Применение микафунгина – препарата из класса эхинокандинов у больных опухолями системы крови

Цель исследования – изучить показания к назначению и эффективность микафунгина, а также частоту нежелательных явлений со стороны показателей функции печени (трансаминаз, общего билирубина, щелочной фосфатазы) при применении у больных с опухолями системы крови.

Материал и методы. Исследование проводилось в 2014–2017 гг. Микафунгин использовали в дозе 100 мг внутривенно 1 раз в сутки.

Результаты. Первичную профилактику микафунгином назначали 16 (46%) из 35 больных, при этом все из них были реципиентами аллогенных стволовых гемопоэтических клеток (СГК), острую или хроническую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) имели 81% больных – они получали преднизолон в суточной дозе ≥ 1 мг/кг. Медиана длительности профилактики составила 27 (4–105) дней, у 14 (88%) больных от 7 дней и более, у 2 (12%) – менее 7 дней. У реципиентов СГК, получавших микафунгин  от 7 дней и более, инвазивный аспергиллез легких («вероятный») развился у 1 (7%) из 14 больных. Лечение микафунгином назначали 19 (54%) из 35 больных с медианой продолжительности 13 (3–32) дней.  Показания для лечения включали кандидемию (n = 7), гепатолиенальный кандидоз (n = 4), эмпирический (n = 6) и превентивный (n = 2) подходы. Летальные исходы были у 2 из 7 больных с кандидемией, в остальных случаях лечение микафунгином было эффективным. У 21 (60%) из 35 больных перед назначением микафунгина наблюдалось превышение референсных значений одного и более показателей функции печени. За период применения микафунгина медианы параметров функции печени снижались у больных, имевших повышение этих показателей до назначения микафунгина, и сохранялись без  изменений у больных с исходными нормальными значениями.

Заключение. Подтверждена эффективность микафунгина в профилактике инвазивных микозов у реципиентов СГК с острой и хронической РТПХ и в лечении доказанного и предполагаемого инвазивного микоза. Доказана безопасность применения микафунгина у больных с опухолями системы крови.

1. Клясова Г.А., Охмат В.А., Васильева В.А., Попова М.О., Капорская Т.С., Свешникова Ю.В. и др. Инвазивные микозы у больных острыми лейкозами и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток. Результаты многоцентрового проспективного наблюдательного исследования в России (RIFI). Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Suppl. 1): 19.

2. Nucci M., Garnica M., Gloria A.B., Lehugeur D.S., Dias V.C., Palma L.C., et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin. Microbiol. Infect., 2013, 19(8): 745–51. doi: 10.1111/1469-0691.12002.

3. Клясова Г.А., Блохина Е.В., Грачева А.Н., Кравченко С.К., Паровичникова Е.Н., Охмат В.А. и др. Факторы, влияющие на излечение у больных гемобластозами и кандидемией. Терапевтический архив. 2015; 87(7): 77–87. doi: 10.17116/terarkh201587777-87.

4. ASTELLAS PHARMA US INC.: Mycamine® (micafungin sodium) for injection prescribing information. Tokyo: Astellas Pharma, US, Inc.; 2007.

5. Веселов А.В., Козлов Р.С. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов (в вопросах и ответах). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 18(S2): 1–104.

6. Wiederhold N., Lewis J. The echinocandin micafungin: A review of the pharmacology, spectrum of activity, clinical efficacy and safety. Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8(8):1155–66. doi: 10.1517/14656566.8.8.1155.

7. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Савченко В.Г., ред. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. М.: Практика; 2012: 827–54.

8. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., Stevens, D.A., Edwards J.E., Calandra T., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group. Clin. Infect. Dis. 2008; 46(12): 1813–21. doi: 10.1086/588660.

9. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.03, June 14, 2010. US Department of Health and Human Services. National Institutes of Health National Cancer Institute. Available at: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf (accessed 24 Nov 2017).

