Герпес-вирусные инфекции 6-го типа у больных с заболеваниями системы крови при проведении химиотерапии и после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

Цель работы – оценить частоту встречаемости вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) у иммунокомпрометированных больных (в частности, пациентов с заболеваниями системы крови), провести анализ эффективности проводимого лечения противовирусным препаратом, определить длительность терапии. В ретроспективном исследовании проанализированы результаты вирусологического обследования 273 больных из отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения Гематологического научного центра (ныне ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва) с января 2013 по июль 2017 г. – 72 больных острым лимфобластным лейкозом, 141 больной острым миелобластным лейкозом, 15 – злокачественными B-клеточными  лимфомами (14 больных – В-крупноклеточными лимфомами, 1 – лимфома из клеток мантийной  зоны), 45 – апластической анемией. Трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток  (ауто-ТГСК) крови была выполнена у 25 больных. ДНК ВГЧ-6 обнаружена у 32,9% больных, из них  11 больных после ауто-ТГСК крови. Однако выявление ДНК вируса и связанная с этим клиническая симптоматика были зафиксированы лишь у 26 (9,5%) из 273 больных. Наиболее часто встречалась фебрильная нейтропения, энтеропатия, пневмония, геморрагический цистит, а также зафиксированы 1 случай  энцефалита и 1 случай кожной сыпи при агранулоцитозе, ассоциированной с ВГЧ-6. В ходе обследования была показана важность длительного внутривенного использования противовирусного препарата (не менее 1 мес), с продолжением терапии пероральной формой препарата до полного исчезновения ДНК вируса из биологических жидкостей и регрессии клинической картины. Таким образом, ДНК ВГЧ-6 выявляется в большом количестве случаев у онкогематологических больных в период глубокого угнетения иммунитета, однако клинические проявления этой инфекции довольно редки. Своевременное начало адекватной противовирусной терапии позволяет снизить риск тяжёлых осложнений, избежать смертельных исходов у таких больных.

1. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит; 2006.

2. Flamand L., Komaroff A.L., Arbuckle J.H., Medveczky P.G., Ablashi D.V. Review, part 1: Human herpes virus 6 basic biology, diagnostic testing, and antiviral efficacy. J. Med. Virol. 2010; 82(9): 1560–8.

3. Чеботкевич В.Н., Абдулкадыров К.М. Вирусные инфекции у онкогематологических больных. СПб.: Роза Мира; 2002.

4. Тихомиров Д.С., Гаранжа Т.А., Троицкая В.В., Суворова П.А., Ярославцева Н.Г., Туполева Т.А. и др. Лабораторная диагностика герпесвирусных инфекций у больных острыми лейкозами. Вопросы вирусологии. 2009; 54(1): 19–21.

5. Vu T., Carrum G., Hutton G. Human herpesvirus-6 encephalitis following allogenetic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007; 39(11): 705–9. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705666.

6. Ogata M. Human Herpesvirus-6 in hematological malignancies. J. Clin. Exp. Hematop. 2009; 49(2): 57–67.

7. Tormo N., Solano C., de la Camara R., Garcia-Noblejas A., Cardenoso L., Clari M.A., et al. An assessment of the effect of human herpesvirus-6 replication on active cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 2010; 16(5): 653–6. DOI: 10.1016/j.bbmt.2009.12.003.

8. Singh N., Paterson D.L. Encephalitis caused by human herpesvirus-6 in transplant recipients: relevance of a novel neurotropic virus. Transplantion. 2000; 69(12): 2474–9.

9. Shiley K., Blumberg E. Herpes Viruses in Transplant Recipients: HSV, VZV, Human Herpes Viruses and EBV. Hematol. Oncol. Clin. 2011; 25(1): 171–91. DOI: 10.1016/j.hoc.2010.11.012.

10. Chiu S.S., Cheung C.Y., Tse C.Y., Peiris M. Early diagnosis of primary human herpesvirus 6 infection in childhood: serology, polymerase chain reaction, and virus load. J. Infect. Dis. 1998; 178(5): 1250–6.

11. Dulery R., Salleron J., Dewilde A., Rossignol J., Boyle E.M., Gay J., et al. Early human herpesvirus type 6 reactivation after allogeneic stem cell transplantation: a large scale clinical study. Biol. Blood Marrow. 2012; 18(7): 1080–9.

12. Verhoeven D.H., Claas E.C., Jol-van der Zijde C.M., Thijssen J.C., Lankester A.C., Bredius R.G., et al. Reactivation of human herpes virus-6 after pediatric stem cell transplantation: risk factors, onset, clinical symptoms and association with severity of acute graftversus-host disease. Pediatr. Infect. Dis. J. 2015; 34(10): 1118–27. DOI: 10.1097/INF.0000000000000824.

13. Ogata M. Human herpesvirus-6 encephalitis in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Brain Nerve. 2015; 67(7): 919–30.

14. Ogata M., Satou T., Inoue Y., Takano K., Ikebe T., Ando T., et al. Foscarnet against human herpesvirus (HHV)-6 reactivation after allo-SCT: breakthrough HHV-6 encephalitis following antiviral prophylaxis. Bone Marrow Transplant. 2013; 48(2): 257–64.

15. Imataki O., Uemura M. Ganciclovir-resistant HHV-6 encephalitis that progressed rapidly after bone marrow transplantation. J. Clin. Virol. 2015; 69(8): -176-8. DOI: 10.1016/j.jcv.2015.06.097.

16. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and clinical aspects of human herpesvirus 6 infections. J. Clin. Microbiol. Rev. 2015; 28(2): 313–35. DOI: 10.1128/CMR.00122-14.

17. Ward K.N., Leong H.N., Nacheva E.P., Howard J., Atkinson C.E., Davies N.W., et al. Human herpesvirus 6 chromosomal integration in immunocompetent patients results in high levels of viral DNA in blood, sera, and hair follicles. J. Clin. Microbiol. 2006; 44(4): 1571–4.

18. Schenke C., Alejandre-Alcazar M.A., Holter W., Korn K., Papadopoulos T., Kohler H. Aplastic anemia following hepatitis associated with human herpesvirus 6. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51(4): 527–9. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181e9636e.

19. Chevallier P., Hebia-Fellah I., Planche L. Human herpes virus 6 infection is a hallmark of cord blood transplant in adults and may participate to delayed engraftment: a comparison with matched unrelated donors as stem cell source. Bone Marrow Transplant. 2010; 45(7): 1204–11.

20. Zerr D.M., Corey L., Kim H.W., Huang M.L., Nguy L., Boeckh M. Clinical outcomes of human herpesvirus 6 reactivation after hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Infect. Dis. 2005; 40(7): 932–40.

21. Ершов Ф.И., Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств. Инфекции и антимикробная терапия. 2001; 3(4): 100–4.

22. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Ретроспективный анализ применения препарата Гепримун-6 у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом герпеса 6-го типа. Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. 2011; 9–10: 32–48.

23. Kazmirchuk V.E., Maltsev D.V. Retrospective analysis of the use of Geprimun-6 in patients with HHV-6 infection. Clinical Immunology. Allergology. Infectology. Russian Journal (Klinicheskaya immunologiya. Allergologiya. Infektologiya). 2011; 9–10(48–49): 32–48. (in Russian)

24. Karam C., Revuelta M., Macgowan D. Human herpesvirus 6 meningoradiculitis treated with intravenous immunoglobulin and valganciclovir. J. Neurovirol. 2009; 15(1): 108–9.

25. Zerr D.M., Gupta D., Huang M.L., Carter R., Corey L. Effect of antivirals on human herpesvirus 6 replication in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin. Infect. Dis. 2002; 39(3): 309–17.

26. Razonable R.R., Lautenschlager I. Impact of human herpesvirus 6 in liver transplantation. World J. Hepatol. 2010; 2(9): 345–53. DOI: 10.4254/wjh.v2.i9.345.

27. Hirabayashi K., Nakazawa I., Katsuyama Y., Yanagisawa T., Saito S. Successful ganciclovir therapy in a patient with human herpesvirus-6 encephalitis after unrelated cord blood transplantation: usefulness of longitudinal measurements of viral load in cerebrospinal fluid. Infection. 2013; 41(1): 219–23.

28. Imataki O., Uemura M. Ganciclovir-resistant HHV-6 encephalitis that progressed rapidly after bone marrow transplantation. J. Clin. Virol. 2015; 69(8): 176–8.

29. Razonable R.R., Hayden R.T. Clinical utility of viral load in management of cytomegalovirus infection after solid organ transplantation. Clin. Microbiol. Rev. 2013; 26(4): 703–27.

30. Flamand L., Lautenschlager I., Krueger G., Ablashi D. Human herpesviruses HHV-6A, HHV-6B & HHV-7. Diagnosis and Clinical Management. Elsvier; 2014. DOI:10.1016/B978-0-444-62703-2.00020-3

31. Zerr D.M. Human herpesvirus 6 and central nervous system disease in hematopoietic cell transplantation. J. Clin. Virol. 2006; 37(1): 52–6.

32. Ishiama K., Katagiri T., Hoshino T., Yoshida T., Yamaguchi M. Preemptive therapy of human herpesvirus-6 encephalitis with foscarnet sodium for high-risk patients after hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011; 46(6): 863–9.

33. Ashshi A.M., Klapper P.E., Cooper R.J. Detection of human cytomegalovirus, human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 in urine specimens by multiplex PCR. J. Infect. 2003; 47(1): 59–64.

34. Asano Y., Yoshikawa T., Suga S., Yazaki T., Hirabayashi S., Ono Y., et al. Human herpesvirus 6 harboring in kidney. Lancet. 1989; 2(8676): 1391.

35. Arthur R.R., Shah K.V., Baust S.J., Santos G.W., Saral R. Association of BK viruria with hemorrhagic cystitis in recipients of bone marrow transplants. N. Engl. J. Med. 1986; 315(4): 230–4.

36. Ongradi J., Ablashi D.V., Yoshikawa T., Stercz B., Ogata M. Roseolovirus-associated encephalitis in immunocompetent and immunocompromised individuals. J. Neurovirol. 2017; 23(1): 1–19.

37. Harberts E., Yao K., Wohler J.E., Maric D., Ohayon J., Henkin R., Jacobson S. Human herpesvirus-6 entry into the central nervous system through the olfactory pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(33): 13734–9.

38. Fotheringham J., Akhyani N., Vortmeyer A. Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid. J. Infect. Dis. 2007; 195(3): 450–4. DOI: 10.1086/510757.

39. Ward K.N., Andrews N.J., Verity C.M., Miller E., Ross E.M. Human herpesvirus-6 and 7 each cause significant neurological morbidity in Britain and Ireland. Arch. Dis. Child. 2005; 90 6): 619–23. DOI: 10.1136/adc.2004.062216.