Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ПОВТОРНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-35-48

Полный текст:

Аннотация

Введение. Основными причинами неудач трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) являются рецидивы злокачественных заболеваний системы крови и несостоятельность трансплантата. В этих случаях как один из вариантов лечения может рассматриваться проведение повторной алло-ТГСК.

Целью исследования стала оценка эффективности, общей и бессобытийной выживаемости в зависимости от причины и сроков проведения повторной алло-ТГСК, а также определение влияния смены донора на результаты повторной алло-ТГСК.

Больные и методы. В исследование включено 24 больных (12 мужчин, 12 женщин) острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) (n = 14), острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) (n = 4), миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) (n = 3) и миелодиспластическим синдромом (МДС) (n = 3), которым была проведена повторная алло-ТГСК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Возраст больных был от 18 до 56 лет (медиана возраста — 32 года). У 11 больных была выполнена вторая алло-ТГСК по поводу рецидива гемобластоза, у 13 — вследствие недостаточности трансплантата. У половины больных (n = 12) повторная алло-ТГСК выполнена менее чем через 6 месяцев после первой алло-ТГСК.

Результаты. После второй алло-ТГСК восстановление донорского кроветворения отмечено у 18 из 24 (75 %) больных, у 3 больных констатирована несостоятельность трансплантата, у 3 — ранний рецидив острого лейкоза. После приживления трансплантата 9 из 18 (50 %) больных умерли в первые 100 дней после алло-ТГСК вследствие инфекционных осложнений и/или токсичности, находясь в ремиссии гемобластоза, еще 3 больных умерли в более поздние сроки от прогрессии гемобластоза. Общая летальность составила 61,5 %. Медиана продолжительности жизни и бессобытийного течения у больных после повторной алло-ТГСК составила 13,05 и 10,59 мес. соответственно. Трехлетняя общая выживаемость (ОВ) и бессобытийная выживаемость (БСВ) составили 38,5 и 27,6 % соответственно. Выявлены значимые различия в ОВ у больных с более длительным (>6 мес.) интервалом между проведением первой и второй алло-ТГСК. Смена донора не оказала значимого влияния на ОВ и БСВ.

Для цитирования:


Кузьмина Л.А., Конова З.В., Паровичникова Е.Н., Дроков М.Ю., Васильева В.А., Попова Н.Н., Савченко В.Г. ПОВТОРНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(1):35-48. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-35-48

For citation:


Kuzmina L.A., Konova Z.V., Parovichnikova E.N., Drokov M.Y., Vasilyeva V.A., Popova N.N., Savchenko V.G. SECOND ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(1):35-48. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-35-48

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических ство­ловых клеток крови (алло-ТГСК) как метод, позволя­ющий не только достичь длительной полной ремиссии злокачественных заболеваний системы крови, но и в не­которых случаях добиться биологического излечения, уже давно стала стандартом терапии большинства ге- мобластозов [1]. Однако алло-ТГСК не всегда оказы­вается эффективной. Основными причинами неудач этого метода лечения являются рецидивы заболева­ния и несостоятельность (неприживление/отторжение) трансплантата. По данным разных авторов, частота развития рецидивов варьирует в зависимости от варианта гемобластоза, цитогенетических факторов риска, ста­туса заболевания перед ТГСК и может достигать 50 % [2—4]. Прогноз у таких больных крайне неблагоприя­тен, особенно при развитии рецидива в первые полгода после алло-ТГСК. При этом возможности терапии мо­гут быть резко ограничены, что обусловлено вероятной резистентностью опухолевых клеток к химиотерапии, а также тяжелым соматическим статусом больного, свя­занным с накопленной токсичностью, инфекционными осложнениями и/или реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [2, 5]. В настоящее время для лече­ния посттрансплантационных рецидивов заболева­ния наиболее часто используют адоптивную иммуно­терапию трансфузиями донорских лимфоцитов (ТДЛ) с предшествующей химиотерапией или без нее [6—10] и повторную алло-ТГСК [11—14]. К сожалению, эффек­тивность этих методов остается невысокой. По данным зарубежных ретроспективных исследований послед­них лет, двухлетняя общая выживаемость больных, у которых в качестве терапии рецидивов заболевания после алло-ТГСК были использованы ТДЛ, составила от 16 до 29 % [8, 15—17]. В многоцентровом исследова­нии EBMT, включавшем 2632 больных, при выполне­нии повторной алло-ТГСК общая выживаемость (ОВ) больных в течение одного года составила 40 %, в течение 5 лет — 20 %, безрецидивная выживаемость (БРВ) — 33 и 40 % соответственно [18].

Неприживление и отторжение трансплантата также ассоциированы с крайне неблагоприятным прогно­зом, хотя встречаются реже, чем рецидивы заболева­ния. В среднем их частота составляет 5 %: при транс­плантации от HLA-идентичных сиблингов — 1 %, при неродственной полностью совместимой транс­плантации от 1 до 5 %, и 5—10 %, если донор был ча­стично совместим [19—22]. Вероятность развития не­состоятельности трансплантата зависит от многих факторов: основного диагноза и статуса заболевания на момент трансплантации, режима кондиционирова­ния, наличия у реципиента анти-HLA антител, источ­ника трансплантата и его клеточности, совместимости в паре донор-реципиент, особенностей стромального микроокружения реципиента гемопоэтических ство­ловых клеток, а также инфекционного статуса больно­го перед алло-ТГСК [23].