10. Maertens J., Marchetti O., Herbrecht R., Cornely O.A., Flückiger U., Frere P., et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 update. Bone Marrow Transplant. 2011; 46(5): 709–18. doi: 10.1038/bmt.2010.175.

11. Maertens J. Primary antifungal prophylaxis. Available at: https://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/ECIL/Documents/2014%20ECIL5/ECIL5antifungalprophylaxis%20%2020062014%20Final.pdf (accessed 24 Nov 2017).

12. van Burik J.A.H., Ratanatharathorn V., Stepan D.E., Miller C.B., Lipton J.H., Vesole D.H., et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Infect. Dis. 2004; 39(10): 1407–16. doi: 10.1086/422312.

13. Tissot F., Agrawal S., Pagano L., Petrikkos G., Groll A.H., Skiada A., et al. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica. 2017; 102(3): 433–44. doi: 10.3324/haematol.2016.152900.

14. Kuse E.R., Chetchotisakd P., da Cunha C.A., Ruhnke M., Barrios C., Raghunadharao D., et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. 2007; 369(9572): 1519–27. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60605-9. http://dx.doi.org/10.18821/0234-5730-2017-62-4-197-203

15. Pappas P.G., Rotstein C.M., Betts R.F., Nucci M., Talwar D., De Waele J.J., et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin. Infect. Dis. 2007; 45(7): 883–93. doi: 10.1086/520980.

16. Tamura K., Urabe A., Yoshida M., Kanamaru A., Kodera Y., Okamoto S., et al. Efficacy and safety of micafungin, an echinocandin antifungal agent, on invasive fungal infections in patients with hematological disorders. Leuk. Lymphoma. 2009; 50(1): 92–100. doi: 10.1080/10428190802635500.

17. Kubiak D.W., Bryar J.M., McDonnell M.A., Delgado-Flores J.O. Mui E., Baden L.R. Caspofungin vs micafungin for empirical therapy in adult neutropenic patients with persistent fever: a retrospective analysis. Proc. 48th Interscience Conference on Antimicrob. Agents Chemother. Washington, 25–28 Oct. 2008. Available at: http://www.abstractsonline.com/viewer/viewAbstract.asp?CKey={EF0CE20093C4-4625-8CDE-62E78BC17090}&MKey={26DFAE32-3D6D446F-9AE5-B759FE42C683}&AKey={B156596F-4F2B-4B7B-998853EF0A523ACC}&SKey={41A9FE49-0419-4B58-A874-6663711FCEBB} (accessed 24 Nov 2017)

18. Schneeweiss S., Carver P.L., Datta K., Galar A., Johnson M.D., Johnson M.G., et al. Short-term risk of liver and renal injury in hospitalized patients using micafungin: a multicentre cohort study. J. Antimicrob. Chemother. 2016; 71(10): 2938–44. doi:10.1093/jac/dkw225.

19. Huang X., Chen H., Han M., Zou P., Wu D., Lai Y., et al. Multicenter, randomized, open-label study comparing the efficacy and safety of micafungin versus itraconazole for prophylaxis of invasive fungal infections in patients undergoing hematopoietic stem cell transplant. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18(10): 1509–16. doi:10.1016/j.bbmt.2012.03.014.

20. Shibata Y., Hagihara M., Kato H., Kawasumi N., Hirai J., Nishiyama N., et al. Caspofungin versus micafungin in the incidence of hepatotoxicity in patients with normal to moderate liver failure. J. Infect. Chemother. 2017; 23(6): 349– 53. doi: 10.1016/j.jiac.2017.02.008.

21. Luque S., Campillo N., Alvarez-Lerma F., Ferrandez O., Horcajada J.P., Grau S. Pharmacokinetics of micafungin in patients with pre-existing liver dysfunction: A safe option for treating invasive fungal infections. Enferm. Infecc. Mmicrobial. Clin. 2016; 34(10): 652–4. doi: 10.1016/j.eimc.2015.02.021.