Сравнение эффективности поддерживающей химиотерапии у больных острыми миелоидными лейкозами

Введение. Достижение полной ремиссии и увеличение бессобытийной выживаемости является приоритетной задачей химиотерапевтического лечения больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ). Возможным способом сохранения полной ремиссии является поддерживающая терапия.

Цель работы — сравнение двух вариантов поддерживающего лечения («5+5» и «6-МР + Mtx») у больных ОМЛ в впервой полной ремиссии после завершения программы индукции и консолидации.

Материалы и методы. В одноцентровое рандомизированное исследование с 2017 по 2021 г. были включены 34 больных ОМЛ. Медиана возраста 36 (18–56) лет, соотношение мужчин к женщинам 18:16. После завершения индукции и консолидации проводили рандомизацию на разные ветки поддерживающей химиотерапии: «5+5» (цитарабин 50 мг/м ² 2 р/сут, меркаптоурин 60 мг/м ²  дни 1–5, суммарно 6 курсов) — первая группа рандомизации (18 больных), и «6-МР + Mtx» (6-меркаптопурин 50 мг/м ² ежедневно, метотрексат 15 мг/м ² раз в неделю) — вторая группа рандомизации (16 больных). Поддерживающую терапию проводили до полного завершения лечения, выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), развития рецидива или смерти больного.

Результаты. Двухлетняя общая выживаемость (ОВ) в группе «5+5» составила 93 %, в группе «6-МР + Mtx» 68 % (p = 0,0814). Летальность в обеих группах была связана с осложнениями в посттрансплантационном периоде. Фактическая ОВ и расчетная, т. е. без выполнения алло-ТГСК, не отличались. Факт выполнения алло-ТГСК не влиял существенно на эффективность поддерживающей терапии. Двухлетняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 66 % в группе «5+5» и 63 % в группе «6-МР + Mtx» (p = 0,42). С момента рандомизации у 8 (24 %) больных развился рецидив, 1 больная умерла от осложнений после алло-ТГСК.

Заключение. При лечении по программам поддерживающей терапии «5+5» и «6-МР + Mtx» достигнуты близкие ОВ и БРВ. При проведении химиотерапии по программе «5+5» требуется госпитализация в дневной стационар. Схема «6-МР + Mtx» обладает схожей эффективностью, однако весь период лечения может быть проведен амбулаторно в течение 24 мес. по сравнению с 6 мес. при использовании схемы «5+5». Выбор схемы поддерживающей терапии по программе «5+5» является оптимальным с точки зрения качества жизни больных.

1. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022; 140(12): 1345–77. DOI: 10.1182/blood.2022016867.

2. Rashidi A., Weisdorf D.J., Bejanyan N. Treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukaemia in adults. Br J Haematol. 2018; 181(1): 27–37. DOI: 10.1111/bjh.15077.

3. Almeida A.M., Ramos F. Acute myeloid leukemia in the older adults. Leuk Res Reports. 2016; 6: 1–7. DOI: 10.1016/j.lrr.2016.06.001.

4. Röllig C., Bornhäuser M., Thiede C., et al. Long-Term Prognosis of Acute Myeloid Leukemia According to the New Genetic Risk Classifi cation of the European LeukemiaNet Recommendations: Evaluation of the Proposed Reporting System. J Clin Oncol. 2011; 29(20): 2758–65. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.8500

5. Snowden J.A., Sánchez-Ortega I., Corbacioglu S., et al. Indications for haematopoietic cell transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe, 2022. Bone Marrow Transplant. 2022; 57(8): 1217–39. DOI: 10.1038/s41409-022-01691-w.

6. Hewlett J., Kopecky K.J., Head D., et al. A prospective evaluation of the roles of allogeneic marrow transplantation and low-dose monthly maintenance chemotherapy in the treatment of adult acute myelogenous leukemia (AML): a Southwest Oncology Group study. Leukemia. 1995; 9(4): 562–9.

7. Соколов А.Н., Паровичникова Е.Н., Куликов С.М. и др. Долгосрочные результаты лечения острых миелоидных лейкозов у взрослых в многоцентровом клиническом исследовании ОМЛ 06. 06. Клиническая онкогематология. 2012; 5(1): 30–8.

