Качественные изменения тромбоцитов при аномалии Мея-Хегглина

   Введение. Аномалия Мея — Хегглина — разновидность мутации в гене MYH9, при которой нарушается динамика цитоскелета в мегакариоцитах. Дисфункция мегакариоцитов влечет нарушение тромбоцитопоэза, которое проявляется макротромбоцитопенией, иногда ассоциированной с кровоточивостью.

   Цель: изучить структуру и функцию тромбоцитов у членов семьи с аномалией Мея — Хегглина.

   Материалы и методы. Обследованы пробанд, ее сестра и их мать, у которых обнаружена гетерозиготная мутация R1933X в гене MYH9. Обследование включало общий анализ крови, микроскопию периферической крови, проточную цитометрию тромбоцитов, кинетику контракции сгустков крови, сканирующую и трансмиссионную электронную микроскопию тромбоцитов. Контрольную группу составили 10 здоровых доноров.

   Результаты: При отсутствии геморрагического синдрома степень контракции сгустков крови была сниженной (у пробанда и ее сестры) или нормальной (у матери). При проточной цитометрии обнаружили фоновую активацию нестимулированных тромбоцитов, установленную по сверхэкспрессии Р-селектина и активного интегрина αIIbβ3. После стимуляции тромбиновых рецепторов пептидом TRAP-6 доля тромбоцитов, экспрессировавших Р-селектин, у пробанда и ее сестры была существенно ниже, чем у здоровых доноров, что указывало на частичную рефрактерность тромбоцитов. Электронная микроскопия нестимулированных тромбоцитов, наряду с макротромбоцитозом, выявила множественные филоподии и значительное расширение открытой канальцевой системы, содержащей нитевидные и везикулярные включения.

   Заключение. Аномалия Мея — Хегглина, обусловленная гетерозиготной мутацией R1933X гена MYH9, сопровождается тромбоцитопенией и качественными структурными и функциональными дефектами тромбоцитов. Фоновая активация тромбоцитов парадоксальным образом сочетается с их частичной дисфункцией, что нарушает уплотнение (ретракцию) гемостатических сгустков, предрасполагая больных к геморрагическому диатезу.

1. Handin R.I. Inherited Platelet Disorders. ASH Education Book. 2005; 2005: 1396–402.

2. Heath K.E., Campos-Barros A., Toren A., et al. Nonmuscle myosin heavy chain IIA mutations define a spectrum of autosomal dominant macrothrombocytopenias: May-Hegglin anomaly and Fechtner, Sebastian, Epstein, and Alport-Like syndromes. Am J Hum Genet. 2001; 69: 1033–45. DOI: 10.1086/324267.

3. Asensio-Juárez G., Llorente-González C., Vicente-Manzanares M. Linking the landscape of MYH9-related diseases to the molecular mechanisms that control non-muscle myosin II-A function in cells. Cells. 2020; 9(6); 1458. DOI: 10.3390/cells9061458.

4. Seri M., Pecci A., Di Bari F., et al. MYH9-related disease May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct entities but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 203–15. DOI: 10.1097/01.md.0000076006.64510.5c.

5. Pecci A., Panza E., Pujol-Moix N., et al. Position of nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC-IIA) mutations predicts the natural history of MYH9-related disease. Hum Mutat. 2008; 29: 409–17. DOI: 10.1002/humu.20661.

6. Pecci A., Ma X., Savoia A., Adelstein R.S. MYH9: Structure, functions and role of non-muscle myosin IIA in human disease. Gene. 2018; 664: 152–67. DOI: 10.1016/j.gene.2018.04.048.

7. Savoia A., De Rocco D., Pecci A. MYH9 gene mutations associated with bleeding. Platelets. 2017; 28(3): 312–5. DOI: 10.1080/09537104.2017.1294250.

8. Althaus K., Greinacher A. MYH-9 related platelet disorders: Strategies for management and diagnosis. Transfus Med Hemother. 2010; 37(5): 260–7. DOI: 10.1159/000320335.