Существуют несколько подходов к ведению больных с неприживлением трансплантата. При наличии за­ранее заготовленных стволовых клеток или костного мозга больного возможно выполнение аутологичной ТГСК. Широко применяются дополнительные инфузии гемопоэтических стволовых клеток без предше­ствующего кондиционирования [24, 25], стимуляция гемопоэза посредством гранулоцитарного колоние­стимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) [26—28], но эти подходы наиболее эффективны в отношении дисфункции трансплан­тата на фоне 100 % «донорской химеры» в костном мозге больного [24—28]. В рамках терапии первично­го неприживления или отторжения трансплантата большинство авторов рекомендуют рассматривать по­вторную алло-ТГСК от того же или другого донора [29, 30]. Однако данные литературы, в которых представ­лены результаты этого подхода, весьма противоречивы, ОВ больных варьирует от 11 до 70 % [31—37].

Таким образом, посттрансплантационные рецидивы и прогрессия заболевания, а также несостоятельность трансплантата после алло-ТГСК являются жизнеугро­жающими осложнениями и показаниями к проведе­нию повторной алло-ТГСК. К сожалению, учитывая, как правило, тяжелый соматический статус больных, такая терапия может быть ассоциирована с высокой ле­тальностью, связанной с лечением [38]. В последнее вре­мя, во многом благодаря совершенствованию режимов предтрансплантационного кондиционирования, имму- носупрессивной, сопроводительной и антибактериаль­ной терапии, все большее количество исследователей склоняется к тому, что этот метод является потенциаль­но наиболее эффективным в решении проблемы неудач после первой алло-ТГСК [39, 40].

Целью настоящего исследования стала оценка эф­фективности, ОВ и БСВ в зависимости от причи­ны выполнения и сроков проведения повторной ал- ло-ТГСК, а также определение влияния смены донора на результаты повторной алло-ТГСК.

Больные и методы

В исследование было включено 24 больных (12 муж­чин и 12 женщин) злокачественными заболеваниями системы крови: острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) (п = 14), острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) (п = 4), миелопролиферативными заболевани­ями (МПЗ) (п = 3) и миелодиспластическим синдро­мом (МДС) (п = 3), которым была проведена повторная алло-ТГСК в ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России с ноября 2012 по июнь 2017 г. Медиана возрас­та больных на момент повторной алло-ТГСК составила 32 (18—56) года. В таблице 1 представлена общая ха­рактеристика больных в зависимости от причин вы­полнения повторной алло-ТГСК.

Первая ТГСК была выполнена от родственных HLA-идентичных доноров у 3 больных, у 11 боль­ных — от неродственных полностью совместимых до­норов, у 5 — от неродственных частично совместимых (1—2 различия), в двух случаях доноры были гаплоидентичны. В качестве источника трансплантата для первой алло-ТГСК в большинстве случаев (п = 19) использо­вался костный мозг, медиана клеточности составляла 3х108 миелокариоцитов (от 2х108 до 5,3х108 миелокарио- цитов), для 4 больных источником трансплантата послу­жили периферические стволовые клетки (5х106 CD34+ клеток), для одного больного были использованы ство­ловые клетки из пуповинной крови — 4,7х107 ядросо­держащих клеток.

Для статистического анализа больные были разде­лены на группы в зависимости от причины выполне­ния повторной трансплантации (несостоятельность трансплантата и рецидив гемобластоза после первой алло-ТГСК), от временного интервала между первой и второй алло-ТГСК (менее и более 6 месяцев), а так­же в зависимости от того, выполнялась повторная ал- ло-ТГСК от того же донора или от другого.

 

Таблица 1. Характеристика больных, которым была выполнена повторная алло-ТГСК

Table 1. Characteristics of patients with second allo-HSCT

Временной интервал между первой и второй ал- ло-ТГСК составил менее 6 мес. у половины больных. В 11 случаях показанием для проведения второй ал- ло-ТГСК были рецидивы заболевания, в 13 случа­ях — неприживление/отторжение трансплантата. Неприживлением трансплантата считали отсутствие восстановления количества лейкоцитов перифериче­ской крови (лейкоциты более 1,0х109/л, нейтрофилы более 0,5х109/л) на +28 день алло-ТГСК и на +42 день трансплантации клеток пуповинной крови), в случае уменьшения количества нейтрофилов в перифериче­ской крови менее 0,5х109/л (в течение 3 дней) после пер - вичного приживления с доказанным донорским химе- ризмом констатировали отторжение трансплантата.

У 4 больных повторная алло-ТГСК была выпол­нена от родственного совместимого донора, у 13 — от неродственного совместимого донора, у 6 больных — от неродственного частично совместимого донора. Одному больному была выполнена алло-ТГСК от га- плоидентичного донора — отца, показанием к выполне­нию второй трансплантации у данного больного послу­жило неприживление трансплантата после алло-ТГСК от другого гаплоидентичного донора — матери.

У 14 больных была проведена вторая алло-ТГСК от того же донора, у 10 — от другого. При рецидиве за­болевания смена донора выполнена у 7 из 11 больных, при несостоятельности — у 3 из 13 больных.

