Врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура у детей

Введение. Врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (вТТП) — это редкое жизнеугрожающее генетически обусловленное заболевание, характеризующееся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией и ишемическими поражениями внутренних органов вследствие дефицита или снижения активности фермента ADAMTS13. Диагностика заболевания сложна ввиду широкого круга дифференциальных диагнозов, схожих с ТТП.
Цель: анализ клинических проявлений и результатов лечения выявленных случаев вТТП. 
Материалы и методы. Приведен анализ клинических наблюдений 11 больных вТТП, подтвержденной генетически или характерной клиническо-лабораторной картиной.
Результаты. Клинические и лабораторные признаки ТТП были вариабельны и неспецифичны. Триггерным фактором выступала перенесенная острая респираторная вирусная инфекция, а стабилизация заболевания наступала после трансфузий компонентов крови. Основным подтверждающим диагноз методом являлось молекулярно-генетическое исследование, которое было проведено у 8 больных. Всем больным с установленным диагнозам вТТП проводили терапию плазмой с эффектом.
Заключение. Ранняя диагностика вТТП затруднительна вследствие отсутствия специфических клинических проявлений и легкодоступных лабораторных тестов

1. Hovinga J.A.K., Coppo P., Lämmle B., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Nat Rev Dis Prim. 2017; 3: 17020. DOI: 10.1038/NRDP.2017.20.

2. Hovinga J.A.K, Heeb S.R., Skowronska M., et al. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. J Thromb Haemost. 2018; 16(4): 618–29. DOI: 10.1111/JTH.13956.

3. Reese J.A., Muthurajah D.S., Hovinga J.A.K., et al. Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 defi ciency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60(10): 1676–82. DOI: 10.1002/PBC.24612.

4. Fujimura Y., Matsumoto M., Isonishi A., et al. Natural history of Upshaw-Schulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis in Japan. J Thromb Haemost. 2011; 9 Suppl 1(1S): 283–301. DOI: 10.1111/J.1538-7836.2011.04341.X.

5. Schulman I., Pierce M., Lukens A., et al. Studies on thrombopoiesis. I. A factor in normal human plasma required for platelet production; chronic thrombocytopenia due to its defi ciency. Blood. 1960; 16: 943–57. DOI: 10.1182/blood.V16.1.943.943.

6. Upshaw J.D. Congenital defi ciency of a factor in normal plasma that reverses microangiopathic hemolysis and thrombocytopenia. N Engl J Med. 1978; 298: 1350–2. DOI: 10.1056/NEJM197806152982407.

7. Zuno J.A.N., Khaddour K. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Evaluation and Management. StatPearls. 2023; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470585/

8. Page E.E., Kremer Hovinga J.A., Terrell D.R., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv. 2017; 1(10): 590–600. DOI: 10.1182/BLOODADVANCES.2017005124.

9. Van Dorland H.A., Taleghani M.M., Sakai K., et al. The International Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Registry: Key fi ndings at enrollment until 2017. Haematologica. 2019; 104(10): 2107–15. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2019.216796.

10. Mariotte E., Azoulay E., Galicier L., et al. Epidemiology and pathophysiology of adulthood-onset thrombotic microangiopathy with severe ADAMTS13 defi ciency (thrombotic thrombocytopenic purpura): a cross-sectional analysis of the French national registry for thrombotic microangiopathy. Lancet Haematol. 2016; 3(5): e237–45. DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30018-7.

11. Levy G.G., Nichols W.C., Lian E.C., et al. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413(6855): 488–94. DOI: 10.1038/35097008.

12. Furlan M., Robles R., Galbusera M., et al. von Willebrand Factor–Cleaving Protease in Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and the Hemolytic–Uremic Syndrome. N Engl J Med. 1998; 339(22): 1578–84.

13. Kokame K., Miyata T. Genetic defects leading to hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 2004; 41(1): 34–40. DOI: 10.1053/J.SEMINHEMATOL.2003.10.002.

14. Hovinga J.A.K, George J.N. Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Longo DL, editor. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1653–62. DOI: 10.1056/NEJMRA1813013.

15. Alwan F., Vendramin C., Liesner R., et al. Characterization and treatment of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2019; 133(15): 1644– 51. DOI: 10.1182/BLOOD-2018-11-884700.

16. Sadler J.E. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017; 130(10): 1181–8. DOI: 10.1182/BLOOD-2017-04-636431.

