ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКОЗОВ У БЕРЕМЕННЫХ ПО ПРОТОКОЛУ ОЛЛ-2009

Введение. Диагностика острого лейкоза (ОЛ) во время беременности — крайне редкое событие, что ограничивает возможность проведения крупных проспективных исследований и сравнительных исследований по лечению этого заболевания у беременных. В 2009 г. Российская кооперированная группа по лечению ОЛ в рамках проспективного многоцентрового клинического исследования ОЛЛ-2009 приняла решение о возможности включения в исследование женщин, которым диагноз острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) был установлен на различных сроках беременности. Это позволило оценить прогностическое значение беременности на момент диагностики ОЛЛ и провести сравнительный анализ переносимости и эффективности терапии по протоколу ОЛЛ-2009 у беременных.

Материалы и методы. С 2009 по 2017 год в многоцентровое клиническое исследование ОЛЛ-2009 (идентификационный номер ClinicalTrials.gov NCT01193933) было включено 15 беременных в возрасте 18—41 года (медиана 28 лет) с Ph-негативным ОЛЛ. Лечение 11 из 15 больных проводилось в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Министерства здравоохранения России, остальных 4 больных — в региональных клиниках. При диагностике ОЛЛ в I  триместре беременность прерывали по медицинским показаниям (n  = 3). При диагностике ОЛЛ на 34—40-й  неделе беременности проводили родоразрешение до начала терапии (n = 3). При диагностике заболевания в II  триместре и на более ранних сроках III триместра терапию проводили во время беременности (n = 9). Был проведен сравнительный анализ выполняемости и токсичности химиотерапии по протоколу ОЛЛ-2009 у беременных и у молодых (до 30 лет) больных ОЛЛ в целом. Проанализировано влияние беременности на момент диагностики ОЛЛ на результаты терапии, для чего была сформирована группа сравнения из 127 женщин фертильного возраста (16—50 лет, медиана — 28 лет), лечение которых проводилось в рамках этого протокола. Для сравнения и обсуждения полученных результатов был выполнен метаанализ доступных литературных источников. Поиск публикаций в PubMed осуществлялся по ключевым словам «acute lymphoblastic leukemia» и «pregnancy».

Результаты. При сравнительном анализе исходных клинико-лабораторных характеристик беременных и небеременных больных ОЛЛ у беременных статистически достоверно чаще выявлялся T-клеточный вариант ОЛЛ (53,3 и 26% соответственно), чем B-клеточный (46,7 и 69,3%, p  = 0,025). В отношении большинства других параметров и в отношении распределения больных по группам риска различий не было. Не было выявлено статистически значимых различий в продолжительности периодов нейтропении, в частоте и длительности интервалов (отклонений от протокола) в ходе индукции химиотерапии (ХТ) на фоне беременности в сравнении с общей популяцией больных ОЛЛ в возрасте до 30 лет. Однако у беременных в ходе первой фазы индукции ремиссии была выше потребность в трансфузиях компонентов крови, в частности концентрата тромбоцитов (77,8 и 46,6% случаев соответственно). При анализе результатов лечения показано, что наличие беременности на момент диагностики ОЛЛ не влияло на частоту достижения полной ремиссии (ПР) (86,7 и 85,8% соответственно). Не было выявлено также статистически достоверных отличий в частоте рефрактерных форм ОЛЛ (13,3 и 4,7% соответственно). Ранней смертности среди беременных не отмечено. При анализе долгосрочных результатов терапии также не найдено достоверных различий как в общей выживаемости (у женщин, которым ОЛЛ диагностирован во время беременности,  — 58,6%, у небеременных женщин  — 43,3%), так и в безрецидивной выживаемости (46 и 51% соответственно). Вероятность развития рецидива также была идентична (49 и 40,3% соответственно). В общей сложности на сроке беременности 34—38 недель (медиана 35 недель) рождено 12 детей (6 мальчиков и 6 девочек). В настоящее время все они здоровы и развиваются соответственно возрасту, медиана которого составляет 5 лет и 2 месяца (от 2 лет и 1 месяца до 8 лет и 10 месяцев).

Заключение. По результатам данного исследования можно сделать вывод, что наличие беременности на момент диагностики ОЛЛ не оказало влияния не только на индукционные, но и на долгосрочные результаты терапии по протоколу ОЛЛ-2009. Приемлемая токсичность терапии, основанной на принципе постоянного низкодозного цитостатического воздействия, как для матери, так и для плода, позволяет полноценно реализовывать данный протокол у беременных женщин. 