В качестве источника трансплантата при повторной алло-ТГСК у 20 больных использовались перифериче­ские стволовые клетки крови от 3х106 и до 7х106 CD34+ клеток на килограмм массы тела с медианой клеточно- сти 5х106/кг, у 4 — костный мозг, медиана клеточно- сти составляла 2,8х108/кг миелокариоцитов (от 1,52х108 до 5,2х108/кг).

Подавляющему большинству больных перед повтор­ной алло-ТГСК было проведено кондиционирование в режиме пониженной интенсивности (п = 22). У 13 из 22 больных было выполнено кондиционирование с использованием мелфалана: 11 больным по програм­ме флюдарабин + мелфалан (флюдарабин 150 мг/м2, мелфалан 140 мг/м2), одному — клофарабин + мел­фалан (клофарабин 150 мг/м2, мелфалан 140 мг/м2), для одного из больных был выбран режим мелфалан — 140 мг/м2, у 3 больных использовали треосульфан-со- держащие режимы: 2 больным проводили кондицио­нирование по программе треосульфан + циклофосфан (треосульфан 30 г/м2, циклофосфан 120 мг/кг), одно­му — треосульфан + флударабин (треосульфан 30 г/м2, флударабин 150 мг/м2). Двум больным было выпол­нено кондиционирование в миелоаблативном режи­ме: кондиционирование по схеме мелфалан 200 мг/м2 было проведено одной больной, которой повторная ал- ло-ТГСК выполнена в связи с развитием несостоятель­ности трансплантата, одной больной с рецидивом за­болевания перед второй алло-ТГСК было выполнено кондиционирование по программе флюдарабин + мел- фалан (флюдарабин 150 мг/м2, мелфалан 200 мг/м2). У 5 больных повторная алло-ТГСК была выполнена на фоне развернутой фазы злокачественного заболева­ния системы крови; с целью преодоления рефрактерно - сти опухолевых клеток к воздействию цитостатических препаратов были использованы модифицированные режимы кондиционирования: у 4 больных было про­ведено кондиционирование по программе HAM-RIC (цитарабин 18 г/м2, митоксантрон 20 мг/м2, флудара­бин 150 мг/м2, бусульфан 8мг/кг), одному больному — FLAMSA-RIC (цитарабин 6 г/м2, идарубицин 20 мг/м2, флударабин 150 мг/м2, бусульфан 8 мг/кг, гемтузумаб озогамицин 6 мг/м2).

Схемы иммуносупрессивной терапии (ИСТ) варь­ировали в зависимости от HLA-совместимости до­нора и реципиента, а также статуса гемобластоза перед второй алло-ТГСК. Для 9 больных был выбран режим циклоспорин А (ЦсА) в дозе 3 мг/кг/сут с -1 дня алло-ТГСК, метотрексат в дозе 15 мг/м2 в +1 день, 10 мг/м2 в +3, +6, +11 дни, микофенолата мофетил (ММФ) 2—3 г/сут с +1 дня после алло-ТГСК. Пяти боль - ным с целью индукции толерантности на +3 и +4 дни вводился циклофосфамид (ЦФ) в дозе 50 мг/кг/сут, да­лее проводилась терапия ММФ 2—3 г/сут с +5 дня по­сле алло-ТГСК, двум больным профилактику РТПХ проводили по схеме ЦФ на +3, +4 дни, далее ЦсА с +5 дня, одна больная получала в качестве ИСТ только ММФ 3 г/сут с +1 дня после алло-ТГСК, двум больным проводилась ИСТ по схеме ЦФ + ЦсА + ММФ. Пяти больным, которым повторная алло-ТГСК выполнена на фоне развернутой фазы гемобластоза, проводилась только монотерапия циклофосфамидом. Антитимоци- тарный иммуноглобулин лошадиный (АТГам) в дозе 40 мг/кг был включен в режим профилактики РТПХ у 8 больных, антитимоцитарный иммуноглобулин кроличий (тимоглобулин) в дозе 7,5 мг/кг был исполь­зован у 2 больных.

По данным литературы [23], одной из причин не­состоятельности трансплантата является поврежде­ние стромального микроокружения, обусловленного как воздействием химиотерапевтических препаратов, так и непосредственно лейкозными клетками. С це­лью восстановления кроветворного микроокружения 7 больным с несостоятельностью трансплантата в день повторной алло-ТГСК от того же донора, после по­лучения информированного согласия, внутрикостно в губчатую ткань задних верхних остей подвздош­ных костей вводились мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК). ММСК индивидуаль­но наращивались для больного от собственного донора костного мозга в ФГБУ «НМИЦ гематологии». Про­токол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Статистический анализ. ОВ и БСВ рассчитыва­ли по методу Каплана — Майера. При расчете БСВ за событие принимали рецидив, отторжение и смерть больного, при расчете ОВ — смерть больного от лю­бых причин. Больные, живущие в состоянии ремиссии на момент анализа данных, цензурированы 16.10.2017. Сравнение показателей выживаемости в группах вы­полняли при помощи log-rank теста. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

ОВ больных после повторной алло-ТГСК составила 38,5 %, БСВ — 27,6 %, медиана продолжительности жизни и бессобытийного течения — 13,05 и 10,59 меся­ца соответственно (рис. 1).

