Эффективность терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором после терапии биспецифическим моноклональным антителом (CD19/CD3) у больного с рецидивом Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза c массивным экстрамедуллярным компонентом

Введение. Больные с  рецидивирующим/рефрактерным Ph-позитивным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) имеют плохой прогноз и ограниченные возможности лечения. У этой группы больных применяют терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor, CAR-Т), моноклональными антителами (блинатумомаб, инотузумаб/озогамицин) в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ. Однако при развитии рецидива или рефрактерности после применения одного из этих методов лечения не изучены долгосрочные результаты.

Цель: представить наблюдение применения анти-CD19 CAR T терапии после терапии блинатумомабом у больного с рецидивирующим течением Ph-позитивного ОЛЛ.

Основные сведения. У больного в возрасте 28 лет был впервые установлен диагноз Ph-позитивного B-ОЛЛ (транскрипт p210) в 2014 г. В 1-й линии лечения ему проводили терапию по протоколу «ОЛЛ-2009» с иматинибом, трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Однако спустя 2 месяца выявлен первый молекулярный рецидив, иматиниб заменили на дазатиниб. В ноябре 2016 г. диагностирован второй рецидив, в 2017 г. — третий рецидив с поражением яичка и мутацией Т315I, начата терапия понатинибом. В 2022 г. развился 4-й костномозговой рецидив, проводилась терапия блинатумомабом (5 курсов) в сочетании с понатинибом. Однако после 5-го курса терапии отмечено появление лейкемидов, к терапии был добавлен асциминиб. Но клинический эффект не получен. Больному была проведена анти-CD19  CAR T терапия. Полный ответ на  CAR T клеточную терапию подтвержден на 28-й день после введения CAR T. Дальнейшее наблюдение на протяжении года продемонстрировало стойкий клинический ответ и персистенцию CD3-позитивных CAR T клеток. Приведенное клиническое наблюдение применения анти-CD19 CAR T клеточной терапии у больного СD19-позитивным комбинированным рецидивом В-ОЛЛ с массивным экстрамедуллярным компонентом после терапии блинатумомабом показало долгосрочную эффективность при сроке наблюдения 1 год.

1. Burmeister T., Schwartz S., Bartram C.R., et al. Patients’ age and BCR-ABL frequency in adult B-precursor ALL: a retrospective analysis from the GMALL study group. Blood. 2008; 112(3): 918–9. DOI: 10.1182/blood-2008-04-149286.

2. Roberts K.G. The biology of Philadelphia chromosome-like ALL. Best Pract Res Clin Haematol. 2017; 30(3): 212–21. DOI: 10.1016/j.beha.2017.07.003.

3. Kang Z.J., Liu Y.F., Xu L.Z., et al. The Philadelphia chromosome in leukemogenesis. Chin J Cancer. 2016; 27: 48. DOI: 10.1186/s40880-016-0108-0.

4. Fielding A.K., Rowe J.M., Buck G., et al. UKALLXII/ECOG2993: addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014; 123(6): 843– 50. DOI: 10.1182/blood-2013-09-529008.

5. Острые лимфобластные лейкозы. Российские национальные клинические рекомендации. Под ред. Е.Н. Паровичниковой. М., 2020.

6. Brown P.A., Shah B., Advani A., et al. Acute Lymphoblastic Leukemia, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021; 19(9): 1079–109. DOI: 10.6004/jnccn.2021.0042. PMID: 34551384.

7. Stelljes M., Marks D.I., Giebel S. Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults. In: Sureda A., Corbacioglu S., Greco R., et al. (Eds) The EBMT Handbook. Springer, Cham. 2024; 649–57. DOI: 10.1007/978-3-031-44080-9_72.

8. Martinelli G., Boissel N., Chevallier P., et al. Complete Hematologic and Molecular Response in Adult Patients With Relapsed/Refractory Philadelphia Chromosome-Positive B-Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Following Treatment With Blinatumomab: Results From a Phase II, Single-Arm, Multicenter Study. J Clin Oncol. 2017; 35(16): 1795–802. DOI: 10.1200/JCO.2016.69.3531.

9. Jain N., Maiti A., Ravandi F., et al. Inotuzumab ozogamicin with bosutinib for relapsed or refractory Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia or lymphoid blast phase of chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2021; 96(8): 1000–7. DOI: 10.1002/ajh.26238.

10. Couturier M.A., Thomas X., Raffoux E., et al. Blinatumomab + ponatinib for relapsed/refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in adults. Leuk Lymphoma. 2021; 62(3): 620–9. DOI: 10.1080/10428194.2020.1844198.

11. Assi R., Kantarjian H., Short N.J., et al. Safety and Efficacy of Blinatumomab in Combination With a Tyrosine Kinase Inhibitor for the Treatment of Relapsed Philadelphia Chromosome-positive Leukemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17(12): 897–901. DOI: 10.1016/j.clml.2017.08.101.

12. Mchayleh W., Bedi P., Sehgal R., Solh M. Chimeric Antigen Receptor T-Cells: The Future Is Now. J Clin Med. 2019; 8(2): 207. DOI: 10.3390/jcm8020207.

13. Park J.H., Rivière I., Gonen M., et al. Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018; 378(5): 449–59. DOI: 10.1056/NEJMoa1709919.

14. Shah B.D., Ghobadi A., Oluwole O.O., et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. Lancet. 2021; 398(10299): 491–502. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01222-8.

15. Shah N.N., Lee D.W., Yates B., et al. Long-Term Follow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL. J Clin Oncol. 2021; 39(15): 1650–9. DOI: 10.1200/JCO.20.02262.

16. Maude S.L., Laetsch T.W., Buechner J., et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018 Feb; 378(5): 439–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1709866.

17. Jung S.H., Lee S.R., Yang D.H., et al. Efficacy and safety of blinatumomab treatment in adult Korean patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia on behalf of the Korean Society of Hematology ALL Working Party. Ann Hematol. 2019; 98(1): 151–8. DOI: 10.1007/s00277-018-3495-2.

18. Myers R.M., Taraseviciute A., Steinberg S.M., et al. Blinatumomab Nonresponse and High-Disease Burden Are Associated With Inferior Outcomes After CD19-CAR for B-ALL. J Clin Oncol. 2022; 40(9): 932–44. DOI: 10.1200/JCO.21.01405.

19. Hasenclever D., Kurch L., Mauz-Körholz C., et al. qPET - a quantitative extension of the Deauville scale to assess response in interim FDG-PET scans in lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41(7): 1301–8. DOI: 10.1007/s00259-014-2715-9.

20. Aldoss I., Otoukesh S., Zhang J., et al. Extramedullary disease relapse and progression after blinatumomab therapy for treatment of acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2022; 128(3): 529–35. DOI: 10.1002/cncr.33967.

21. Qi Y., Liu H., Li X., et al. Blinatumomab as salvage therapy in patients with relapsed/ refractory B-ALL who have failed/progressed after anti-CD19-CAR T therapy. Ann Med. 2023; 55(1): 2230888. DOI: 10.1080/07853890.2023.2230888.

22. Zhai Y., Hong J., Wang J., et al. Comparison of blinatumomab and CAR Tcell therapy in relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Hematol. 2024; 17(1–3): 67–76. DOI: 10.1080/17474086.2023.2298732.

23. El Chaer F., Holtzman N.G., Sausville E.A., et al. Relapsed Philadelphia Chromosome-Positive Pre-B-ALL after CD19-Directed CAR-T Cell Therapy Successfully Treated with Combination of Blinatumomab and Ponatinib. Acta Haematol. 2019; 141(2): 107–10. DOI: 10.1159/000495558.