Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Клональная эволюция при острых миелоидных лейкозах: современные представления и собственные наблюдения

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2026-71-1-120-133

Аннотация

Введение. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) характеризуется сложной клональной структурой, формирующейся в результате клональной эволюции. Изучение клональной эволюции продиктовано необходимостью повышения эффективности терапевтических стратегий ОМЛ.

Цель: обобщить представление о клональной эволюции ОМЛ и показать клональную эволюцию в условиях реальной клинической практики на примере 3 клинических наблюдений.

Основные сведения. Представлено описание клинических наблюдений клональной эволюции ОМЛ у 3 больных с впервые выявленным ОМЛ. Молекулярно-генетический анализ генов FLT3 и NPM1 выполнили с использованием коммерческих наборов. Рассмотрены основные модели клональной эволюции ОМЛ: линейная и ветвящаяся. Представлены данные изучения лейкозных стволовых клеток. Клональная эволюция показана на примере 3 клинических наблюдений, даны разъяснения и рекомендации по подбору терапии. Клональная эволюция ОМЛ представляет собой длительный и непрерывный процесс, в результате которого складывается сложноветвящийся паттерн молекулярно-генетических поломок с участием стволовой лейкозной клетки. В этой связи на всех этапах развития ОМЛ (дебют, ремиссия, рецидив) необходимо диагностировать максимальное число молекулярно-генетических маркеров. Лечение с учетом знания закономерностей клональной эволюции позволит повысить эффективность терапии.

Об авторах

А. А. Шатилова
Институт цитологии РАН ; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации ; ГБУЗ КО «Центральная городская клиническая больница» ; ОНК «Институт медицины и наук о жизни (МЕДБИО)» ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. И. Канта»
Россия

Шатилова Алексина Алексеевна, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник Института цитологии РАН; гематолог; старший преподаватель 

194064, г. Санкт-Петербург 

197341, г. Санкт-Петербург 

236005, г. Калининград 

236016, г. Калининград 



Л. Л. Гиршова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гиршова Лариса Леонидовна, кандидат медицинских наук, гематолог 

197341, г. Санкт-Петербург



И. Г. Будаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Будаева Ирина Гармаевна, гематолог 

197341, г. Санкт-Петербург



О. Н. Демидов
Институт цитологии РАН
Россия

Демидов Олег Николаевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник 

194064, г. Санкт-Петербург 



Е. В. Белоцерковская
Институт цитологии РАН
Россия

Белоцерковская Екатерина Васильевна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

194064, г. Санкт-Петербург 



Список литературы

1. Meyers J., Yu Y., Kaye J.A., et al. Medicare Fee-for-Service Enrollees with Primary Acute Myeloid Leukemia: An Analysis of Treatment Patterns, Survival, and Healthcare Resource Utilization and Costs. Appl Health Econ Health Policy. 2013;11:275–86. DOI: 10.1007/s40258-013-0032-2.

2. Herold T., Rothenberg-Thurley M., Grunwald V.V., et al. Validation and refinement of the revised 2017 European LeukemiaNet genetic risk stratification of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2020;34:3161–72. DOI: 10.1038/s41375-020-0806-0.

3. Estey E. Acute myeloid leukemia: 2016 Update on risk-stratification and management. Am J Hematol. 2016;91:824–46. DOI: DOI:10.1002/ajh.24439.

4. Maher K.R., Murray G.F., Ho T., et al. Toward a Deeper Understanding of Clonal Evolution in Acute Myeloid Leukemia: Translational and Clinical Impacts. J Cell Signal. 2025;6:48–52. DOI: 10.33696/Signaling.6.133.

5. Steensma D.P., Bejar R., Jaiswal S., et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015;126:9– 16. DOI: 10.1182/blood-2015-03-631747.

6. Genovese G., Kähler A.K., Handsaker R.E., et al. Clonal Hematopoiesis and Blood-Cancer Risk Inferred from Blood DNA Sequence. N Engl J Med. 2014;371:2477–87. DOI: 10.1056/nejmoa1409405.