Медиана восстановления числа лейкоцитов перифе­рической крови составила 23 дня (в интервале от 13 до 34), медиана восстановления количества тромбоци­тов крови (тромбоциты более 20х109/л) — 27 дней (от 15 до 50 дней). У 3 больных после повторной алло-ТГСК была констатирована несостоятельность транспланта­та, еще у 3 больных — рецидив заболевания.

ОВ больных, которым была выполнена повторная алло-ТГСК в связи с несостоятельностью транспланта­та, оказалась выше, чем ОВ при алло-ТГСК, выполнен­ной в связи с рецидивом (45,7 против 34 %), хоть раз­личия и не достигли статистически значимых величин (р = 0,2). Медиана ОВ у больных с несостоятельностью трансплантата составила 20,6 мес., у больных с реци­дивами заболевания — лишь 4,8 мес. Семи больным с несостоятельностью трансплантата в день повторной алло-ТГСК были введены ММСК, у 5 больных отме­чалось восстановление донорского кроветворения, однако у 2 больных в последующем было выявлено отторжение трансплантата из-за тяжелых инфекцион­ных осложнений (рецидивирующей ЦМВ-инфекции), у 2 больных было констатировано неприживление трансплантата после второй алло-ТГСК.

Кумулятивная вероятность БСВ также оказалась выше у больных с несостоятельностью транспланта­та (33 %), медиана БСВ — 16,8 мес. против 3,7 мес. для больных с рецидивами заболевания (рис. 2).

Кондиционирование в миелоаблативном режиме было проведено лишь 2 больным: одной больной была выполнена повторная алло-ТГСК в связи с отторжени­ем трансплантата, однако приживление трансплантата не было достигнуто, что потребовало выполнения трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. В дальнейшем у этой больной было отмечено восстановление собственного («хозяйского») кроветво­рения, в течение 2,5 года у нее сохраняется ремиссия ОМЛ. Другой больной алло-ТГСК с кондиционирова­нием в миелоаблативном режиме была проведена учи­тывая рефрактерный рецидив ОЛЛ, восстановление числа лейкоцитов периферической крови было зафик­сировано на +31 день, однако на +2,5 месяца больная умерла от инфекционных осложнений.

 

Рисунок 1. Общая выживаемость (ОВ) (А) и бессобытийная выживаемость (БСВ) больных (Б), которым была выполнена повторная алло-ТГСК

Figure 1. Overall survival (OSj (Aj and event-free survival (EFSj (Бj, rates in patients after second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)

 

 

Рисунок 2. Сравнение общей выживаемости (ОВ) (А) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (Б) больных, которым была выполнена повторная алло-ТГСК в связи несосто­ятельностью трансплантата и по причине рецидива заболевания после первой алло-ТГСК

Figure 2. Comparison of the overall survival (OS) (A) and event-free survival (EFS) (Б) rates in patients after second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCTj due to either graft failure or disease relapse after the first allo-HSCT

 

Учитывая накопленную токсичность, часто тяжелый соматический статус, наличие инфекционных ослож­нений на момент второй алло-ТГСК, 22 из 24 боль­ных было проведено кондиционирование в режиме пониженной интенсивности/токсичности, 11 больным (10 больных с несостоятельностью трансплантата и 1 больная с рецидивом гемобластоза) кондициони­рование проводилось по программе флударабин + мел- фалан. Приживление трансплантата было отмечено у 9 больных. Вероятность ОВ у этой группы больных составила 47 %, медиана ОВ — 20,59 мес.

У 5 больных с рецидивом заболевания на момент начала кондиционирования с целью преодоления ре- фрактерности опухолевых клеток к воздействию цито- статических препаратов были использованы модифи­цированные режимы кондиционирования. У одного больного была использована программа FLAMSA- RIC, впоследствии у него был отмечен повторный ре­цидив через 30 мес. после второй алло-ТГСК. Четырем больным было проведено кондиционирование по про­грамме HAM-RIC. Медиана ОВ и БСВ в этой группе составили 2,5 и 2,3 мес. соответственно. Один больной умер в связи с инфекционными осложнениями на сро­ке +10 месяцев, еще один больной умер через месяц после второй алло-ТГСК от острой сердечной недоста­точности. Один больной умер от рефрактерного тече­ния ОМЛ через 4 недели после повторной алло-ТГСК (в миелограмме на +26 день выявлялось 16 % бластных клеток), у одной больной был констатирован рецидив ОМЛ через 6 месяцев после алло-ТГСК.

На момент начала кондиционирования перед по­вторной алло-ТГСК 18 из 24 больных имели тяжелый соматический статус и инфекционные осложнения. В большинстве случаев повторная алло-ТГСК в ко­роткие сроки (менее 6 мес.) выполнялась по жизнен­ным показаниям в связи с первичным неприживлением трансплантата, на фоне агранулоцитоза и панцитопе­нии, при развитии жизнеугрожающих инфекционных осложнений.

