Лечение вторичного гемофагоцитарного синдрома

Введение. Гемофагоцитарный синдром (ГФС) — реакция тяжелого, но неэффективного воспаления. ГФС подразделяется на первичный ГФС и вторичный ГФС (ВГФС) как осложнение различных заболеваний.

Цель: анализ эффективности различных лечебных подходов у больных ВГФС.

Материалы и методы. Для ретроспективного анализа использована медицинская документация больных, находившихся на лечении в период с июня 2009 по январь 2023 гг. Диагноз ВГФС верифицировали с помощью критериев H-Score и HLH-2004. Представлены результаты клинического анализа крови и биохимических тестов. Выживаемость проанализирована в течение 2 нед. после верификации ВГФС. Для лечения применяли этопозид, глюкокортикостероидные гормоны (ГКС), противоопухолевую химиотерапию и внутривенный иммуноглобулин.

Результаты. Проанализированы данные 130 больных ВГФС (70 женщин и 60 мужчин), медиана возраста 56 (18–90) лет. Все больные получали лечение со сменой препаратов при неэффективности, всего 186 эпизодов. Стойкий ответ был достигнут у 74 (56,9 %) больных. Медиана продолжительности жизни больных без ответа на лечение составила 2 дня, у больных с ответом на лечение медиана выживаемости не была достигнута. Положительная динамика наблюдалась уже в первые сутки после начала эффективного лечения. Основным фактором негативного прогноза была степень полиорганной недостаточности при верификации ВГФС. В группе больных с аутоиммунными заболеваниями наиболее эффективными были ГКС, при лечении которыми ответ был достигнут в 75 % случаев. Для больных c устойчивостью к ГКС, а также у больных с инфекцией вирусом Эпштейна — Барр и гемобластозами в 67,5 % случаев эффективным оказался этопозид.

Заключение. ВГФС сопровождался нарастанием цитопении, цитолитического, холестатического синдромов, гипокоагуляции, азотемии, гипертриглицеридемии, а также выраженной гиперферритинемией. После начала терапии стойкие клинический и лабораторный ответы развивались в первые сутки. Терапия ГКС была эффективна у большинства больных с ассоциированным с аутоиммунными заболеваниями ВГФС. При остальных формах ВГФС наибольшим эффектом обладал этопозид.

1. Масчан М.А. Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М.; 2011. 62 с.

2. Farquhar J.W., Claireaux A.E. Familial haemophagocytic reticulosis. Arch Dis Child. 1952; 27(136): 519–25. DOI: 10.1136/adc.27.136.519.

3. Emile J.F., Abla O., Fraitag S., et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016; 127(22): 2672–81. DOI: 10.1182/blood-2016-01-690636.

4. Li J., Wang Q., Zheng W., et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Clinical Analysis of 103 Adult Patients. Medicine (Baltimore). 2014; 93(2): 100–5. DOI: 10.1097/MD.0000000000000022.

5. Костик М.М., Дубко М.Ф., Масалова В.В. и др. Современные подходы к диагностике и лечению синдрома активации макрофагов у детей с ревматическими заболеваниями. Современная ревматология. 2015; 9(1): 55–9.

6. Machaczka M., Vaktna S.J., Klimkowska M., Hagglund H. Malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a retrospective populationbased analysis from a single center. Leuk Lymphoma. 2011; 52(4): 613–19. DOI: 10.3109/10428194.2010.551153.

7. Sano H., Kobayashi R., Tanaka J. et al. Risk factor analysis of non-Hodgkin lymphoma associated haemophagocytic syndromes: a multicentre study. Br J Haematol. 2014; 165(6): 786–92. DOI: 10.1111/bjh.12823.

8. Delavigne K., Bérard E., Bertoli S. et al. Hemophagocytic syndrome in patients with acute myeloid leukemia undergoing intensive chemotherapy. Haematologica. 2014; 99(3): 474–80. DOI: 10.3324/haematol.2013.097394.

