Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ИЗМЕНЕНИЯ В НЕКОДИРУЮЩИХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЯХ ГЕНА ТР53 ПРИ ДИФФУЗНОЙ B-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ

https://doi.org/10.25837/HAT.2019.35.62.003

Полный текст:

Аннотация

Введение. В настоящее время углубленный анализ результатов секвенирования вне кодирующих последовательностей гена ТР53 отсутствует, количество и функциональные эффекты выявляемых в них аберраций недооценены. Целью данного исследования было выявить изменения в некодирующих участках ТР53 в опухолевой ткани диффузной B-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ) и провести прогнозирование возможных последствий этих изменений.

Материал и методы. Геномную ДНК выделяли из парафиновых блоков биоптатов опухолевых лимфоузлов и экстранодальных очагов поражения 92 больных с ДВККЛ. Методом прямого капиллярного секвенирования по Сенгеру определена нуклеотидная последовательность кодирующей области ТР53 (экзоны 5—10) и примыкающих участков интронов, а также фрагмента 3’-нетранслируемой последовательности (НТП) гена, содержащего сигнал полиаденилирования. Теоретическое прогнозирование возможных последствий обнаруженных интронных мутаций проводилось с помощью программы NetGene2.

Результаты. В опухолевом материале от 74  больных ДВККЛ выявлены 12 типов мутаций в интронных участках: g.7675266A>G, g.7675010C>A, g.7674988A>G, g.7674326C>G, g.7674153C>G, g.7673691G>T, g.7673681T>C, g.7673664T>C и g.7673523A>G. Мутация g.7674326C>G, имеющая доказанную биологическую значимость по данным экспериментов in vitro, согласно информации из базы данных «The Human Cancer Mutation Database» относится к изменениям, влияющим на сплайсинг. Согласно прогнозу программы NetGene2, из выявленных нами в группе больных ДВККЛ интронных замен замена g.7675010C>A приводит к образованию дополнительного акцепторного сайта сплайсинга, что может приводить к включению в последовательность мРНК части интрона  5. В 5 из 9 случаев выявления rs78378222 в образцах опухолевой ткани ДВККЛ определен гомозиготный минорный генотип С/С, свидетельствующий о потере гетерозиготности в данном локусе, что способствует значительному приросту злокачественного потенциала клеток.

Заключение. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о функциональной селекции на этапах опухолевой прогрессии ДВККЛ изменений не только в экзонах, но и в интронах и в 3’-НТП гена ТР53. 

Об авторах

Е. Н. Воропаева
НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ИЦИГ СО РАН; Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Россия

д.  м.  н., ст. н. с. лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний,

г. Новосибирск



Т. И. Поспелова
Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Россия

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ,

 



М. И. Воевода
НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ИЦИГ СО РАН; Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Россия

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, директор,

г. Новосибирск



В. Н. Максимов
НИИ терапии и профилактической медицины — филиал ИЦИГ СО РАН; Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Россия

доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов исследования терапевтических заболеваний,

г. Новосибирск



Список литературы

1. Weinhold N, Jacobsen A, Schultz N, Sander C, Lee W. Genomewide analysis of noncoding regulatory mutations in cancer. Nat Genet. 2014;46:1160—165.

2. Forbes SA, Bhamra G, Bamford S, Dawson E, Kok C, Clements J et al. The Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC). Curr Prot Human Genet. 2008; Chapter 10, Unit 10.11.

3. Leiserson MD, Vandin F, Wu HT, Dobson JR, Eldridge JV, Thomas JL et al. Pan-cancer network analysis identifies combinations of rare somatic mutations across pathways and protein complexes. Nat Genet. 2015;47:106—14.

4. Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KM, Ozenberger BA, Ellrott K et al. The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer Analysis Project. Nat Genet. 2016;45:1113—20.

5. International Cancer Genome Consortium. International network of cancer genome projects. Nature. 2010;464:993—8.

6. Alexander RP, Fang G, Rozowsky J, Snyder M, Gerstein MB. Annotating non-coding regions of the genome. Nat Rev Genet. 2010;11:559—71.

7. Xu-Monette ZY, Medeiros LJ, Li Y, Orlowski RZ, Andreeff M, BuesoRamos CE et al. Dysfunction of the TP53 tumor suppressor gene in lymphoid malignancies. Blood. 2012;119:3668—3.