9. Pecci А., Klersy C., Gresele P., et al. MYH9-related disease: A novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotypephenotype correlations. Hum Mutat. 2014; 35(2): 236–47. DOI: 10.1002/humu.22476.

10. Ложкин А.П., Пешкова А.Д., Атауллаханов Ф.И., Литвинов Р.И. Разработка и применение нового метода контракции (ретракции) сгустка крови. Гены и клетки. 2014; 3: 99–104. URL: https://elibrary.ru/item.asp?ysclid=lp19jbckng874683803&id=23568914.

11. Пешкова А.Д., Ложкин А.П., Фатхуллина Л.С. и др. Зависимость контракции (ретракции) сгустка от молекулярного и клеточного состава крови. Казанский медицинский журнал. 2016; 97(1): 70–7. DOI: 10.17750/KMJ2016-70.

12. Сунцова М.П., Калинина М.Е., Аксенова А.Ю. и др. Наследственная тромбоцитопения, ассоциированная с мутацией в гене MYH9. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017; 1: 40‒8. URL: https://www.hemoncim.com/jour/article/view/79.

13. Sung C.C., Lin S.H., Chao T.K., Chen Y.C. R1933X mutation in the MYH9 gene in May-Hegglin anomaly mimicking idiopathic thrombocytopenic purpura. J Formos Med Assoc. 2014; 113(1): 56–9. DOI: 10.1016/j.jfma.2012.07.024.

14. Jiang J., Woulfe D.S., Papoutsakis, E.T. Shear enhances thrombopoiesis and formation of microparticles that induce megakaryocytic differentiation of stem cells. Blood. 2014; 124(13): 2094–103. DOI: 10.1182/blood-2014-01-547927.

15. Eckly А., Strassel С., Freund М., et al. Abnormal megakaryocyte morphology and proplatelet formation in mice with megakaryocyte-restricted MYH9 inactivation. Blood. 2009; 113(14): 3182–9. DOI: 10.1182/blood-2008-06-164061.

16. Pecci, A., Canobbio I., Balduini A., et al. Pathogenetic mechanisms of hematological abnormalities of patients with MYH9 mutations. Hum Mol Genet. 2005; 14(21): 3169–78. DOI: 10.1093/hmg/ddi344.

17. Baumann J., Sachs L., Oliver O., et al. Reduced platelet forces underlie impaired hemostasis in mouse models of MYH9-related disease. Sci Adv. 2022; 8(20): eabn2627. DOI: 10.1126/sciadv.abn2627.

18. Литвинов Р.И., Пешкова А.Д. Контракция (ретракция) сгустков крови и тромбов: патогенетическое и клиническое значение. Альманах клинической медицины. 2018; 46(7): 662–71. DOI: 10.18786/2072-0505-2018-46-7-662-671.

19. Peshkova A.D., Malyasyov D.V., Bredikhin R.A., et al. Reduced contraction of blood clots in patients with venous thromboembolism is a possible thrombogenic and embologenic mechanism. TH Open. 2018; 2(1): 104–15. DOI: 10.1055/s-0038-1635572.

20. Minh G. Le, Peshkova A.D., Andrianova I.A., et al. Impaired contraction of blood clots is a novel prothrombotic mechanism in systemic lupus erythematosus. Clin Sci. 2018; 132(2): 243–54. DOI: 10.1042/CS20171510.

21. Peshkova A.D., Safiullina S.I., Evtugina N.G., et al. Premorbid hemostasis in women with a history of pregnancy loss. Thromb Haemost. 2019; 119(12): 1994–2004. DOI: 10.1055/s-0039-1696972.

22. Miyazaki K., Koike Y., Kunishima S., et al. Immature platelet fraction measurement is influenced by platelet size and is a useful parameter for discrimination of macrothrombocytopenia. Hematology. 2015; 20(10): 587–92. DOI: 10.1179/1607845415Y.0000000021.