Отдаленные результаты терапии хронического миелолейкоза: 20-летний анализ применения ингибиторов тирозинкиназ в России

Введение. В рамках программы «GIPAP» с 2001 по 2007 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России была инициирована терапия иматинибом у 235 больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), у которых была хроническая фаза заболевания.
Цель: изучить отдаленные результаты терапии больных ХМЛ, начинавших терапию иматинибом в рамках программы «GIPAP».
Методы. Проведен ретроспективный анализ результатов терапии 235 больных ХМЛ, у которых была хроническая фаза (ХМЛ) на момент начала терапии иматинибом, получавших иматиниб в рамках программы «GIPAP» с 2001 по 2007 г. Протоколы терапии и мониторинга остаточной болезни в различные временные промежутки определялись актуальными на тот момент клиническими рекомендациями в условиях реальной клинической практики и возможностями региона проживания. Производили оценку общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без смены терапии иматинибом, одно- и многофакторный анализ ОВ. Рассчитывали кумулятивную частоту достижения ответов, проводили анализ факторов, влиявших на достижение ответов, вероятность смерти от сопутствующих заболеваний и смерти от ХМЛ.
Результаты. Медиана наблюдения за больными на момент проведения анализа составила 17,3 года (межквартильный интервал (МКИ) 15,5–18,5). Умерли 70 (30 %) больных, медиана времени до смерти от начала терапии — 7,8 лет (МКИ 3,7–13,6 лет). Показатели 10-, 15- и 20-летней ОВ составили 82, 74 и 62 % соответственно. Причиной смерти в 43 (61 %) случаях явилась прогрессия ХМЛ до фазы акселерации или бластного криза и смерть вне ремиссии по неуточненной причине, 27 (39 %) больных умерли от причин, не связанных с ХМЛ. При однофакторном анализе значимое влияние на выживаемость оказывали возраст больного на момент начала терапии иматинибом, длительность периода от установления диагноза до начала терапии иматинибом и группы риска по Sokal и ELTS в дебюте заболевания. При многофакторном анализе установлено независимое прогностическое значение для ОВ возраста на момент начала терапии иматинибом, длительности периода болезни до начала лечения иматинибом и группы риска по шкале ELTS в дебюте заболевания. Среди больных, умерших от прогрессии ХМЛ, доля больных, не достигших полного цитогенетического ответа (ПЦО) за весь период терапии до смерти, составила 83 %, в то время как среди больных, умерших от сопутствующих заболеваний, доля больных без ПЦО за весь период терапии составила 11 % (p < 0,0001). Медиана длительности терапии иматинибом составила 11,4 года (МКИ 0,8–21 год). Умерли в процессе терапии иматинибом 40 больных, живы и продолжают терапию иматинибом 103 больных, 92 больных получали как минимум один ингибитор тирозинкиназ (ИТК) 2 поколения (ИТК2), из которых живы и продолжают лечение ИТК 62 больных. Не более 2 линий терапии ИТК получали 49 (21 %) больных, 3 и более линии были назначены 43 (18 %) больным. Медиана продолжительности терапии после переключения на ИТК2 составила 7,8 года (МКИ 0,1–15,6 года). Показатель 15-летней ОВ после переключения на ИТК2 составил 59 %. При терапии иматинибом за весь период наблюдения ПЦО был достигнут у 171 (73 %) больного, еще 18 (8 %) больных достигли ПЦО впервые после переключения на ИТК2. Большой молекулярный ответ и глубокий молекулярный ответ были достигнуты при терапии иматинибом у 129 (56 %) и 124 (53 %) больных, при терапии ИТК2 — у 38 (16 %) и 33 (14 %). При многофакторном анализе установлено независимое прогностическое значение только периода времени от диагноза до начала лечения иматинибом для достижения молекулярных ответов в процессе терапии ИТК
Заключение. Спустя 20 лет наблюдения за больными при терапии ИТК невозможно утверждать, что выживаемость при ХМЛ сопоставима с выживаемостью условно здоровой популяции. Редукция опухоли как минимум до уровня ПЦО явилась наиболее значимым суррогатным маркером, ассоциированным со снижением риска смерти от ХМЛ. Своевременная диагностика заболевания, быстрое начало таргетной терапии и максимально быстрая индукция цитогенетического и молекулярного ответов являются факторами снижения рисков резистентного течения и прогрессирования ХМЛ.