1. Terek MC, Ozkinay E, Zekioglu O, Erhan Y, Cagirgan S, Pehlivan M et al. Acute leukemia in pregnancy with ovarian metastasis: a case report and review of the literature. Int J Gynecol Cancer. 2003;13:904—8.

2. Virchow R. Die Leukam. In: Virchow R, editor. Wissenschaftlichen Med. G.Grote’sc. Hamm: Muller, C; 1862. p. 190—211.

3. Yang D, Pharm D, Hladnik L. Treatment of acute promyelocytic leukemia during pregnancy. Pharmacotherapy. 2009;29:709—24.

4. Carradice D, Austin N, Bayston K, Ganly PS. Successful treatment of acute promyelocytic leukaemia during pregnancy. Clin La Haematol. 2002;24:307—11.

5. Gillim DL. Leukemia and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1955;70:1047—56.

6. Mersky C, Rigal W. Pregnancy in acute leukaemia treated with 6-mercaptopurine. Lancet. 1956;2:1268.

7. Stewart J. Leukemia in pregnancy. A case report of acute lymphatic leukemia. 1964;56:87—9.

8. Hoover BA, Schumacher HR. Acute leukemia in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1966;96:316—20.

9. Ковалева ЛГ, Исаев ВГ, Соболева СС, Федорова ТБ. К вопросу о лечебной тактике при сочетании острого лейкоза и беременности. Акушерство и гинекология. 1978;5:24—6.

10. McLain CR. Leukemia in pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1974;17:185—94.

11. Савченко ВГ, Паровичникова ЕН, Троицкая ВВ, Махиня СА, Галстян ГМ, Латышкевич ОА. Протокол лечения острых лейкозов на фоне беременности. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под редакцией В. Г. Савченко. Практика. Москва; 2018. Стр. 753—92.

12. Савченко ВГ. Острые лейкозы и беременность — некоторые постулаты. Терапевтический архив. 2009;7:5—7.

13. Papantoniou N, Daskalakis G, Marinopoulos S, Anastasakis E, Mesogitis S, Antsaklis A. Management of pregnancy in adolescence complicated by acute lymphoblastic leukemia. Fetal Diagn Ther. 2008;23:164—7.

14. Zaidi A, Johnson LM, Church CL, Gomez-Garcia WC, Popescu MI, Margolin JF et al. Management of concurrent pregnancy and acute lymphoblastic malignancy in teenaged patients: two illustrative cases and review of the literature. J Adolesc Young Adult Oncol. 2014;3:160—75.

15. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncol. 2004;5:283—91.

16. Shapira T, Pereg D, Lishner M. How I treat acute and chronic leukemia in pregnancy. Blood Rev. 2008;22:247—59.

17. Mainor CB, Duffy AP, Atkins KL, Kimball AS, Baer MR. Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in pregnancy. J Oncol Pharm Pract. 2015;22:1—4.

18. Галстян ГМ, Троицкая ВВ, Паровичникова ЕН, Баженов АВ, Спирин МВ, Махиня СА и др. Интенсивная терапия угрожающих жизни осложнений у беременных с острыми лейкозами. Анестезиология и реаниматология. 2017;62:268—74.

19. Паровичникова ЕН, Клясова ГА, Исаев ВГ, Соколов АН, Кохно АВ, Троицкая ВВ и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2011;83:11—7.

20. Паровичникова ЕН, Троицкая ВВ, Соколов АН, Ахмерзаева ЗХ, Кузьмина ЛА, Менделеева ЛП и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению ОЛЛ (RALL)). Онкогематология. 2014;3:6—15.

21. Паровичникова ЕН, Соколов АН, Троицкая ВВ, Клясова ГА, Русинов МА, Ахмерзаева ЗХ и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола. Терапевтический архив. 2016;88:15—24.

22. Паровичникова ЕН, Давидян ЮР, Савченко ВГ. Протокол лечения Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых «ALL-2009». Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. Практика. Москва; 2012. Стр. 287—342.

23. Галстян ГМ, Полеводова ОА, Баженов АВ, Троицкая ВВ, Гаврилина ОА, Гительзон ДГ и др. Тромбогеморрагические осложнения при лечении больных острым лимфобластным лейкозом L-аспарагиназой. Клиническая онкогематология. 2018;11:89—99. 82. Троицкая ВВ, Паровичникова ЕН, Галстян ГМ, Савченко ВГ. Протокол индукционной фазы лечения острых лейкозов, протекающих с гиперлейкоцитозом. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. Практика. Москва; 2018. Стр. 731—51.