8. Leroy B, Fournier JL, Ishioka C, Monti P, Inga A, Fronza G et al. The TP53 website: an integrative resource centre for the TP53 mutation database and TP53 mutant analysis. Nucl Acids Res. 2013;41:D962—D969.

9. Diederichs S, Bartsch L, Berkmann JC, Frose K, Heitmann J, Hoppe C et al. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non-coding RNA and synonymous mutations. EMBO Mol Med. 2016;8:442—57.

10. Enomoto Y, Kitaura J, Hatakeyama K, Watanuki J, Akasaka T, Kato N et al. Emu/miR-125b transgenic mice develop lethal B-cell malignancies. Leukemia. 2011;25:1849—56.

11. Petitjean A, Mathe E, Kato S, Ishioka C, Tavtigian SV, Hainaut P еt al. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database. Hum Mutat. 2007;28:622—9.

12. Edlund K, Larsson O, Ameur A, Bunikis I, Gyllensten U, Leroy B еt al. Data-driven unbiased curation of the TP53 tumor suppressor gene mutation database and validation by ultradeep sequencing of human tumors. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:9551—6.

13. Voropaeva EN, Pospelova TI, Voevoda MI, Maksimov VN. Intronous polymorphisms of antionkogene TP53 in patients of the aged group with indolendent variants of non-Hodgkin malignant lymphomas. Advances in Gerontology. 2013;2:61—5.

14. Voropaeva EN, Voevoda MI, Maksimov VN, Pospelova TI. Linkage disequilibrium and haplotypes of the rs1042522, rs1625895, and rs1787862 markers of TP53 in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Molecular Biology. 2014;48:664—70.

15. Lehman TA, Haffty BG, Carbone CJ, Bishop LR, Gumbs AA, Krishnan S еt al. Elevated frequency and functional activity of a specific germ-line p53 intron mutation in familial breast cancer. Cancer Research. 2000;60:1062—9.

16. Charbonneau B, Maurer MJ, Fredericksen ZS, Zent CS, Link BK, Novak AJ еt al. Germline variation in complement genes and event-free survival in Follicular and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Am J Hematol. 2012;87:880—5.

17. Senturk S, Yao Z, Camiolo M, Stiles B, Rathod T, Walsh AM еt al. P53Ψ is a transcriptionally inactive p53 isoform able to reprogram cells toward a metastatic-like state. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:E3287—96.

18. Mayr C, Bartel DP. Widespread shortening of 3’UTRs by alternative cleavage and polyadenylation activates oncogenes in cancer cells. Cell. 2009;138:673—84.

19. Croce CM. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer. Nat Rev Genet. 2009;10:704—14.

20. Li Y, Gordon MW, Xu-Monette ZY, Visco C, Tzankov A, Zou D еt al. Single nucleotide variation in the TP53 3’ untranslated region in diffuse largeB-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program. Blood. 2013;121:4529—40.

21. Stacey SN, Sulem P, Jonasdottir A, Masson G, Gudmundsson J, Gudbjartsson DF еt al. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility. Nature Genetics. 2011;43:1098—103.

22. http://p53.iarc.fr/ProtocolsAndTools.aspx

23. Brunak S, Engelbrecht J, Knudsen S. Prediction of human mRNA donor and acceptor sites from the DNA sequence. JMB. 1991;220:49—65.

24. Zhou L, Yuan Q, Yang M. A functional germline variant in the P53 polyadenylation signal and risk of esophageal squamous cell carcinoma. Gene. 2012;506:295—7.

25. Воропаева ЕН, Поспелова ТИ, Воевода МИ, Максимов ВН. Сравнительный анализ мутаций в гене TР53 у больных ДВККЛ г. Новосибирска с данными, представленными в IARC TP53 mutation database. Медицинская генетика. 2016;15:17—20.

26. Voropaeva EN, Pospelova TI, Voevoda MI, Maksimov VN. Frequency, spectrum, and functional significance of TP53 mutations in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Molecular Biology. 2017;51:53—60.

27. http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/

28. Klutsch CF, Seppala EH, Uhlen M, Lohi H, Savolainen P. Segregation of point mutation heteroplasmy in the control region of dog mtDNA studied systematically in deep generation pedigrees. Int J Legal Med. 2011;125:527—35.