9. Janka G.E., Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes — an update. Blood Rev. 2014; 28: 135–42. DOI: 10.1016/j.blre.2014.03.002.

10. Потапенко В.Г., Климович А.В., Авдошина Д.Д. и др. Органные поражения при вторичном гемофагоцитарном синдроме у взрослых. Клиническая онкогематология. 2021; 14(1): 91–102. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-1-91-102.

11. Birndt S., Schenk T., Heinevetter B., et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: collaborative analysis of 137 cases of a nationwide German registry. J Cancer Res Clin Oncol. 2020; 146(4): 1065–77. DOI: 10.1007/s00432-020-03139-4.

12. Arca M., Fardet L., Galicier L. Prognostic factors of early death in a cohort of 162 adult haemophagocytic syndrome: impact of triggering disease and early treatment with etoposide. Br J Haematol. 2015; 168(1): 63–8. DOI: 10.1111/ bjh.13102.

13. Zhang Q., Li L., Zhu L., et al. Adult onset haemophagocytic lymphohistiocytosis prognosis is affected by underlying disease: analysis of a single-institution series of 174 patients. Swiss Med Wkly. 2018; 148: w14641. DOI: 10.4414/ smw.2018.14641.

14. Schram A.M., Comstock P., Campo M., et al. Haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: a multicentre case series over 7 years. Br J Haematol. 2016; 172(3): 412–9. DOI: 10.1111/bjh.13837.

15. Risdall R.J., McKenna R.W., Nesbit M.E., et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer. 1979; 44(3): 993–1002. DOI: 10.1002/1097-0142(197909)44:33.0.co;2-5.

16. Gars E., Purington N., Scott G., et al. Bone marrow histomorphological criteria can accurately diagnose hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 2018; 103(10): 1635–41. DOI: 10.3324/haematol.2017.186627.

17. Потапенко В.Г., Леенман Е.Е., Потихонова Н.А. и др. Лихорадка, ассоциированная с металлоконструкцией. Клиническое наблюдение. Журнал инфектологии. 2019: 12(3): 126–29. DOI: 10.22625/2072-6732-2019-11-3-126-130.

18. Первакова М.Ю., Потапенко В.Г., Ткаченко О.Ю. и др. Цитокиновые паттерны летальных гипервоспалительных состояний, индуцированных вторичным гемофагоцитарным синдромом, бактериальным сепсисом и СOVID-19. Иммунология. 2022; 43(2): 174–87. DOI: 10.33029/0206-4952-2022-43- 2-174-187.

19. Потапенко В.Г., Климович А.В., Первакова М.Ю. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых больных. Анализ 91 наблюдения. Онкогематология. 2020; 15(4): 52–64. DOI: 10.17650/1818834620201545264.

20. Ghosh S., Hevi S., Chuck S.L. Regulated secretion of glycosylated human ferritin from hepatocytes. Blood. 2004; 103(6): 2369–76. DOI: 10.1182/blood-2003-09-3050.

21. Wang Z., Wang Y.N., Feng C.C., et al. The early diagnosis and clinical analysis of 57 cases of acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2009; 48(4): 312–5.

22. Потапенко В.Г., Потихонова Н.А., Байков В.В. и др. Гемофагоцитарный синдром в клинической практике гематолога. Обзор литературы и анализ 15 наблюдений. Клиническая онкогематология. 2015; 8(2): 169–84.

23. Harris P., Dixit R., Norton R. Coxiella burnetii causing haemophagocytic syndrome: a rare complication of an unusual pathogen. Infection. 2011;39(6):579– 82. DOI: 10.1007/s15010-011-0142-4.

24. Lambotte O., Fihman V., Poyart C., et al. Listeria monocytogenes skin infection with cerebritis and haemophagocytosis syndrome in a bone marrow transplant recipient. J Inf Secur. 2005; 50(4): 356–58. DOI: 10.1016/j.jinf.2004.03.016.