24. Aljurf M, Nassar A, Saleh AJ, Almhareb F, Alzahrani H, Walter C et al. Maternal acute limphocytic leukemia with rearrangement of the mixed lineage leukemia gene occurring during pregnancy. Hematol Oncol Stem Cell Ther. King Faisal Specialist Hospital. 2009;2:399—402.

25. Alvarez-Goris MP, Sanchez-Zamora R, Torres-Aguilar AA, Briones Garduno JC. Tumor lysis syndrome in a pregnancy complicated with acute lymphoblastic leukemia. Ginecol Obstet Mex. 2016;84:252—6.

26. Harris LJ. Leukaemia and pregnancy. Can Med Assoc J. 1953;68:234—6.

27. Krueger JA, Davis RB, Field C. Multiple-drug chemotherapy in the management of acute lymphocytic leukemia during pregnancy. Obstet Gynecol. 1976;48:324—7.

28. Newcomb M, Balducci L, Thigpen JT, Morrison FS. Acute leukemia in pregnancy. JAMA. 1978;239:32—8.

29. Okun DB, Groncy PK, Sieger L, Tanaka KR. Acute leukemia in pregnancy: transient neonatal myelosuppression after combination chemotherapy in the mother. Med Pediatr Oncol. 1979;7:315—9.

30. O’Donnell R, Costigan C, O’Connell LG. Two cases of acute leukaemia in pregnancy. Acta Haematol. 1979;61:298—300.

31. Pizzuto J, Aviles A, Noriega L, Niz J, Morales M, Romero F. Treatment of acute leukemia during pregnancy: presentation of nine cases. Cancer Treat Rep. 1980;64:679—83.

32. Blatt J, Mulvihill JJ, Ziegler JL, Young RC, Poplack DG. Pregnancy outcome following cancer chemotherapy. Am J Med. 1980;69:828—32.

33. Dara P, Slater LM, Armentrout SA. Successful pregnancy during chemotherapy for acute leukemia. Cancer. 1981;47:845—6.

34. Awidi AS, Tarawneh MS, Shubair KS, Issa AA, Dajani YF. Acute leukemia in pregnancy: report of five cases treated with a combination which included a low dose of adriamycin. Eur J Cancer Clin Oncol. 1983;19:881—4.

35. Fassas A, Kartalis G, Klearchou N, Tsatalas K, Sinacos Z, Mantalenakis S. Chemotherapy for acute leukemia during pregnancy. Five case reports. Nouv Rev Fr d’hematologie. 1984;26:19—24.

36. Reynoso EE, Shepherd FA, Messner HA, Farquharson HA, Garvey MB, Baker MA. Acute leukemia during pregnancy: the Toronto Leukemia Study Group experience with long-term follow-up of children exposed in utero to chemotherapeutic agents. J Clin Oncol. 1987;5:1098—106.

37. Volkenandt M, Buchner T, Hiddemann W, Van de Lo J. Acute leukaemia during pregnancy. Lancet (London, England). 1987;2:1521—2.

38. Sigler E, Varon D, Lugassy G, Skurnik Y, Borenstein R, Berrebi A. Favorable outcome in T-cell acute lymphoblastic leukemia with mediastinal mass during pregnancy. Am J Med. 1988;85:125—6.

39. Ohba T, Matsuo I, Katabuchi H, Nishimura H, Fujisaki S, Okamura H. Adult T-cell leukemia/lymphoma in pregnancy. Obstet Gynecol. 1988;72:445—7.

40. Brincker H, Christensen BE, Cold S. Two pregnancy-associated late relapses in acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 1989;74:289—91.

41. Hamdoun L, Zeineb NB, Ferchiou M, Zhioua F, Meriah S. Acute lymphoblastic leukemia and pregnancy. Apropos of a case. Bull Cancer. 1992;79:301—3.

42. Selvais PL, Mazy G, Gosseye S, Ferrant A, Van Lierde M. Breast infiltration by acute lymphoblastic leukemia during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1993;169:1619—20.

43. Avasthi R, Agarwal MP. Acute lymphatic leukemia and pregnancy. Indian J Cancer. 1993;30:143—5.

44. Kawamura S, Yoshiike M, Shimoyama T, Suzuki Y, Itoh J, Yamagata K et al. Management of acute leukemia during pregnancy: from the results of a nationwide questionnaire survey and literature survey. Tohoku J Exp Med. 1994;174:167—75.

45. Utsumi T, Tsuda A, Hirano H, Goto K, Tsubaki H, Tanaka T. A case of pregnancy with adult T-cell leukemia. J Obstet Gynaecol Res. 1996;22:599—601.

