Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФАКТОРА V И ПРОТРОМБИНА

https://doi.org/10.25837/HAT.2019.63.13.004

Полный текст:

Аннотация

В 1990-х гг. в качестве генетического субстрата для развития тромбофилии были предложены точечные мутации гена фактора V (FVLeiden) и гена протромбина (FII G20210A). Полиморфизм FVLeiden связывают с развитием резистентности к антикоагулянтному действию протеина C, а полиморфизм FII G20210A с высоким уровнем протромбина в плазме. Частота мутации FVLeiden у здоровых людей европеоидной расы составляет от 2 до 10%, а у пациентов с впервые возникшими тромбозами — 20%. Частота мутации FII G20210A в европеоидной популяции составляет от 1 до 5%, а у пациентов с венозными тромбоэмболиями — от 4 до 18 %. Эти показатели в значительной степени зависят от подбора включаемых в анализ пациентов. Обсуждается связь между генетическим полиморфизмом и развитием тромбозов у женщин во время беременности. Самый высокий риск тромбоза был описан для женщин с гомозиготной мутацией FVLeiden. Изучение взаимодействия активированного протеина C (AПC) и фактора V дало ценную информацию о том, как нарушение этого взаимодействия приводит к тромбозу. Очевидно, что AПC оказывает антикоагулянтное действие за счет инактивации активного фактора V путем расщепления его в точках протеолиза R306 и R506 и преобразования его, таким образом, в неактивную форму. Мутация FVLeiden блокирует этот эффект. У женщин с гетерозиготной мутацией FVLeiden или гетерозиготной мутацией FII G20210A риски тромботических событий существенно ниже. Независимо от генетического полиморфизма, положительный семейный анамнез венозных тромбозов увеличивает риск тромбоэмболических событий во время беременности. Обсуждается связь между генетическим полиморфизмом и нетромботическими осложнениями, развивающимися во время беременности. Имеющаяся на сегодняшний день информация свидетельствует о том, что мутации FVLeiden и FII G20210A могут быть связаны с рисками спонтанного аборта и повторных потерь плода.

Об авторах

А. В. Колосков
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России
Россия

д. м. н., доцент, заведующий кафедрой трансфузиологии,

191015, г. Санкт-Петербург



Е. В. Чернова
ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова» Минздрава России
Россия

ассистент кафедры трансфузиологии,

191015, г. Санкт-Петербург



Список литературы

1. Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem; Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin. Staatsdruckerei. Frankfurt. 1856.

2. Lippi G, Franchini M, Targher G. Arterial thrombus formation in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2011;8:502—12. doi: 10.1038/nrcardio.2011.91

3. Martinelli I, De Stefano V, Mannucci PM. Inherited risk factors for venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol. 2014;11:140—56. doi: 10.1038/nrcardio.2013.211

4. Гематология: национальное руководство. Под ред. Руковицина ОА. ГЭОТАР-Медиа. Москва; 2015.

5. Руководство по гематологии. 2-е изд. Под ред. Воробьева АИ. Медицина. Москва; 1985. Т. 2.

6. Nygaard KK, Brown GE. Essential thrombophilia: report of five cases. Arch Intern Med. 1937; 59:82—106.

7. Roemisch J, Gray E, Hoffmann JN, Wiedermann CJ. Antithrombin: a new look at the actions of a serine protease inhibitor. Blood Coagul Fibrinolysis. 2002;13:657—70.

8. Dahlback B, Villoutreix BO. The anticoagulant protein C pathway. FEBS Lett. 2005;79:3310—6.

9. Nesheim M, Wang W, Boffa M, Nagashima J, Bajzar L. Thrombin, thrombomodulin and TAFI in the molecular link between coagulation and fibrinolysis. Thromb Haemost. 1997;78:386—91.

10. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:1004—8.

11. Bertina R, Koeleman B, Koster T, Rosendaal FR, Driven RJ, de Ronde H et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994;369:64—7.

12. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood. 1996;88:3698—703.

13. Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood. 1993;82:1989—93.

14. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet. 1993;342:1503—6.

15. Svensson P, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med. 1994;330:517—22.

16. Van Cott EM, Khor B, Zehnder JL. Factor V Leiden. Am J Hematol. 2016;91:46—9. doi: 10.1002/ajh.24222

17. Vos HL. Inherited defects of coagulation factor V: the thrombotic side. J Thromb Haemost. 2006;4:35—40.

18. Asselta R, Tenchini ML, Duga S. Inherited defects of coagulation factor V: the hemorrhagic side. J Thromb Haemost. 2006;4:26—34.