При проведении статистического анализа были вы­явлены значимые различия в ОВ у больных с более длительным (более 6 мес.) интервалом между про­ведением первой и второй алло-ТГСК (рис. 3). Ре­троспективно медиана ОВ у больных, которым была выполнена вторая алло-ТГСК более чем через 6 мес. после первой алло-ТГСК, составила 20,6 мес., то­гда как при меньшем временном интервале — лишь 2,5 мес. (р = 0,0452). Однако БСВ не зависела от увели­чения интервала между первой и второй алло-ТГСК: медиана БСВ в группе «>6 мес.» составила 10,6 мес., в группе «<6 мес.» — 2,2 мес., данные различия не до­стигли статистической значимости (р = 0,1760).

Большое значение имела оценка целесообразности смены донора аллогенных гемопоэтических стволо­вых клеток при выполнении повторной алло-ТГСК. Несмотря на отсутствие статистически значимых раз­личий (р = 0,0926), ОВ при выполнении повторной алло-ТГСК от того же донора была несколько выше, чем в случае выбора другого донора (50,8 против 21,9 %) (рис. 4). Практически для всех больных, кото­рым была выполнена повторная алло-ТГСК от того же донора, причиной выполнения повторной алло-ТГСК послужило первичное неприживление трансплан­тата, что обусловливало необходимость получения трансплантата в кратчайшие сроки, невозможность проведения длительного поиска другого донора. В этой группе больных вероятность ОВ достигла 59 %, медиа­на продолжительности жизни 20,6 мес., при этом веро­ятность БСВ составила 50 % (рис. 5).

 

Рисунок 3. Общая выживаемость (ОВ) (А) и бессобытийная выживаемость (БСВ) (Б) больных в зависимости от временного интервала между первой и второй алло-ТГСК

Figure 3. Overall survival (OS) (A) and event-free survival (EFS) (Б) rates depending on the time interval between the first and second allo-HSCT

 

 

Рисунок 4. Сравнение общей выживаемости (ОВ) (А) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (Б) больных при выполнении повторной алло-ТГСК от того же или другого донора

Figure 4. Comparison of the overall survival (OS) (A) and event-free survival (EFS) (Б) rates depending on whether a second allo-HSCT was performed from the same or another donor

 

 

Рисунок 5. Сравнение общей выживаемости (ОВ) (А) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (Б) больных при выполнении повторной алло-ТГСК от того же или другого донора у пациентов, которым была выполнена повторная алло-ТГСК по причине несостоятельности трансплантата после первой алло-ТГСК

Figure 5. Comparison of the overall survival (OS) (A) and event-free survival (EFS) (Б) rates for patients after second allo-HSCT from the same or another donor due to graft failure after the first allo-HSCT

Медиана продолжительности жизни больных, ко­торым была выполнена повторная алло-ТГСК от дру­гого донора по поводу рецидива, составила 10,6 мес., тогда как при алло-ТГСК от того же донора, — лишь 2,2 мес. Однако на вероятность ОВ и БСВ смена доно ра в группе больных с рецидивом гемобластоза не по­влияла (рис. 5).

Вероятность развития острой РТПХ (оРТПХ) после второй алло-ТГСК составила 29 % (рис. 6). оРТПХ была констатирована у 7 из 24 больных: 3 больных из группы несостоятельности трансплан­тата и 4 больных из группы рецидива заболевания. При сравнении групп больных вероятность развития оРТПХ оказалась выше в группе рецидивов и соста­вила 45 % против лишь 15 % в группе с несостоя­тельностью трансплантата, однако статистически эти различия были незначимы (р = 0,1874) (рис. 7). Учитывая выполнение второй алло-ТГСК на фоне рецидива гемобластоза, ИСТ у этих больных была редуцирована, что увеличило вероятность развития оРТПХ в этой группе: 3 больным в качестве индук­ции толерантности на +3, +4 дни вводился цикло- фосфамид, в случае трансплантации от родствен­ного HLA-идентичного донора 1 больная получала микофенолата мофетил в дозе 3 г/сут. Вероятность развития оРТПХ после второй алло-ТГСК в слу­чае выполнения алло-ТГСК от другого донора ока­залась выше, чем при алло-ТГСК от того же донора (50 и 15 % соответственно). Повторная алло-ТГСК от другого донора была выполнена 10 больным, сре­ди которых у 5 отмечено развитие оРТПХ, из них 3 больным в качестве профилактики РТПХ прово­дилась монотерапия циклофосфамидом.

 

Рисунок 6. Сравнение общей выживаемости (ОВ) (А) и бессобытийной выживаемости (БСВ) (Б) больных при выполнении повторной алло-ТГСК от того же или другого донора у пациентов, которым была выполнена повторная алло-ТГСК по причине рецидива основного заболевания после первой алло-ТГСК

Figure 6. Comparison of the overall survival (OS) (A) and event-free survival (EFS) (Б) rates for patients after second allo-HSCT from the same or another donor due to the disease relapse after the first allo-HSCT

 

 

Рисунок 7. Вероятность развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) после повторной алло-ТГСК

Figure 7. Probability of acute graft-versus-host disease (aGVHD) after second allo- HSCT

 

Посттрансплантационная летальность составила 61,5 %. 6 больных умерли вследствие тяжелых ин­фекционных осложнений на фоне восстановления кроветворения или полной ремиссии гемобластоза, у двух из них инфекционные осложнения развились на фоне оРТПХ и терапии преднизолоном. Причиной смерти одного больного стал острый коронарный син­дром, возникший через 20 мес. после алло-ТГСК, на мо­мент смерти этот больной находился в ремиссии ОЛЛ, у него было 100 % донорское кроветворение. У 2 боль­ных, которым повторная алло-ТГСК была выполнена в связи с первичным неприживлением трансплантата, не было отмечено восстановления числа лейкоцитов и после второй алло-ТГСК, и они умерли от инфекци­онных осложнений, возникших во время длительно­го периода гранулоцитопении. У 3 больных причиной летального исхода стала прогрессия гемобластоза, по­казанием к выполнению повторной алло-ТГСК этим больным явились резистентные к химиотерапии реци­дивы заболевания.