46. Camera A, Campanile M, Catalano D, Mattace Raso A, Rotoli B. Relapse of acute lymphoblastic leukemia during pregnancy. Eur J Gynaecol Oncol. 1996;17:303—5.

47. Bergstrom SK, Altman AJ. Pregnancy during therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: two case reports and a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol. 1998;20:154—9.

48. Bohgaki T, Notoya A, Mukai M, Kohno M. Acute lymphoblastic leukemia with breast infiltration during the second trimester of pregnancy and followed by successful delivery. Rinsho Ketsueki. 1999;40:652—7.

49. Tewari K, Cappuccini F, Rosen RB, Rosenthal J, Asrat T, Kohler MF. Relapse of acute lymphoblastic leukemia in pregnancy: survival following chemoirradiation and autologous transfer of interleukin-2-activated stem cells. Gynecol Oncol. 1999;74:143—6.

50. Tsabouri SE, Tsatsoulis A, Giannoutsos C, Bourantas KL. Acute lymphoblastic leukaemia presenting as an enlarged goitre in a pregnant woman with Graves’ disease. Eur J Haematol. 2000;65:84—5.

51. Achtari C, Hohlfeld P. Cardiotoxic transplacental effect of idarubicin administered during the second trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:511—2.

52. Aviles A, Neri N. Hematological malignancies and pregnancy: a final report of 84 children who received chemotherapy in utero. Clin Lymphoma. 2001;2:173—7.

53. Hansen WF, Fretz P, Hunter SK, Yankowitz J. Leukemia in pregnancy and fetal response to multiagent chemotherapy. Obstet Gynecol. 2001;97:809—12.

54. Cardonick E, Stepanuk K, Kaufmann M. The effects of chemotherapy in the midtrimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:S178.

55. Greenlund LJ, Letendre L, Tefferi A. Acute leukemia during pregnancy: a single institutional experience with 17 cases. Leuk Lymphoma. 2001;41:571—7.

56. Peres RM, Sanseverino MT, Guimaraes JL, Coser V, Giuliani L, Moreira RK et al. Assessment of fetal risk associated with exposure to cancer chemotherapy during pregnancy: a multicenter study. Braz J Med Biol Res. 2001;34:1551—9.

57. Safdar A, Johnson N, Gonzalez F, Busowski JD. Adult T-cell leukemialymphoma during pregnancy. N Engl J Med. 2002;346:2014—5.

58. Ali R, Ozkalemkas F, Ozcelik T, Ozkocaman V, Ozan U, Kimya Y et al. Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with acute leukemia: a single institutional experience. Leuk Res. 2003;27:381—5.

59. Patni S, Roberts S, Ashraf M, Wright AM. Acute leukaemia in pregnancy — an unusual presentation. J Obstet Gynaecol. 2004;24:930.

60. Chelghoum Y, Vey N, Raffoux E, Huguet F, Pigneux A, Witz B et al. Acute leukemia during pregnancy: a report on 37 patients and a review of the literature. Cancer. 2005;104:110—7.

61. Molkenboer JFM, Vos H, Schouten HC, Vos MC. Acute lymphoblastic leukaemia in pregnancy. Neth J Med. 2005;63:361—3.

62. Dilek I, Topcu N, Demir C, Bay A, Uzun K, Gul A et al. Hematological malignancy and pregnancy: a single-institution experience of 21 cases. Clin Lab Haematol. 2006;28:170—6.

63. Jameel A, Jamil SN. Safety of cytotoxic chemotherapy during pregnancy. J Pak Med Assoc. 2007;57:449—52.

64. Matsouka C, Marinopoulos S, Barbaroussi D, Antsaklis A. Acute lymphoblastic leukemia during gestation. Med Oncol. 2008;25:190—3.

65. Al Sabty F, Demeckova E, Mistrik M. Leukemia in pregnancy. Bratislava Med J. 2008;109:364—6.

66. Vladareanu AM, Popov V, Vasilache V, Marinescu C, Bumbea H, Zvanca M et al. Leukemia and pregnancy. No longer a dangerous liaison? Case report and review of literature. Gynaecol Perinatol. 2008;17:94—100.

67. Papantoniou N, Daskalakis G, Marinopoulos S, Anastasakis E, Mesogitis S, Antsaklis A. Management of pregnancy in adolescence complicated by acute lymphoblastic leukemia. Fetal Diagn Ther. 2008;23:164—7.

68. Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, Koksal N, Ozkan H, Ozkocaman V et al. Acute leukemia and pregnancy. Leuk Res. 2009;e26—8.

