Особенности генерации тромбина у больных с тромботической микроангиопатией критических состояний

Введение. Развитие тромботической микроангиопатии критических состояний — синдрома, подобного тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП-подобный синдром), — рассматривается с позиций дисбаланса в системе фактора Виллебранда — ADAMTS13, при этом мало изучены коагуляционные нарушения.

Цель: изучить динамику образования фибринового сгустка и генерации тромбина у больных с ТТП-подобным синдромом, а также сопоставить их с активацией/повреждением эндотелия, активностью естественных антикоагулянтов и комплемента.

Материалы и методы. В проспективное обсервационное когортное исследование включены 76 больных, перенесших хирургическое лечение порока сердца, у которых течение послеоперационного периода осложнилось ТТПподобным синдромом. Критерии включения больных в исследование: полиорганная недостаточность, тромбоцитопения <100×10⁹/л через 3 суток после операции, шистоцитоз >1 %. Образование фибрина и генерацию тромбина оценивали тестом «Тромбодинамика», определяли концентрации естественных антикоагулянтов, маркеры эндотелиального повреждения, активность компонентов системы комплемента.

Результаты. Летальность составила 40,8 % (31 больной). В результате анализа трех моделей установлено: 1) генерация тромбина определяется активностью системы комплемента; 2) увеличение концентрации естественных антикоагулянтов, прежде всего тромбомодулина, угнетает генерацию тромбина на активаторе и распространение волны его активации; 3) концентрация антикоагулянтов зависит от глубины повреждения эндотелия, начинающегося с десквамации его гликокаликса (отражается в повышении плазменной концентрации синдекана-1 и гепарансульфата) и заканчивающегося разрушением межклеточных контактов и некрозом эндотелиоцитов с высвобождением PECAM и VE-кадгерина; 4) эндотелиопатия обуславливает активацию и потребление тромбоцитов, а также гипоксию тканей.

Заключение. ТТП-подобный синдром характеризуется угнетением генерации тромбина, степень которого зависит от глубины повреждения эндотелия. Это обусловлено активацией систем естественных антикоагулянтов. Устойчивость эндотелия к мембран-атакующему комплексу снижается по мере увеличения десквамации его гликокаликса, что сопровождается углублением разрушения эндотелия. Параллельно происходит комплемент-опосредованная активация тромбоцитов. Повреждение эндотелия, развитие артериальных микротромбозов, несмотря на низкую генерацию тромбина, приводят к нарастанию гипоксического повреждения органов, ухудшению результатов лечения.

1. Chang J.C. TTP-like syndrome: novel concept and molecular pathogenesis of endotheliopathy-associated vascular microthrombotic disease. Thromb J. 2018;16:20. DOI: 10.1186/s12959-018-0174-4.

2. Schneider S.W., Nuschele S., Wixforth A., et al. Shear-induced unfolding triggers adhesion of von Willebrand factor fibers. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(19):7899–903. DOI: 10.1073/pnas.0608422104.

3. Li L., Wang S., Han K., et al. Quantifying shear-induced margination and adhesion of platelets in microvascular blood flow. J Mol Biol. 2023;435(1):167824. DOI: 10.1016/j.jmb.2022.167824.

4. Rawish E., Sauter M., Sauter R., et al. Complement, inflammation and thrombosis. Br. J Pharmacol. 2021;178(14):2892–904. DOI: 10.1111/bph.15476.

5. Pągowska-Klimek I., Swierzko A.S., Michalski M., et al. Mannose-binding lectin (MBL) insufficiency protects against the development of systemic inflammatory response after pediatric cardiac surgery. Immunobiology. 2016;221(2):175–81. DOI: 10.1016/j.imbio.2015.09.010.

6. Weitz I.C. Complement the hemostatic system: an intimate relationship. Thromb Res. 2014;133 Suppl 2:S117–21. DOI: 10.1016/S0049-3848(14)50020-5.

7. Должикова А.С., Бедров А.Я., Моисеев А.А. и др. Синдром хронического naya i serdechno-sosudistaya khirurgiya. 2021;63(3):208–15 (In Russian). DOI: хирургия. 2021;63(3):208–15.

8. Bartoszko J., Karkouti K. Managing the coagulopathy associated with cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost. 2021;19:617–32. DOI: 10.1111/jth.15195.