7. Jaiswal S., Natarajan P., Silver A.J., et al. Clonal Hematopoiesis and Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377:111–21. DOI: 10.1056/nejmoa1701719.

8. Cremer S., Kirschbaum K., Berkowitsch A., et al. Multiple Somatic Mutations for Clonal Hematopoiesis Are Associated With Increased Mortality in Patients With Chronic Heart Failure. Circ Genom Precis Med. 2020;13:e003003. DOI: 10.1161/CIRCGEN.120.003003.

9. Xie M., Lu C., Wang J., et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med. 2014;20:1472–8. DOI: 10.1038/nm.3733.

10. Shlush L.I. Age-related clonal hematopoiesis. Blood. 2018;131:496–504. DOI: 10.1182/blood-2017-07-746453.

11. Khoury J.D., Solary E., Abla O., et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1703–19. DOI: 10.1038/s41375-022-01613-1.

12. Corces M.R., Chang H.Y., Majeti R. Preleukemic Hematopoietic Stem Cells in Human Acute Myeloid Leukemia. Front Oncol. 2017;7:263. DOI: 10.3389/fonc.2017.00263.

13. Majeti R., Becker M.W., Tian Q., et al. Dysregulated gene expression networks in human acute myelogenous leukemia stem cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:3396–401. DOI: 10.1073/pnas.0900089106.

14. Jan M., Snyder T.M., Corces-Zimmerman M.R., et al. Clonal evolution of preleukemic hematopoietic stem cells precedes human acute myeloid leukemia. Sci Transl Med. 2012;4:149ra118. DOI: 10.1126/scitranslmed.3004315.

15. Chen J., Kao Y-R., Sun D., et al. Myelodysplastic syndrome progression to acute myeloid leukemia at the stem cell level. Nat Med. 2019;25:103–10. DOI: 10.1038/s41591-018-0267-4.

16. Stauber J., Greally J.M., Steidl U. Preleukemic and leukemic evolution at the stem cell level. Blood. 2021;137:1013–8. DOI: 10.1182/blood.2019004397.

17. Shin D-Y. Human acute myeloid leukemia stem cells: evolution of concept. Blood Res. 2022;57:S67–74. DOI: 10.5045/br.2022.2021221.

18. Sturgeon C.M., Wagenblast E., Izzo F., et al. The Crossroads of Clonal Evolution, Differentiation Hierarchy, and Ontogeny in Leukemia Development. Blood Cancer Discov. 2025;6:94–109. DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-24-0235.

19. Lapidot T., Sirard C., Vormoor J., et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature. 1994;367:645–8. DOI: 10.1038/367645a0.

20. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med. 1997;3:730–7. DOI: 10.1038/nm0797-730.

21. Kreso A., Dick J.E. Evolution of the Cancer Stem Cell Model. Cell Stem Cell. 2014;14:275–91. DOI: 10.1016/j.stem.2014.02.006.

22. Clarke M.F., Dick J.E., Dirks P.B., et al. Cancer Stem Cells—Perspectives on Current Status and Future Directions: AACR Workshop on Cancer Stem Cells. Cancer Res. 2006;66:9339–44. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3126.

23. Klco J.M., Spencer D.H., Miller C.A., et al. Functional Heterogeneity of Genetically Defined Subclones in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell. 2014;25:379– 92. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.01.031.

24. Anderson K., Lutz C., van Delft F.W., et al. Genetic variegation of clonal architecture and propagating cells in leukaemia. Nature. 2011;469:356–61. DOI: 10.1038/nature09650.

25. Notta F., Mullighan C.G., Y.Wang J.C., et al. Erratum: Evolution of human BCR–ABL1 lymphoblastic leukaemia-initiating cells. Nature. 2011;471:254. DOI: 10.1038/nature09877.