25. La Rosée P., Horne A., Hines M., et al. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2019; 133(23): 2465–77. DOI: 10.1182/blood.2018894618.

26. Brito-Zerón P., Kostov B., Moral-Moral P., et al. Prognostic Factors of Death in 151 Adults with Hemophagocytic Syndrome: Etiopathogenically Driven Analysis. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2018; 2(3): 267–76. DOI: 10.1016/j.mayocpiqo.2018.06.006.

27. Fadeel B., Orrenius S., Henter J.I. Induction of apoptosis and caspase activation in cells obtained from familial haemophagocytic lymphohistiocytosis patients. Br J Haematol. 1999; 106(2): 406–15. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1999.01538.x.

28. Kasibhatla S., Brunner T., Genestier L. DNA damaging agents induce expression of Fas ligand and subsequent apoptosis in T lymphocytes via the activation of NF-kappa B and AP-1. Mol Cell. 1998; 1(4): 543–51. DOI: 10.1016/s1097-2765(00)80054-4.

29. Goede J.S., Peghini P.E., Fehr J. Oral Low Dose Etoposide in the Treatment of Macrophage Activation Syndrome. Blood. 2004; 104: 3817. DOI: 10.1182/ blood.V104.11.3817.3817.

30. Потапенко В.Г., Антонов М.М., Виноградова Н.В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром как осложнение висцерального лейшманиоза: клиническое наблюдение. Онкогематология. 2022; 17(3): 89–97. DOI: 10.17650/1818-8346-2022-17-3-89-97.

31. Rhoades C.J., Williams M.A., Kelsey S.M., Newland A.C. Monocyte-macrophage system as targets for immunomodulation by intravenous immunoglobulin. Blood Rev. 2000; 14(1): 14–30. DOI: 10.1054/blre.1999.0121.

32. Larroche C., Bruneel F., Andre M.H., et al. Intravenously administered gamma-globulins in reactive hemaphagocytic syndrome. Multicenter study to assess their importance, by the immunoglobulins group of experts of CEDIT of the AP-HP. Ann Med Interne. 2000; 151: 533–39.

33. Emmenegger U., Frey U., Reimers A., et al. Hyperferritinemia as indicator for intravenous immunoglobulin treatment in reactive macrophage activation syndromes. Am J Hematol. 2001; 68: 4–10. DOI: 10.1002/ajh.1141.

34. Liu P., Pan X., Chen C., et al. Nivolumab treatment of relapsed/refractory Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 2020; 135(11): 826–33. DOI: 10.1182/blood.2019003886.

35. Jordan M.B., Allen C.E., Weitzman S., et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011; 118(15): 4041–52. DOI: 10.1182/blood-2011-03-278127.

36. Das R., Guan P., Sprague L., et al. Janus kinase inhibition lessens inflammation and ameliorates disease in murine models of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2016; 127(13): 1666–75. DOI: 10.1182/blood-2015-12-684399.

37. Henter J.I., Horne A., Aricó M. et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007; 48(2): 124–31. DOI: 10.1002/pbc.21039.

38. Fardet L., Galicier L., Lambotte O., et al. Development and validation of the HScore, a Score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(9): 2613–20. DOI: 10.1002/art.38690.

39. Беляева Т.В. Инфекционные болезни. СПб.: СпецЛит; 2015.

40. Ambinder R.F., Mann R.B. Detection and characterization of Epstein-Barr virus in clinical specimens. Am J Pathol. 1994; 145(2): 239–52.

41. Medeiros L.J., Miranda R.N. Diagnostic Pathology: Lymph Nodes and Extranodal Lymphomas. Print Book & E-Book; 2017.

42. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. М.; 2014.

43. Lin T.F., Ferlic-Stark L.L., Allen C.E., et al. Rate of decline of ferritin in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis as a prognostic variable for mortality. Pediatr Blood Cancer. 2011; 56(1): 154–5. DOI: 10.1002/pbc.22774.