9. Bartoszko J., Li H., Fitzgerald J., et al. The association of thrombin generation with bleeding outcomes in cardiac surgery: a prospective observational study. Can J Anaesth. 2022;69:311–22. DOI: 10.1007/s12630-021-02165-1.

10. Pesonen E., Passov A., Andersson S., et al. Glycocalyx degradation and inflammation in cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2019;33:341–5. DOI: 10.1053/j.jvca.2018.04.007.

11. Passov A., Schramko A., Salminen U.S., et al. Endothelial glycocalyx during early reperfusion in patients undergoing cardiac surgery. PloS one. 2021;16:e0251747. DOI: 10.1371/journal.pone.0251747.

12. Ermakova E.A., Panteleev M.A., Shnol E.E. Blood coagulation and propagation of autowaves in flow. Pathophysiol Haemost Thromb. 2005;34:135–42. DOI: 10.1159/000089933.

13. Hunt B.J., Jurd K.M. Endothelial cell activation. A central pathophysiological process. BMJ. 1998;316:1328–9. DOI: 10.1136/bmj.316.7141.1328.

14. Карахалис Н.Б. Эффективность интраоперационной гепаринизации у пациентов с врожденными пороками сердца: возможные факторы риска гепаринорезистентности. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;64:86–93. DOI: 10.24022/0236-2791-2022-64-1-86-93.

15. Selim J., Hamzaoui M., Boukhalfa I., et al. Cardiopulmonary bypass increases endothelial dysfunction after pulmonary ischaemia-reperfusion in an animal model. Eur J Cardiothorac Surg. 2021;59:1037–47. DOI: 10.1093/ejcts/ezaa412.

16. Бокерия Л.А., Абдулгасанов Р.А., Гасымов Э.Г., Абдулгасанова М.Р. Роль маркеров дисфункции эндотелия в патогенезе сепсиса и острого респираторного дистресс-синдрома. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2021;63:20–9. DOI: 10.24022/0236-2791-2021-63-1-20-29.

17. Lukoyanova N., Hoogenboom B.W., Saibil H.R. The membrane attack complex, perforin and cholesterol-dependent cytolysin superfamily of pore-forming proteins. J Cell Sci. 2016;129:2125–33. DOI: 10.1242/jcs.182741.

18. Posma J.J., Posthuma J.J., Spronk H.M. Coagulation and non-coagulation effects of thrombin. J Thromb Haemost. 2016;14:1908–16. DOI: 10.1111/jth.13441.

19. Valencia C.M., Hersh A.R., Burwick R.M., et al. Soluble concentrations of the terminal complement complex C5b-9 correlate with end-organ injury in preeclampsia. Pregnancy hypertens. 2022;29:92–7. DOI: 10.1016/j.preghy.2022.07.001.

20. Buhe V., Loisel S., Pers J.O., et al. Updating the physiology, exploration and disease relevance of complement factor H. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010;23:397–404. DOI: 10.1177/039463201002300202.

21. Garcia J.G. Molecular mechanisms of thrombin-induced human and bovine endothelial cell activation. J Lab Clin Med. 1992;120:513–9. PMID: 1402326.

22. Bangalore H., Carter M.J., Parmar K., et al. Degradation of the endothelial glycocalyx contributes to metabolic acidosis in children following cardiopulmonary bypass surgery. Pediatr Crit Care Med. 2021;22:e571–81. DOI: 10.1097/PCC.0000000000002746.

23. Беляева Е.Л., Колосков А.В., Дивакова Ю.В. и др. Изменения уровня Р-селектина при эндотелиальной дисфункции у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми событиями и сепсисом. Тромбоз, гемостаз и реология. 2024;2:54–9. DOI: 10.25555/THR.2024.2.1099.

24. Muia J., Zhu J., Gupta G. et all. Allosteric activation of ADAMTS13 by von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:18584–9. DOI: 10.1073/pnas.1413282112.

25. Пантелеев М.А., Шибеко А.М., Нечипуренко Д.Ю. и др. Гемостаз и тромбоз. Пространственная организация биохимических процессов на микроуровне. Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. 2022;39:163–71. DOI: 10.31857/S0233475522030094.

26. Матвиенко О.Ю., Смирнова О.А., Головина О.Г. Роль микрочастиц плазмы крови в развитии прокоагулянтных изменений у пациентов. Тромбоз, гемостаз и реология. 2024;2:48–53. DOI: 10.25555/THR.2024.2.1098.