69. Udink Ten Cate FEA, Ten Hove CH, Nix WMLE, De Vries JIP, Van De Loosdrecht AA, Van Elburg RM. Transient neonatal myelosuppression after fetal exposure to maternal chemotherapy: Case report and review of the literature. Neonatology. 2008;95:80—5.

70. Nomura RMY, Igai AMK, Faciroli NC, Aguiar IN, Zugaib M. Maternal and perinatal outcomes in pregnant women with leukemia. Rev Bras Ginecol Obstet. 2011;33:174—81.

71. Bottsford-Miller J, Haeri S, Baker AM, Boles J, Brown M. B-cell acute lymphocytic leukemia in pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2011;284:303—6.

72. Tissir R, Lamchahab M, Benhassou M, Quachouh M, Rachid M, Benchakroun S et al. Difficulte de la prise en charge de la leucemie aigue au cours de la grossesse au Maroc [Difficulty of the management of acute leukaemia during pregnancy in Morocco]. Pan Afr Med J. 2012;13:4 (in French).

73. Ticku J, Oberoi S, Friend S, Busowski J, Langenstroer M, Baidas S. Acute lymphoblastic leukemia in pregnancy: a case report with literature review. Ther Adv Hematol. 2013;4:313—9.

74. Amor MM, Olaso AS, Atienza R, Stueben B, Cohen S, Kossev P et al. Adult T-cell leukemia-lymphoma during pregnancy. Case Rep Oncol Med Hindawi Publishing Corporation. 2013;2013:1—2.

75. Khandaker S, Munshi S. A rare case of acute lymphoblastic leukaemia in pregnancy — unique maternal-fetal challenges. J Clin Diagn Res. 2014;8:OD10-2.

76. Saleh JM, Alhejazi A, Ahmed SO, Al Mohareb F, AlSharif F, AlZahrani H et al. Leukemia during pregnancy: long-term follow-up of 32 cases from a single institution. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2014;7:63—8.

77. Esin S, Tarim E, Abali H, Kardes O, Kocer EN, Alkan O. Management of precursor B-lymphoblastic lymphoma/leukaemia of thoracic spine in a pregnancy presenting with acute paraplegia. J Obstet Gynaecol. 2012;32:485—6.

78. Farhadfar N, Cerquozzi S, Hessenauer MR, Litzow MR, Hogan WJ, Le tendre L et al. Acute leukemia in pregnancy: a single institution experience with 23 patients. Leuk Lymphoma. 2017;58:1052—1060.

79. Vlijm-Kievit A, Jorna NGE, Moll E, Pajkrt E, Pals ST, Middeldorp S et al. Acute lymphoblastic leukemia during the third trimester of pregnancy. Leuk. Lymphoma. 2018;59:1274—6.

80. Goncalves R, Meel R. A rare case of massive hepatosplenomegaly due to acute lymphoblastic leukemia in pregnancy. South African Med J. 2017;107:402.

81. Gokbuget N, Bassan R, Dombret H, Doubek M, Fielding A, Foa R et al. Recommendations of the European Working Group for Adult ALL. UNIMED Ve. Bremen — London — Boston; 2011.

82. Троицкая ВВ, Паровичникова ЕН, Галстян ГМ, Савченко ВГ. Протокол индукционной фазы лечения острых лейкозов, протекающих с гиперлейкоцитозом. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В. Г. Савченко. Практика. Москва; 2018. Стр. 731—51.

83. Schnyder S, Du TD, Le HB, Singh S, Loredoa GA and ATV. Estrogen treatment induces MLL aberrations in human lymphoblastoid cells. Leuk Res. 2009;33:1400—4.

84. Pombo-de-Oliveira MS, Koifman S, Brazilian Collaborative Study Group of Infant Acute Leukemia. Infant acute leukemia and maternal exposures during pregnancy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2336—41.

85. Winters AC, Bernt KM. MLL-Rearranged Leukemias — An Update on Science and Clinical Approaches. Front Pediatr. 2017;5:11—3.

86. Troitskaya V, Parovichnikova E, Sokolov A, Kokhno A, Fidarova ZT, Sidorova A et al. Prognostic impact of pregnancy on long-term outcome in acute leukemias patients. Blood. 59th ASH Annu Meet Expo. Dec 2017. № 4665.

87. Троицкая ВВ, Паровичникова ЕН, Соколов АН, Кохно АВ, Махиня СА, Галстян ГМ и др. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза у беременных. Терапевтический архив. 2013;85:56—63.