8. Результаты программной терапии острых миелоидных лейкозов в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Терапевтический архив. 2018; 90(7): 14–22. DOI: 10.26442/terarkh201890714-22.

9. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classifi cation of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20): 2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.

10. Döhner H., Estey E., Grimwade D., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017; 129(4): 424–47. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196.

11. Krug U., Berdel W.E., Gale R.P., et al. Increasing intensity of therapies assigned at diagnosis does not improve survival of adults with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2016; 30(6): 1230–6. DOI: 10.1038/leu.2016.25.

12. Molica M., Breccia M., Foa R., et al. Maintenance therapy in AML: The past, the present and the future. Am J Hematol. 2019; 94(11): 1254–65. DOI: 10.1002/ajh.25620.

13. Goldstone A.H., Burnett A.K., Wheatley K., et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical Research Council AML11 trial. Blood. 2001; 98(5): 1302–11. DOI: 10.1182/blood.V98.5.1302.

14. Büchner T., Urbanitz D., Hiddemann W., et al. Intensifi ed induction and consolidation with or without maintenance chemotherapy for acute myeloid leukemia (AML): two multicenter studies of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol. 1985; 3(12): 1583–9. DOI: 10.1200/JCO.1985.3.12.1583.

15. Löwenberg B., Suciu S., Archimbaud E., et al. Mitoxantrone versus daunorubicin in induction-consolidation chemotherapy--the value of low-dose cytarabine for maintenance of remission, and an assessment of prognostic factors in acute myeloid leukemia in the elderly: fi nal report. European Organization. J Clin Oncol. 1998; 16(3): 872–81. DOI: 10.1200/JCO.1998.16.3.872.

16. Robles C., Kim K., Oken M., et al. Low-dose cytarabine maintenance therapy vs observation after remission induction in advanced acute myeloid leukemia: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E5483). Leukemia. 2000; 14(8): 1349–53. DOI: 10.1038/sj.leu.2401850.

17. Huls G., Chitu D.A., Havelange V., et al. Azacitidine maintenance after intensive chemotherapy improves DFS in older AML patients. Blood. 2019; 133(13): 1457–64. DOI: 10.1182/blood-2018-10-879866.

18. Foran J.M., Sun Z., Claxton D.F., et al. Maintenance Decitabine (DAC) Improves Disease-Free (DFS) and Overall Survival (OS) after Intensive Therapy for Acute Myeloid Leukemia (AML) in Older Adults, Particularly in FLT3-ITD-Negative Patients: ECOG-ACRIN (E-A) E2906 Randomized Study. Blood. 2019; 134 (Suppl._1): 115. DOI: 10.1182/blood-2019-129876.

19. Wei A.H., Döhner H., Pocock C., et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission. Blood. 2019; 134 (Suppl._2): LBA-3. DOI: 10.1182/blood-2019-132405.

20. Burchert A., Bug G., Fritz L. V., et al. Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3 — Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN). J Clin Oncol. 2020;38(26):2993–3002. DOI: 10.1200/JCO.19.03345.

21. Maziarz R.T., Levis M., Patnaik M.M., et al. Midostaurin after allogeneic stem cell transplant in patients with FLT3-internal tandem duplication-positive acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2021; 56(5): 1180–9. DOI: 10.1038/s41409-020-01153-1.

22. Stone R.M., Mandrekar S.J., Sanford B.L., et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017; 377(5): 454–64. DOI: 10.1056/NEJMoa1614359.

23. Schlenk R.F., Weber D., Fiedler W., et al. Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood. 2019; 133(8): 840–51. DOI: 10.1182/blood-2018-08-869453.

24. Perl A.E., Martinelli G., Cortes J.E., et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3 — Mutated AML. N Engl J Med. 2019; 381(18): 1728–40. DOI: 10.1056/NEJMoa1902688.

25. Stone R.M., Mandrekar S.J., Sanford B.L., et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017; 377(5): 454–64. DOI: 10.1056/NEJMoa1614359.