 

Рисунок 8. Вероятность развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) после повторной алло-ТГСК в зависимости от причины выполнения второй алло-ТГСК

Figure 8. Probability of acute graft-versus-host disease (aGVHD) after second allo- HSCT depending on the reason for second allo-HSCT

 

Ко времени анализа результатов 12 (50 %) больных на разных сроках после повторной алло-ТГСК живы, у 3 из них проводится паллиативная терапия в связи с резистентным течением заболевания, у 8 больных сохраняется полная ремиссия на фоне донорского кроветворения, и одна больная находится в ремис­сии ОМЛ, несмотря на отторжение трансплантата и восстановление собственного кроветворения (по данным молекулярного исследования химеризма — 100 % ДНК реципиента).

Обсуждение

В настоящее время ТГСК остается одним из немно - гих методов, позволяющих излечить злокачествен­ные заболевания системы крови, однако в случае неудачи ТГСК, в том числе при развитии несосто­ятельности трансплантата, отмечается крайне вы­сокая летальность. Варианты дальнейшей терапии весьма ограничены, и повторная алло-ТГСК, осо­бенно при сохранении панцитопении, агранулоци- тоза, может являться терапией выбора в кратчайшие сроки при констатации первичного неприживления трансплантата.

В настоящей работе проанализированы 24 случая повторных алло-ТГСК, выполненных в ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России. ОВ больных по­сле повторной алло-ТГСК составила 38,5 %, БСВ — 27,6 %. Схожие результаты были получены и другими исследователями. В 2015 г. был опубликован ретро­спективный анализ вторых трансплантаций, выпол­ненных больным с несостоятельностью трансплантата в клинике Университета Миннесоты. С 2000 по 2013 г. в исследование были включены более 200 человек, однолетняя ОВ составила 44 % [38]. В многоцентро­вом исследовании EBMT, в которое были включены 2632 больных и анализировались результаты повтор­ной алло-ТГСК, выполненной в связи с рецидивом за­болевания, были получены результаты, сопоставимые с результатами, полученными в настоящем исследова­нии: ОВ в течение 1 года после второй трансплантации составила 40 %, в течение 5 лет — 20 %, БСВ — 33 и 15 % соответственно [18].

Из полученных в настоящей работе данных следу­ет: смена донора незначительно влияет на результаты проведения повторной алло-ТГСК, что подтверждает­ся многими публикациями [50—56]. Таким образом, длительный поиск и активация другого неродствен­ного донора представляется неоправданной, особен­но если причиной выполнения повторной алло-ТГСК является первичное неприживление трансплантата, сопровождающееся панцитопенией, агранулоцитозом и высоким риском инфекционных осложнений. В этом случае может быть оправдано проведение алло-ТГСК от другого альтернативного донора, в первую очередь гаплоидентичного, при этом в качестве источника трансплантата лучше использовать гемопоэтические стволовые клетки, так как это дает возможность заго­товить большее количество клеток-предшественников и добиться быстрого восстановления гемопоэза.

Необходимо признать, что вторая алло-ТГСК сопря­жена с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений, во многом обусловленных необходимо­стью проведения предтрансплантационного конди­ционирования, иммуносупрессии на фоне тяжело­го соматического статуса больного и инфекционных осложнений, чем и обусловлена столь высокая леталь­ность больных (61,5 %), преимущественно в ранние сроки (первые 100 дней) после трансплантации, в том числе при восстановлении кроветворения.

Таким образом, на сегодня повторная алло-ТГСК как метод, позволяющий восстановить донорское кро­ветворение и добиться длительной стойкой ремиссии основного заболевания, все чаще используется в случае неудачи первой алло-ТГСК. Благодаря выполнению повторной алло-ТГСК, по данным ряда многоцентро­вых исследований, удается достичь 30—40 % ОВ боль­ных [18, 35—40]. В нашем исследовании были получе­ны схожие результаты — ОВ составила 38,5 %. Однако высокая летальность, связанная с лечением, остается нерешенной проблемой, поскольку в большинстве слу­чаев повторная алло-ТГСК выполняется в качестве «терапии спасения» на фоне длительной панцитопе­нии, агранулоцитоза, тяжелых инфекционных ослож­нений или при возникновении рецидива заболевания. Необходимы дальнейшие клинические исследования по совершенствованию режимов кондиционирования, противовирусной и противогрибковой профилактики, сопроводительной и иммуносупрессивной терапии, а также проведение фундаментальных и клинических исследований, которые могут позволить прогнозиро­вать неприживление трансплантата или добиться бы­строго восстановления гемопоэза при проведении по­вторной алло-ТГСК.