44. Park H.S., Kim D.Y., Lee J.H., et al. Clinical features of adult patients with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis from causes other than lymphoma: an analysis of treatment outcome and prognostic factors. Ann Hematol. 2012; 91(6): 897–904. DOI: 10.1007/s00277-011-1380-3.

45. Hua Z., He L., Zhang R., et al. Serum ferritin is a good indicator for predicting the efficacy of adult HLH induction therapy. Ann Med. 2022; 54(1): 283−92. DOI: 10.1080/07853890.2022.2027513.

46. Taylor M.L., Hoyt K.J., Han J., et al. An Evidence-Based Guideline Improves Outcomes for Patients With Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome. J Rheumatol. 2022; 49(9): 1042−51. DOI: 10.3899/jrheum.211219.

47. Zhang Q., Lin Y., Bao Y., et al. Analysis of Prognostic Risk Factors and Establishment of Prognostic Scoring System for Secondary Adult Hemophagocytic Syn drome. Curr Oncol. 2022; 29(2): 1136−49. DOI: 10.3390/curroncol29020097.

48. Cattaneo C., Oberti M., Skert C., et al. Adult onset hemophagocytic lymphohistiocytosis prognosis is affected by underlying disease and coexisting viral infection: analysis of a single institution series of 35 patients. Hematol Oncol. 2017; 35(4): 828–34. DOI: 10.1002/hon.2314.

49. Song Y, Wang Y, Wang Z. Requirement for etoposide in the initial treatment of Epstein-Barr virus-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2019; 186(5): 717−23. DOI: 10.1111/bjh.15988.

50. Imashuku S., Kuriyama K., Teramura T., et al. Requirement for etoposide in the treatment of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Oncol. 2001; 19(10): 2665–73. DOI: 10.1200/JCO.2001.19.10.2665.

51. Pfreundschuh M., Kuhnt E., Trümper L., et al. MabThera International Trial (MInT) Group. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011; 12(11): 1013–22. DOI: 10.1016/S1470-2045(11)70235-2.

52. Bigenwald C., Fardet L., Coppo P., et al. A comprehensive analysis of Lymphoma-associated haemophagocytic syndrome in a large French multicentre cohort detects some clues to improve prognosis. Br J Haematol. 2018; 183(1): 68–75. DOI: 10.1111/bjh.15506.

53. Ahmed A., Merrill S.A., Alsawah F., et al. Ruxolitinib in adult patients with secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis: an open-label, single-centre, pilot trial. Lancet Haematol. 2019; 6(12): e630–37. DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30156-5.

54. Jaiswal S.R., Chakrabarti A., Chatterjee S., et al. Hemophagocytic syndrome following haploidentical peripheral blood stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide. Int J Hematol. 2016; 103(2): 234–42. DOI: 10.1007/s12185-015-1905-y.

55. Hattori N., Sato M., Uesugi Y., et al. Characteristics and predictors of posttransplant-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Int J Hematol. 2021; 113(5): 693–702. DOI: 10.1007/s12185-020-03067-6.

56. Takagi S., Masuoka K., Uchida N. et al. High incidence of haemophagocytic syndrome following umbilical cord blood transplantation for adults. Br J Haematol. 2009; 147(4): 543–53. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07863.x.

57. Волков Н.П., Котова Ю.В., Владовская М.Д. и др. Клинические особенности пациентов с синдромом выброса цитокинов после аллогенной трансплантации костного мозга при острых лейкозах: опыт НИИ ДОГиТ. Клеточная терапия и трансплантация. 2022; 11(3): 28–30. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2022-11-3-1-132.

58. Sandler R.D., Tattersall R.S., Schoemans H., et al. Diagnosis and Management of Secondary HLH/MAS Following HSCT and CAR-T Cell Therapy in Adults; A Review of the Literature and a Survey of Practice Within EBMT Centres on Behalf of the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and Transplant Complications Working Party (TCWP). Front Immunol. 2020; 11: 524. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00524.