29. McCormick E, Place Е, Falk М. Molecular genetic testing for mitochondrial disease: from one generation to the next. Neurotherapeutics. 2013;10:251—61.

30. Caminsky N, Mucaki EJ, Rogan PK. Interpretation of mRNA splicing mutations in genetic disease: review of the literature and guidelines for information-theoretical analysis. F1000Res. 2014;3:282.

31. Adjiri A. DNA mutations may not be the cause of cancer. Oncol Ther. 2017;5:85—101.

32. Yabas M, Elliott Н, Hoyne GF. The role of alternative splicing in the control of immune homeostasis and cellular differentiation. Int J Mol Sci. 2015;17:pii:E3.

33. Hillebrandt S, Streffer C, Demidchik EP, Biko J, Reiners C. Polymorphisms in the p53 gene in thyroid tumors and blood samples of children from areas in Belarus. Mutat Res. 1997;381:201—7.

34. Marcel V, Dichtel-Danjoy ML, Sagne C, Hafsi H, Ma D, Ortiz-Cuaran S еt al. Biological functions of p53 isoforms through evolution: lessons from animal and cellular models. Cell Death Differ. 2011;18:1815—24.

35. Chumakov PM. Versatile functions of p53 protein in multicellular organisms. Biochemistry (Mosc). 2007;72:1399—421.

36. Macedo GS, Araujo Vieira I, Brandalize AP, Giacomazzi J, Inez Ramiro E, Volc S еt al. Rare germline variant (rs78378222) in the TP53 3’UTR: Evidence for a new mechanism of cancer predisposition in LiFraumeni syndrome. Cancer Genetics. 2016;209:97—106.

37. Enciso-Mora V, Hosking FJ, Di Stefano AL, Zelenika D, Shete S, Broderick P еt al. Low penetrance susceptibility to glioma is caused by the TP53 variant rs78378222. Br J Cancer. 2013;108:2178—85.

38. Gorlov IP, Gorlova OY, Sunyaev SR, Spitz MR, Amos CI. Shifting paradigm of association studies: value of rare single-nucleotide polymorphisms. Am J Hum Genet. 2008;82:100—12.

39. Egan KM, Nabors LB, Olson JJ, Monteiro AN, Browning JE, Madden MH еt al. Rare TP53 genetic variant associated with glioma risk and outcome. J Med Genet. 2012;49:420—1.

40. Zhou L, Yuan Q, Yang M. A functional germline variant in the P53 polyadenylation signal and risk of esophageal squamous cell carcinoma. Gene. 2012;506:295—7.

41. Diskin SJ, Capasso M, Diamond M, Oldridge DA, Conkrite K, Bosse KR еt al. Rare variants in TP53 and susceptibility to neuroblastoma. J Natl Cancer Inst. 2014;106:dju047.

42. Wang Y, Wu XS, He J, Ma T, Lei W, Shen ZY. A novel TP53 variant (rs78378222 A > C) in the polyadenylation signal is associated with increased cancer susceptibility: Evidence from a meta-analysis. Oncotarget. 2016;7:32854—65.

43. Rao AK, Vinothkumar V, Revathidevi S, Arunkumar G, Manikandan M, Arun K еt al. Absence of TP53 Poly-A signal sequence variant rs78378222 in oral, cervical and breast cancers of South India. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15:9555—6.

44. Wang Z, Rajaraman P, Melin BS, Chung CC, Zhang W, McKeanCowdin R еt al. Confirmation of germline glioma risk variant rs78378222 in TP53 and its implication in tumor tissues via integrative analysis of TCGA data. Hum Mutat. 2015;36:684—8.


Для цитирования:


Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Максимов В.Н. ИЗМЕНЕНИЯ В НЕКОДИРУЮЩИХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЯХ ГЕНА ТР53 ПРИ ДИФФУЗНОЙ B-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ. Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):239-249. https://doi.org/10.25837/HAT.2019.35.62.003

For citation:


Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Maksimov V.N. СHANGES IN NON-CODING SEQUENCES OF THE TP53 GENE IN DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA. Russian journal of hematology and transfusiology. 2018;63(3):239-249. (In Russ.) https://doi.org/10.25837/HAT.2019.35.62.003

Просмотров: 254


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)