Список литературы

1. Савченко В.Г., Любимова Л.С., Грибанова Е.О., Кузьмина Л.А. Трансплантация костного мозга больным острыми лейкозами в полной ремиссии и хроническим миелолейкозом в хронической фазе. Терапевтический архив. 1999; 71(7): 27–32.

2. Rautenberg C., Germing U., Haas R., et al. Relapse of Acute Myeloid Leukemia after Allogeneic Stem Cell Transplantation: Prevention, Detection, and Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (1): 228–48. DOI: 10.3390/ijms20010228

3. Giebel S., Labopin M., Potter M., et al. Comparable results of autologous and allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for adults with Philadelphiapositive acute lymphoblastic leukaemia in first complete molecular remission: An analysis by the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Eur J Cancer. 2018; 96: 73–81. DOI: 10.1016/j.ejca.2018.03.018

4. Schmid C., Wreede L.C., Biezen A., et al. Outcome after relapse of myelodysplastic syndrome and secondary acute myeloid leukemia following allogeneic stem cell transplantation: a retrospective registry analysis on 698 patients by the Chronic Malignancies Working Party of the European Society of Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2018; 103(2): 237–45. DOI: 10.3324/ haematol.2017.168716

5. Porter D.L., Alyea E.P., Antin J.H., et al. NCI First International Workshop on the Biology, Prevention, and Treatment of Relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: report from the Committee on treatment of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:1467–503. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.08.001

6. Levine J.E., Braun T., Penza S.L., et al. Prospective trial of chemotherapy and donor leukocyte infusions for relapse of advanced myeloid malignancies after allogeneic stem-cell transplantation. J Clin Oncol..2002; 20: 405–12. DOI: 10.1200/JCO.20.2.405

7. Choi S.J., Lee J.H., Kim S., et al. Treatment of relapsed acute myeloid leukemia after allogeneic bone marrow transplantation with chemotherapy followed by GCSF-primed donor leukocyte infusion: A high incidence of isolated extramedullary relapse. Leukemia. 2004; 18: 1789–97.

8. Schmid C., Labopin M., Nagler A., et al. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: A retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT Acute Leukemia Working Party. J Clin Oncol..2007; 25: 4938–45. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.6053

9. Lubbert M., Bertz H., Wasch R., et al. Efficacy of a 3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: 627–32.

10. Loren A.W., Porter D.L. Donor leukocyte infusions for the treatment of relapsed acute leukemia after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(5): 483–93. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705898

11. Martino R., Badell I., Brunet S., et al. Second bone marrow transplantation for leukemia in untreated relapse. Bone Marrow Transplant. 1994; 14: 589–93.

12. Mrsíc M., Horowitz M.M., Atkinson K., et al. Second HLA-identical sibling transplants for leukemia recurrence. Bone Marrow Transplant. 1992; 9: 269–75.

13. Radich J.P., Sanders J.E., Buckner C.D., et al. Second allogeneic marrow transplantation for patients with recurrent leukemia after initial transplant with totalbody irradiation-containing regimens. J Clin Oncol. 1993; 11: 304–13.

14. Chiang K.Y., Weisdorf D.J., Davies S.M. et al. Outcome of second bone marrow transplantation following a uniform conditioning regimen as therapy for malignant relapse. Bone Marrow Transplant. 1996; 17: 39–42.

15. Guièze R., Damaj G., Pereira B., et al. Management of myelodysplastic syndrome relapsing after allogeneic-hematopoietic stem cell transplantation: a study by the French society of bone marrow transplantation and cell therapies. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(2): 240–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.037

16. Schmid C., Labopin M., Nagler A., et al. Acute leukaemia working party of the European group for blood and marrow transplantation (EBMT). Treatment, risk factors, and outcome of adults with relapsed AML after reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2012; 119(6): 1599–606.

17. Schroeder T, Rachlis E, Bug G., et al. Treatment of acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome relapse after allogeneic stem cell transplantation with azacitidine and donor lymphocyte infusions — a retrospective multicenter analysis from the German cooperative transplant study group. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(4): 186–93. DOI: 10.1038/bmt.2015.221

18. Wolff S.N. Second hematopoietic stem cell transplantation for the treatment of graft failure, graft rejection or relapse after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002; 29: 545–52. DOI: 10.1038/sj.bmt.1703389

19. Olsson R., Remberger M. Graft failure in the modern era of allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplantation. 2013; 48: 537–43. DOI: 10.1038/ bmt.2013.32

20. Davies S.M., Kollman C., Anasetti C., et al. Engraftment and survival after unrelated-donor bone marrow transplantation: a report from the National Marrow Donor Program. Blood. 2000; 96 (13): 4096–102.