1. Deininger M.W., Goldman J.M., Melo J.V. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000; 96(10): 3343–56.

2. Cohen M.H., Williams G., Johnson J.R., et al. Approval summary for imatinib mesylate capsules in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Clin Cancer Res. 2002; 8: 935–42.

3. O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348(11): 994–1004. DOI: 10.1056/NEJMoa022457.

4. Roy L., Guilhot J., Krahnke T., et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical comparison between two phase 3 trials. Blood. 2006; 108(5): 1478–84. DOI: 10.1182/blood-2006-02-001495.

5. Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F., et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017; 376(10): 917–27. DOI: 10.1056/NEJMoa1609324.

6. Hehlmann R., Lauseker M., Saußele S., et al. Assessment of imatinib as fi rstline treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017; 31(11): 2398–406. DOI: 10.1038/leu.2017.253.

7. Saussele S., Krauss M.P., Hehlmann R., et al. Impact of comorbidities on overall survival in patients with chronic myeloid leukemia: results of the randomized CML study IV. Blood. 2015; 126(1): 42–9. DOI: 10.1182/blood-2015-01-617993.

8. Garcia-Gonzalez P., Boultbee P., Epstein D. Novel Humanitarian Aid Program: The Glivec International Patient Assistance Program-Lessons Learned From Providing Access to Breakthrough Targeted Oncology Treatment in Low- and Middle-Income Countries. J Glob Oncol. 2015; 1(1): 37–45. DOI: 10.1200/JGO.2015.000570.

9. Umeh C.A., Garcia-Gonzalez P., Tremblay D., Laing R. The survival of patients enrolled in a global direct-to-patient cancer medicine donation program: The Glivec International Patient Assistance Program (GIPAP). EClinicalMedicine. 2020; 19: 100257. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100257.

10. Shukhov O., Chelysheva E., Gusarova G., et al. Imatinib treatment in chronic myeloid leukemia patients in early and late chronic phase: current incidence of cytogenetic remission and a very long-term an intention-to-treat analysis. Haematologica. 2015; 100 (S1): 437.

11. Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M., et al. Prognostic discrimination in “goodrisk” chronic granulocytic leukemia. Blood. 1984; 63(4): 789–99.

12. Lauseker M., Bachl K., Turkina A., et al. Prognosis of patients with chronic myeloid leukemia presenting in advanced phase is defi ned mainly by blast count, but also by age, chromosomal aberrations and hemoglobin. Am J Hematol. 2019; 94(11): 1236–43. DOI: 10.1002/ajh.25628.

13. Hochhaus A., Baccarani M., Silver R.T., et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020; 34(4): 966–84. DOI: 10.1038/s41375-020-0776-2.

14. Ohnishi K., Ohno R., Tomonaga M., et al. A randomized trial comparing interferon- alpha with busulfan for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood. 1995; 86(3): 906–16.

15. Branford S., Kim D.D.H., Apperley J.F., et al. Laying the foundation for genomically- based risk assessment in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2019; 33(8): 1835–50. DOI: 10.1038/s41375-019-0512-y.

16. Шухов О.А., Туркина А.Г., Челышева Е.Ю. и др. Терапия хронического миелолейкоза согласно современным рекомендациям: результаты пилотного проспективного исследования «Ранняя индукционная терапия и мониторинг» (РИТМ). Клиническая онкогематология. 2019; 12(2): 194–201. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-194-201.