Применение академических Т-лимфоцитов с химерным антигенным рецептором у взрослых больных с рецидивом / рефрактерным течением острого В-лимфобластного лейкоза/лимфомы

Введение. Долгосрочные показатели выживаемости у больных с рефрактерным течением / рецидивом острых В-лимфобластных лейкозов/лимфом (Р/Р В-ОЛЛ/ЛБЛ) остаются неудовлетворительными. Терапия Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-Cells, CAR T) является новой опцией лечения этих больных.

Цель: оценить эффективность анти-CD19 и анти-СD19/22 CAR T-клеточной терапии у 8 взрослых больных с Р/Р В‑ОЛЛ/ЛБЛ.

Материалы и методы. В период с 1.01.2020 по 1.07.2024 г. в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России в пилотном исследовании «NRCH-CAR T-2020» в рамках «госпитального исключения» была проведена анти-CD19/антиСD19/22 CAR T-клеточная терапия у 8 взрослых больных с Р/Р В-ОЛЛ/ЛБЛ. Медиана возраста — 28 (19–37) лет. Соотношение мужчин и женщин 5:3. Медиана линий предшествующей терапии — 3 (2–7). У всех больных проводили лейкоцитаферез и лимфодеплецию флударабином (120 мг/м2 ) и циклофосфамидом (750 мг/м2 ) c –5 по –2 дни терапии. Профилактику синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) выполняли тоцилизумабом в день 0 перед введением CAR T-лимфоцитов.

Результаты. У 8 больных было выполнено 11 введений академических анти-CD19 и анти-CD19/22 CAR T-лимфоцитов. Шести больным были введены анти-CD19 СAR T-клетки, двум больным — анти-CD19/CD22 CAR T-клетки. У 6 больных была выполнена инфузия аутологичных СAR T-клеток, у 2 больных — аллогенных CAR T-клеток. Медиана введенных СAR T-лимфоцитов — 0,625 (0,1–2,5) × 106 CAR+ клеток/кг. Иммунные осложнения отмечены у 3 (37,5%) из 8 больных: СВЦ — у 2, с иммунными клетками ассоциированный нейротоксический синдром (ИКАНС) 3 степени и СВЦ 1-й степени — у 1 больного. У всех больных после введения CAR T-клеток на 28-й день была достигнута полная ремиссия. Медиана периода наблюдения за больными составила 12 (2–42) мес. От рецидива и прогрессии В-ОЛЛ/ЛБЛ умерли 3 (37,5 %) больных. Под наблюдением находятся 5 (62,5 %) больных. Из них у 3 больных в полной ремиссии после CAR T-терапии была выполнена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Заключение. CAR T-клеточная терапия является перспективным методом лечения больных с Р/Р В-ОЛЛ. Выполнение алло-ТГСК после CAR T-клеточной терапии позволило достичь хороших результатов долгосрочной выживаемости.

1. Jabbour E., Short N.J., Jain N., et al. The evolution of acute lymphoblastic leukemia research and therapy at MD Anderson over four decades. J Hematol Oncol. 2023;16(1):22. DOI: 10.1186/s13045-023-01409-5.

2. Gökbuget N., Boissel N. Chiaretti, S., et al. Management of ALL in adults: 2024 ELN recommendations from a European expert panel. Blood. 2024;143(19):1903–30. DOI: 10.1182/blood.2023023568.

3. Frey N.V. Approval of brexucabtagene autoleucel for adults with relapsed and refractory acute lymphocytic leukemia. Blood. 2022;140(1):11–5. DOI: 10.1182/blood.2021014892.

4. Maude S.L., Laetsch T.W., Buechner J., et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439–48. DOI: 10.1056/NEJMoa1709866.

5. Roddie С., Sandhu K., Tholouli E. Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. 2024;391:2219–223. DOI: 10.1056/NEJMoa2406526.

6. Zhang X., Yang J., Li J., et al. Factors associated with treatment response to CD19 CAR-T therapy among a large cohort of B cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(3):689–703. DOI: 10.1007/s00262-021-03009-z.

7. Pasquini M.C, Hu Z.H., Curran K., et al. Real-world evidence of tisagenlecleucel for pediatric acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2020;4(21):5414–24. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003092.

8. Rafiq S., Brentjens R.J., Rivière I. CAR T-cell therapy for B-cell acute lymphoblastic leukemia: an update on clinical trials and new advances. Exp Rev Hematol. 2020;13(10):1081–93. DOI: 10.1080/17474086.2020.1819785.

9. Shah N.N., Johnson B.D., Schneider D., et al. Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial. Nat Med. 2020:1569–75. DOI: 10.1038/s41591-020-1081-3.

10. Dai H., Wu Z., Jia H., et al. Bispecific CAR-T cells targeting both CD19 and CD22 for therapy of adults with relapsed or refractory B cell acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2020;13(1):30. DOI: 10.1186/s13045-020-00856-8.

11. Willyanto S.E., Alimsjah Y.A., Tanjaya K., et al. Comprehensive analysis of the efficacy and safety of CAR T-cell therapy in patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia: a systematic review and meta-analysis. Ann Med. 2024;56(1):2349796. DOI: 10.1080/07853890.2024.2349796.

12. Montagna, E., de Campos N.S.P., Porto V.A., et al. CD19 CAR T cells for B cell malignancies: a systematic review and meta-analysis focused on clinical impacts of CAR structural domains, manufacturing conditions, cellular product, doses, patient’s age, and tumor types. BMC Cancer. 2024;24:1037. DOI: 10.1186/s12885-024-12651-6.

13. Fielding A.K., Richards S.M., Chopra R., et al. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood. 2007;109(3):944–50. DOI: 10.1182/blood-2006-05-018192.

14. Cao L.Y., Zhao Y., Chen Y., et al. CAR-T cell therapy clinical trials: global progress, challenges, and future directions from ClinicalTrials.gov insights. Front Immunol. 2025;16:1583116. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1583116.

15. https://clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij/536-11.11.2024.html

16. Myers R.M., Taraseviciute A., Steinberg S.M., et al. Blinatumomab Nonresponse and High-Disease Burden Are Associated With Inferior Outcomes After CD19-CAR for B-ALL. J Clin Oncol. 2022;40(9):932–44. DOI: 10.1200/JCO.21.01405.

17. Ceolin V., Brivio E., van Tinteren H., et al. Outcome of chimeric antigen receptor T-cell therapy following treatment with inotuzumab ozogamicin in children with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2023;37(1):53–60. DOI: 10.1038/s41375-022-01740-9.

18. Гаврилина О.А., Галстян Г.М., Щекина А.Е. Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором взрослых больных В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Гематология и трансфузиология. 2022;67(1):8–28. DOI: 10.35754/0234-5730-2022-67-1-8-28.

19. Щекина А.Е., Галстян Г.М., Гаврилина О.А. и др. Экстракорпоральная сорбция цитокинов при синдроме высвобождения цитокинов у больного острым лимфобластным лейкозом после терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором. Клиническое наблюдение. Терапевтический архив. 2021;93(7):811–17. DOI: 10.26442/00403660.2021.07.200931.

20. Малахова Е.А., Першин Д.Е., Ведмедская В.А. и др. Сравнительная характеристика клеточного состава и функциональных свойств антиCD19-биомедицинских клеточных продуктов, произведенных с помощью платформ CliniMACS Prodigy и G-Rex. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024;23(2):128–39. DOI: 10.24287/1726-1708-2024-23-2-128-139.