19. Segers K, Dahlback B, Nicolaes GA. Coagulation factor V and thrombophilia: Background and mechanisms. Thromb Haemost. 2007;98:530—42.

20. Cripe LD, Moore KD, Kane WH. Structure of the gene for human coagulation factor V. Biochemistry 1992;31:3777—85.

21. Jenny RJ, Pittman DD, Toole JJ, Kriz RW, Aldape RA, Hewick RM et al. Complete cDNA and derived amino acid sequence of human factor V. Proc Natl Acad Sci USA. 1987;84:4846—50.

22. Tracy PB, Eide LL, Bowie EJ, Mann KG et al. Radioimmunoassay of factor V in human plasma and platelets. Blood. 1982;60:59—63.

23. Suehiro Y, Veljkovic DK, Fuller N, Motomura Y, Masse JM, Cramer EM et al. Endocytosis and storage of plasma factor V by human megakaryocytes. Thromb Haemost. 2005;94:585—92.

24. Greengard J, Sun X., Xu X, Fernandez JA, Griffin JH, Evatt B. Activated protein C resistance caused by Arg506Gln mutation in factor Va. Lancet. 1994;343:1361—2.

25. Zoller B., Dahlback B. Linkage between inherited resistance to activated protein C and factor V gene mutation in venous thrombosis. Lancet. 1994;343:1536—8.

26. De Visser MC, Rosendaal FR, Bertina RM. A reduced sensitivity for activated protein C in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood. 1999; 93:1271—6.

27. Zivelin A, Mor-Cohen R, Kovalsky V, Kornbrot N, Conard J, Peyvandi F et al. Prothrombin 20210G>A is an ancestral prothrombotic mutation that occurred in whites approximately 24,000 years ago. Blood. 2006;107:4666—8.

28. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet. 1995;346:1133—4.

29. Rees DC. The population genetics of factor V Leiden (Arg506Gln). Br J Haematol. 1996;95:579—86.

30. Колосков АВ, Филиппова ОИ, Лыщев АА, Батурина ОА, Васильева МЮ, Гуляихина ДЕ и др. Частота встречаемости полиморфизмов гена фактора V (A506G), (G20210A) и гена MTHFR (C677Т и A1298С) у здоровых доноров крови Санкт-Петербурга. Российский биомедицинский журнал. 2015;16:682—9.

31. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология. 2015;9:2—52.

32. Ekim M, Ekim H, Yılmaz YK. The prevalence of Factor V Leiden, prothrombin G20210A, MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in healthy Turkish population. Hippokratia. 2015;19:309—13.

33. Emmerich J, Rosendaal F, Cattaneo M, Margaglione M, De Stefano V, Cumming T et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism — Pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost. 2001;86:809—16.

34. Khor B, Van Cott EM. Laboratory evaluation of hypercoagulability. Clin Lab Med 2009;29:339—66. doi: 10.1016/j.cll.2009.03.002

35. Колосков АВ, Филиппова ОИ. Активность фактора V у женщин в Санкт-Петербурге. Тромбоз, гемостаз и реология. 2016; 3:207—8.

36. Castoldi E, Brugge J, Nicolaes G, Girelli D, Tans G, Rosing J. Impaired APC cofactor activity of factor V plays a major role in the APC resistance associated with the factor V Leiden (R506Q) and R2 (H1299R) mutations. Blood. 2004;103:4173—9.

37. Steen M, Norstrom E, Tholander A, Bolton-Maggs PH, Mumford A, McVey JH et al. Functional characterization of factor V-Ile359Thr: A novel mutation associated with thrombosis. Blood. 2004;103:3381—7.

38. Franco R., Elion J, Tavella M, Santos SE, Zago MA. The prevalence of factor V Arg306–>Thr (factor V Cambridge) and factor V Arg306– >Gly mutations in different human populations. Thromb Haemost. 1999;81:312—3.

39. Norstrom E, Thorelli E, Dahlback B. Functional characterization of recombinant FV Hong Kong and FV Cambridge. Blood. 2002;100:524—30.