21. Anasetti C., Amos D., Beatty P.G., et al. Effect of HLA compatibility on engraftment of bone marrow transplants in patients with leukemia or lymphoma. N Engl J Med. 1989; 320: 197–204. DOI: 10.1056/ NEJM198901263200401

22. Rondón G., Saliba R., Khouri I., et al. Long Term Follow Up Of Patients Who Experienced Graft failure Post Allogeneic Progenitor Cell Transplantation. Results of a Single Institution Analysis Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14(8): 859– 66. DOI: 10.1016/j.bbmt.2008.05.005

23. Mattsson J., Ringdén O., Storb A. Graft Failure after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008; 14(Suppl 1): 165–70. DOI: 10.1016/j.bbmt.2007.10.025

24. Remberger M., Ringden O., Ljungman P., et al. Booster marrow or blood cells for graft failure after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 1998; 22: 73–8. DOI: 10.1038/sj.bmt.1701290

25. Larocca A., Piaggio G., Podesta M., et al. Boost of CD34+-selected peripheral blood cells without further conditioning in patients with poor graft function following allogeneic stem cell transplantation. Haematologica. 2006; 91: 935–40.

26. Bittencourt H., Rocha V., Filion A., et al. Granulocyte colony-stimulating factor for poor graft function after allogeneic stem cell transplantation: 3 days of G-CSF identifies long-term responders. Bone Marrow Transplantation. 2005; 36: 431–5. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705072

27. Nemunaitis J., Singer J.W., Buckner C.D., et al. Use of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in graft failure after bone marrow transplantation. Blood. 1990; 76: 245–53.

28. Weisdorf D.J., Verfaillie C.M., Davies S.M., et al. Hematopoietic growth factors for graft failure after bone marrow transplantation: a randomized trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) versus sequential GM-CSF plus granulocyte-CSF. Blood. 1995; 85: 3452–6.

29. Remberger M., Mattsson J., Olsson R., et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a treatment for graft failure. Clin Transplant. 2011; 25: 68–76. DOI: 10.1111/j.1399-0012.2010.01324.x

30. Schriber J., Agovi M., Ho V., et al. Second unrelated donor hematopoietic cell transplantation for primary graft failure. Biol Blood Marrow Transplant. 2005; 16: 1099–106. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.02.013

31. Kanda J., Horwitz M.E., Long G.D., et al. Outcomes of a 1-day nonmyeloablative salvage regimen for patients with primary graft failure after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012; 47: 700–5. DOI: 10.1038/bmt.2011.158

32. Sumi M., Shimizu I., Sato K., et al. Graft failure in cord blood transplantation successfully treated with short-term reduced-intensity conditioning regimen and second allogeneic transplantation. Int J Hematol. 2010; 92: 744–50. DOI: 10.1007/s12185-010-0714-6

33. Ayas M., Eapen M., Le-Rademacher J., et al. Second Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Patients with Fanconi Anemia and Bone Marrow Failure. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(10): 1790–5. DOI: 10.1016/j. bbmt.2015.06.012

34. Horan J.T., Carreras J., Tarima S., et al. Risk factors affecting outcome of second HLA-matched sibling donor transplantations for graft failure in severe acquired aplastic anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2009; 15: 626–31.

35. Arfons L.M., Tomblyn M., Rocha V., et al. Second hematopoietic stem cell transplantation in myeloid malignancies. Curr Opin Hematol. 2009; 16: 112–23. DOI: 10.1097/MOH.0b013e3283257a87

36. Byrne B.J., Horwitz M., Long G.D., et al. Outcomes of a second non-myeloablative allogeneic stem cell transplantation following graft rejection. Bone Marrow Transplant. 2008; 41: 39–43.

37. Fernandes J., Rocha V., Robin M., et al. Second transplant with two unrelated cord blood units for early graft failure after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2007; 137: 248–51. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06562.x

38. Lund T.C., Liegel J., Bejanyan N., et al. Second allogeneic hematopoietic cell transplantation for graft failure: Poor outcomes for neutropenic graft failure. Am. J. Hematol. 2015; 90: 892–6. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.11.242

39. Andreola G., Labopin M., Beelen D., et al. Long-term outcome and prognostic factors of second allogeneic hematopoietic stem cell transplant for acute leukemia in patients with a median follow-up of greater than or equal to 10 years. Bone Marrow Transplant. 2015; 50(12): 1508–12. DOI: 10.1038/bmt.2015.193

40. Ruutu T., de Wreede L.C., van Biezen A., et al. Second allogeneic transplantation for relapse of malignant disease: retrospective analysis of outcome and predictive factors by the EBMT. Bone Marrow Transplantation. 2015; 9: 1–9.


Об авторах

Л. А. Кузьмина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением трансплантации костного мозга


З. В. Конова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Конова Зоя Викторовна, врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга


Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ


М. Ю. Дроков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Дроков Михаил Юрьевич, кандидат медицинских наук, руководитель сектора по изучению иммунных воздействий и осложнений после ТКМ


В. А. Васильева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Васильева Вера Алексеевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с дневным стационаром


Н. Н. Попова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Попова Наталья Николаевна, врач-гематолог отделения трансплантации костного мозга


В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Савченко Валерий Григорьевич, академик Российской академии наук, профессор, доктор медицинских наук, генеральный директор


Для цитирования:


Кузьмина Л.А., Конова З.В., Паровичникова Е.Н., Дроков М.Ю., Васильева В.А., Попова Н.Н., Савченко В.Г. ПОВТОРНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(1):35-48. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-35-48

For citation:


Kuzmina L.A., Konova Z.V., Parovichnikova E.N., Drokov M.Y., Vasilyeva V.A., Popova N.N., Savchenko V.G. SECOND ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL MALIGNANCIES. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(1):35-48. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-1-35-48

Просмотров: 905


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)