17. South K., Luken B.M., Crawley J.T.B., et al. Conformational activation of ADAMTS13. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(52): 18578–83. DOI: 10.1073/PNAS.1411979112.

18. Muia J., Zhu J., Gupta G., et al. Allosteric activation of ADAMTS13 by von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(52): 18584–9. DOI: 10.1073/PNAS.1413282112

19. Deforche L., Roose E., Vandenbulcke A., et al. Linker regions and fl exibility around the metalloprotease domain account for conformational activation of ADAMTS- 13. J Thromb Haemost. 2015; 13(11): 2063–75. DOI: 10.1111/JTH.13149.

20. Lotta L.A., Wu H.M., Mackie I.J., et al. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2012; 120(2): 440–8. DOI: 10.1182/BLOOD-2012-01-403113.

21. Галстян Г.М., Шмаков Р.Г., Клебанова Е.Е. и др. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура у беременных: родоразрешать нельзя прерывать. Где поставить запятую? Гематология и трансфузиология. 2022; 67(1): 42–61. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-1-42-61.

22. Kasht R., Borogovac A., George J.N. Frequency and severity of pregnancy complications in women with hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2020; 95(11): E316–8. DOI: 10.1002/AJH.25964.

23. Amorosi, E.L., Ultmann, J.E. Thrombotic Thrombocytopenic Pupura: Report of 16 cases and Review of the Literature. Medicine. 1966; 45: 139–59.

24. Hosler G.A., Cusumano A.M., Hutchins G.M. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are distinct pathologic entities. A review of 56 autopsy cases. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127(7): 834–9. DOI: 10.5858/2003-127-834-TTPAHU.

25. Chiasakul T., Cuker A. Clinical and laboratory diagnosis of TTP: An integrated approach. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018; 2018(1): 530–8. DOI: 10.1182/ASHEDUCATION-2018.1.530.

26. Borogovac A., George J.N. Stroke and myocardial infarction in hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura: similarities to sickle cell anemia. Blood Adv. 2019; 3(23): 3973–6. DOI: 10.1182/BLOODADVANCES.2019000959.

27. Галстян Г.М., Клебанова Е.Е., Мамлеева С.Ю. и др. Неврологические на- рушения у пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой. Клиническая медицина. 2023; 101(1): 41–9. DOI: 10.30629/0023-2149-2023-101-1-41-49.

28. Karsenty C.L., Kirk S.E., Helber H.L., et al. Molecular Diagnosis Is Vital to the Accurate Classifi cation and Management of Thrombotic Thrombocytopenic Purpura in Children. Front Immunol. 2022; 13:836960. DOI: 10.3389/FIMMU.2022.836960.

29. Scully M. Hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2019; 104(10): 1916–8. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2019.225896.

30. Галстян Г.М., Масчан А.А., Клебанова Е.Е. и др. Лечение врожденной тромботической тромбоцитопенической пурпуры (синдрома Апшоу — Шульмана). Терапевтический архив. 2021; 93(7): 826–9. DOI: 10.26442/0 0403660.2021.07.200914.

31. Knöbl P. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Memo — Mag Eur Med Oncol. 2018; 11(3): 220–6. DOI: 10.1007/S12254-018-0429-6/TABLES/2.

32. Zheng X.L. Structure–function and regulation of ADAMTS-13 protease. J Thromb Haemost. 2013; 11(SUPPL.1): 11–23. DOI: 10.1111/JTH.12221.

33. Zheng X.L., Vesely S.K., Cataland S.R., et al. ISTH guidelines for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020; 18(10): 2486–95. DOI: 10.1111/JTH.15006.

34. Search for recombinant ADAMTS13 for congenital TTP treatment. [Сlinicaltrials. gov]; 2023. URL: https://clinicaltrials.gov/search?term=Recombinant%20ADAMTS13&cond=congenital%20Thrombotic%20Thrombocytopenic%20Purpura

35. Scully M., Knöbl P., Kentouche K., et al. Recombinant ADAMTS-13: fi rst-in-human pharmacokinetics and safety in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017; 130(19): 2055–63. DOI: 10.1182/BLOOD-2017-06-788026.

36. Asmis L.M., Serra A., Krafft A., et al. Recombinant ADAMTS13 for Hereditary Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2022; 387(25): 2356– 61. DOI:10.1056/NEJMOA2211113/SUPPL_FILE/NEJMOA2211113_DISCLOSURES. PDF.