40. Butenas S, van’t Veer C, Mann KG. «Normal» thrombin generation. Blood. 1999;94:2169—78.

41. Pozzi N, Di Cera E. Prothrombin structure: unanticipated features and opportunities. Expert Rev Proteomics. 2014;11:653—5. doi: 10.1586/14789450.2014.971763

42. Haynes LM, Bouchard BA, Tracy PB, Mann KG. Prothrombin activation by platelet-associated prothrombinase proceeds through the prethrombin-2 pathway via a concerted mechanism. JBC. 2012;287:38647—55. doi: 10.1074/jbc.M112.407791

43. Tans G, Janssen-Claessen T, Hemker HC, Zwaal RF, Rosing J. Meizothrombin formation during factor Xa-catalyzed prothrombin activation. Formation in a purified system and in plasma. JBC. 1991;266:21864—73.

44. Degen SJ, Davie EW. Nucleotide sequence of the gene for human prothrombin. Biochemistry. 1987;26:6165—77.

45. Pozzi N, Chen Z, Gohara DW, Niu W, Heyduk T, Di Cera E. Crystal structure of prothrombin reveals conformational flexibility and mechanism of activation. JBC. 2013;288:22734—44. doi: 10.1074/jbc.M113.466946

46. Pozzi N, Chen Z, Pelc LA, Shropshire DB, Di Cera E. The linker connecting the two kringles plays a key role in prothrombin activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:7630—5. doi: 10.1073/pnas.1403779111

47. Miranda-Vilela AL. Role of polymorphisms in factor V (FV Leiden), prothrombin, plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1), methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and cystathionine-synthase (CBS) genes as risk factors for thrombophilias. Mini Rev. Med Chem. 2012;12:997—1006.

48. Buchanan GS, Rodgersm GM, Branch DW. The inherited thrombophilias: genetics, epidemiology, and laboratory evaluation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003;17:397—411.

49. Lijfering WM, Middeldorp S, Veeger NJGM, Hamulyak K, Prins MH, Buller HR et al. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and Prothrombin G20210A. Circulation. 2010;121:1706—12. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.906347

50. Bates S, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141:e691S-e736S. doi: 10.1378/chest.11-2300

51. Bezemer ID, van der Meer FJ, Eikenboom JC, Rosendaal FR, Doggen CJ. The value of family history as a risk indicator for venous thrombosis. Arch Intern Med. 2009;169:610—5. doi: 10.1001/archinternmed.2008.589

52. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006;368:601—11. doi: 10.1016/S0140-6726(06)69204-0

53. Pritchard AM, Hendrix PW, Paidas MJ. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss. Clin Obstet Gynecol. 2016;59:487—97. doi: 10.1097/GRF.0000000000000226

54. Robertson L, Wu O, Langhorne P, Twaddle S, Clark P, Lowe GD et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol. 2005;132:171—96. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05847.x

55. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Lindgvist PG, Dizon-Townson D, Said J et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med. 2010;7:e1000292. doi: 10.1371/journal.pmed.1000292

56. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003;361:901—8. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12771-7

57. Roqueґ H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004;91:290—5. doi: 10.1160/TH-09-0596

58. Pickering W, Marriott K, Regan L. G20210A prothrombin gene mutation: prevalence in a recurrent miscarriage population. Clin Appl Thromb Hemost. 2001;7:25—8.

59. Pihusch R, Buchholz T, Lohse P, Rubsamen H, Rorenhofen N, Hasbargen U et al. Thrombophilic gene mutations and recurrent spontaneous abortion: prothrombin mutation increases the risk in the first trimester. Am J Reprod Immunol. 2001;46:124—31.

60. Колосков АВ, Батурина ОА, Лыщев АА, Филиппова ОИ, Столица АА, Целикова ЕВ и др. Тромботические и геморрагические риски у беременных женщин. Российский биомедицинский журнал. 2013;14:880—90.


Для цитирования:


Колосков А.В., Чернова Е.В. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФАКТОРА V И ПРОТРОМБИНА. Гематология и трансфузиология. 2018;63(3):250-257. https://doi.org/10.25837/HAT.2019.63.13.004

For citation:


Koloskov A.V., Chernova E.V. CLINICAL SIGNIFICANCE OF FACTOR V AND PROTHROMBIN GENES POLYMORPHISM. Russian journal of hematology and transfusiology. 2018;63(3):250-257. (In Russ.) https://doi.org/10.25837/HAT.2019.63.13.004

Просмотров: 504


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)