26. Takahashi K., Tanaka T. Clonal evolution and hierarchy in myeloid malignancies. Trends Cancer. 2023;9:707–15. DOI: 10.1016/j.trecan.2023.05.004.

27. Shlush L.I., Zandi S., Mitchell A., et al. Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemia. Nature. 2014;506:328–33. DOI: 10.1038/nature13038.

28. Stauber J., Greally J.M., Steidl U. Preleukemic and leukemic evolution at the stem cell level. Blood. 2021;137(8):1013-1018. DOI: 10.1182/blood.2019004397.

29. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114:937–51. DOI: 10.1182/blood-2009-03-209262.

30. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127:2391–405. DOI: 10.1182/blood-2016-03-643544.

31. Döhner H., Wei A.H., Appelbaum F.R., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140:1345–77. DOI: 10.1182/blood.2022016867.

32. Döhner H., Estey E.H., Amadori S., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2010;115:453–74. DOI: 10.1182/blood-2009-07-235358.

33. Döhner H., Estey E., Grimwade D., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129:424–47. DOI: 10.1182/blood-2016-08-733196.

34. Döhner H., Weisdorf D.J., Bloomfield C.D. Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2015;373:1136–52. DOI: 10.1056/NEJMra1406184.

35. Falini B., Mecucci C., Tiacci E., et al. Cytoplasmic Nucleophosmin in Acute Myelogenous Leukemia with a Normal Karyotype. N Engl J Med.2005;352:254– 66. DOI: 10.1056/NEJMoa041974.

36. Cocciardi S., Dolnik A., Kapp-Schwoerer S., et al. Clonal evolution patterns in acute myeloid leukemia with NPM1 mutation. Nat Commun. 2019;10:2031. DOI: 10.1038/s41467-019-09745-2.

37. Krönke J., Bullinger L., Teleanu V., et al. Clonal evolution in relapsed NPM1- mutated acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122:100–8. DOI: 10.1182/blood-2013-01-479188.

38. Höllein A., Meggendorfer M., Dicker F., et al. NPM1 mutated AML can relapse with wild-type NPM1: persistent clonal hematopoiesis can drive relapse. Blood Adv. 2018;2:3118–25. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018023432.

39. Daver N., Schlenk R.F., Russell N.H., et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33:299–312. DOI: 10.1038/s41375-018-0357-9.

40. Thiede C., Steudel C., Mohr B., et al. Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis: Presented in part at the 42nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 1-5, 2000, San Francisco, CA (abstract 2334). Blood. 2002;99:4326–35. DOI: 10.1182/blood.V99.12.4326.

41. Metzeler K.H., Herold T., Rothenberg-Thurley M., et al. Spectrum and prognostic relevance of driver gene mutations in acute myeloid leukemia. Blood. 2016;128:686–98. DOI: 10.1182/blood-2016-01-693879.

42. Levis M. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia: what is the best approach in 2013? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:220–6. DOI: 10.1182/asheducation-2013.1.220.

43. Nagel G., Weber D., Fromm E., et al. Epidemiological, genetic, and clinical characterization by age of newly diagnosed acute myeloid leukemia based on an academic population-based registry study (AMLSG BiO). Ann Hematol. 2017;96:1993–2003. DOI: 10.1007/s00277-017-3150-3.

44. Gilliland D.G., Griffin J.D. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100:1532–42. DOI: 10.1182/blood-2002-02-0492.

45. Gu T., Nardone J., Wang Y., et al. Survey of Activated FLT3 Signaling in Leukemia. PLoS One. 2011;6:e19169.

46. Tao S., Wang C., Chen Y., et al. Prognosis and outcome of patients with acute myeloid leukemia based on FLT3-ITD mutation with or without additional abnormal cytogenetics. Oncol Lett. 2019:6766–74. DOI: 10.3892/ol.2019.11051.

47. Bacher U., Haferlach C., Kern W., et al. Prognostic relevance of FLT3-TKD mutations in AML: the combination matters—an analysis of 3082 patients. Blood. 2008;111:2527–37. DOI: 10.1182/blood-2007-05-091215.

