.e1–22. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.07.049.

3. Kienzl P., Polacek R., Reithofer M., et al. The cytokine environment influence on human skinerived T cells. FASEB J. 2019; 33(5): 6514–25. DOI: 10.1096/fj.201801416R.

4. Johnson V.E., Vonderheid E.C., Hess A.D., et al. Genetic markers associated with progression in early mycosis fungoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 28(11): 1431–5. DOI: 10.1111/jdv.12299.

5. Yoo J., Shah F., Velangi S., et al. Secukinumab for treatment of psoriasis: does secukinumab precipitate or promote the presentation of cutaneous T-cell lymphoma? Clin Exp Dermatol. 2019; 44(4): 414–7. DOI: 10.1111/ced.13777.

6. Miyagaki T., Sugaya M., Suga H., et al. IL-22, but not IL-17, dominant environment in cutaneous T-cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2011; 17(24): 7529–38. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.

7. Krejsgaard T., Litvinov I.V., Wang Y., et al. Elucidating the role of interleukin-17F in cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2013; 122(6): 943–50. DOI: 10.1182/blood-2013-01-480889.

8. Amitay-Laish I., Guenova E., Ortiz-Romero P.L., et al. The Course of Mycosis Fungoides under Cytokine Pathway Blockers: A Multicentre Analysis of Real-life Clinical Data. Acta Derm Venereol. 2020; 100(16): adv00277. Published 2020 Sep 30. DOI: 10.2340/00015555-3642.

9. Schlapbach C. TOXic T-cell cytokines wreak havoc in CTCL skin. Blood. 2023; 141(2): 127–8. DOI: 10.1182/blood.2022018390.

10. Клинические рекомендации по диагностике и лечению грибовидного микоза. Доступно на https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/223_1

11. Trautinger F., Knobler R., Willemze R., et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. Eur J Cancer. 2006; 42(8): 1014–30. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.01.025.

12. Yoo E.K., Rook A.H., Elenitsas R., et al. Apoptosis induction of ultraviolet light A and photochemotherapy in cutaneous T-cell Lymphoma: relevance to mechanism of therapeutic action. J Invest Dermatol. 1996; 107(2): 235–42. DOI: 10.1111/1523-1747.ep12329711.

13. Aufiero B.M., Talwar H., Young C., et al. Narrow-band UVB induces apoptosis in human keratinocytes. J Photochem Photobiol B. 2006; 82(2): 132–9. DOI: 10.1016/j.jphotobiol.2005.08.011.

14. Duthie M.S., Kimber I., Norval M. The effects of ultraviolet radiation on the human immune system. Br J Dermatol. 1999; 140(6): 995–1009. DOI: 10.1046/j.1365-2133.1999.02898.x.

15. Карамова А.Э., Жилова М.Б., Знаменская Л.Ф., Воронцова А.А. Эффективность фототерапии у больных грибовидным микозом: предварительные результаты сравнительного нерандомизированного исследования. Вестник дерматологии и венерологии. 2020; 96(5): 24–30. DOI: 10.25208/vdv1188-2020-96-5-24-30.

16. Boniface K., Bernard F.X., Garcia M., et al. IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes. J Immunol. 2005; 174(6): 3695–702. DOI: 10.4049/jimmunol.174.6.3695.

17. Papathemeli D., Patsatsi A., Papanastassiou D., et al. Protein and mRNA Expression Levels of Interleukin-17A, -17F and -22 in Blood and Skin Samples of Patients with Mycosis Fungoides. Acta Derm Venereol. 2020; 100(18): adv00326. DOI: 10.2340/00015555-3688.

18. Bobrowicz M., Fassnacht C., Ignatova D., et al. Pathogenesis and Therapy of Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma: Collegium Internationale Allergologicum (CIA). Int Arch Allergy Immunol. 2020; 181(10): 733–45. DOI: 10.1159/000509281.