48. Ke Y-Y., Singh V.K., Coumar M.S., et al. Homology modeling of DFG-in FMSlike tyrosine kinase 3 (FLT3) and structure-based virtual screening for inhibitor identification. Sci Rep. 2015;5:11702. DOI: 10.1038/srep11702.

49. Larrosa-Garcia M.., Baer M.R. FLT3 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia: Current Status and Future Directions. Mol Cancer Ther. 2017;16:991–1001. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0876.

50. Паровичникова Е. Н. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Национальное гематологическое общество 2024.

51. Smith C.C., Paguirigan A., Jeschke G.R., et al. Heterogeneous resistance to quizartinib in acute myeloid leukemia revealed by single-cell analysis. Blood. 2017;130:48–58. DOI: 10.1182/blood-2016-04-711820.

52. Zhang H, Savage S, Schultz AR, et al. Clinical resistance to crenolanib in acute myeloid leukemia due to diverse molecular mechanisms. Nat Commun. 2019;10:244. DOI: 10.1038/s41467-018-08263-x.

53. Heidel F., Solem F.K., Breitenbuecher F., et al. Clinical resistance to the kinase inhibitor PKC412 in acute myeloid leukemia by mutation of Asn-676 in the FLT3 tyrosine kinase domain. Blood. 2006;107:293–300. DOI: 10.1182/blood-2005-06-2469.

54. Smith C.C., Wang Q., Chin C-S., et al. Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia. Nature. 2012;485:260–3. DOI: 10.1038/nature11016.

55. Biavasco F., Zeiser R. FLT3-inhibitor therapy for prevention and treatment of relapse after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Int J Hematol. 2022;116:341–50. DOI: 10.1007/s12185-022-03352-6.

56. Tiesmeier J., Müller-Tidow C., Westermann A., et al. Evolution of FLT3-ITD and D835 activating point mutations in relapsing acute myeloid leukemia and response to salvage therapy. Leuk Res. 2004;28:1069–74. DOI: 10.1016/j.leukres.2004.02.009.

57. Warren M., Luthra R., Yin C.C., et al. Clinical impact of change of FLT3 mutation status in acute myeloid leukemia patients. Mod Pathol. 2012;25:1405–12. DOI: 10.1038/modpathol.2012.88.

58. Wattad M., Weber D., Döhner K., et al. Impact of salvage regimens on response and overall survival in acute myeloid leukemia with induction failure. Leukemia. 2017;31:1306–13. DOI: 10.1038/leu.2017.23.

59. Bibault J-E., Figeac M., Hélevaut N., et al. Next-generation sequencing of FLT3 internal tandem duplications for minimal residual disease monitoring in acute myeloid leukemia. Oncotarget 2015;6:22812–21. DOI: 10.18632/oncotarget.4333.

60. Шатилова А.А., Будаева И.Г., Прокопьев И.Е. Гилтеритиниб — новая возможность в лечении рецидивов и рефрактерных острых миелоидных лейкозов с мутацией в гене FLT3: обзор литературы и описание трех собственных клинических наблюдений. Клиническая oнкогематология. 2023;16:69–79. DOI: 10.21320/2500-2139-2023-16-1-69-79.


Рецензия

Для цитирования:


Шатилова А.А., Гиршова Л.Л., Будаева И.Г., Демидов О.Н., Белоцерковская Е.В. Клональная эволюция при острых миелоидных лейкозах: современные представления и собственные наблюдения. Гематология и трансфузиология. 2026;71(1):120-133. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2026-71-1-120-133

For citation:


Shatilova А.А., Girshova L.L., Budaeva I.G., Demidov O.N., Belotserkovskaya E.V. Clonal evolution of AML: current conceptions and clinical observations. Russian journal of hematology and transfusiology. 2026;71(1):120-133. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2026-71-1-120-133

Просмотров: 264

JATS XML


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)