ПОВТОРНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических ство­ловых клеток крови (алло-ТГСК) как метод, позволя­ющий не только достичь длительной полной ремиссии злокачественных заболеваний системы крови, но и в не­которых случаях добиться биологического излечения, уже давно стала стандартом терапии большинства ге- мобластозов [1]. Однако алло-ТГСК не всегда оказы­вается эффективной. Основными причинами неудач этого метода лечения являются рецидивы заболева­ния и несостоятельность (неприживление/отторжение) трансплантата. По данным разных авторов, частота развития рецидивов варьирует в зависимости от варианта гемобластоза, цитогенетических факторов риска, ста­туса заболевания перед ТГСК и может достигать 50 % [2—4]. Прогноз у таких больных крайне неблагоприя­тен, особенно при развитии рецидива в первые полгода после алло-ТГСК. При этом возможности терапии мо­гут быть резко ограничены, что обусловлено вероятной резистентностью опухолевых клеток к химиотерапии, а также тяжелым соматическим статусом больного, свя­занным с накопленной токсичностью, инфекционными осложнениями и/или реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [2, 5]. В настоящее время для лече­ния посттрансплантационных рецидивов заболева­ния наиболее часто используют адоптивную иммуно­терапию трансфузиями донорских лимфоцитов (ТДЛ) с предшествующей химиотерапией или без нее [6—10] и повторную алло-ТГСК [11—14]. К сожалению, эффек­тивность этих методов остается невысокой. По данным зарубежных ретроспективных исследований послед­них лет, двухлетняя общая выживаемость больных, у которых в качестве терапии рецидивов заболевания после алло-ТГСК были использованы ТДЛ, составила от 16 до 29 % [8, 15—17]. В многоцентровом исследова­нии EBMT, включавшем 2632 больных, при выполне­нии повторной алло-ТГСК общая выживаемость (ОВ) больных в течение одного года составила 40 %, в течение 5 лет — 20 %, безрецидивная выживаемость (БРВ) — 33 и 40 % соответственно [18].

Неприживление и отторжение трансплантата также ассоциированы с крайне неблагоприятным прогно­зом, хотя встречаются реже, чем рецидивы заболева­ния. В среднем их частота составляет 5 %: при транс­плантации от HLA-идентичных сиблингов — 1 %, при неродственной полностью совместимой транс­плантации от 1 до 5 %, и 5—10 %, если донор был ча­стично совместим [19—22]. Вероятность развития не­состоятельности трансплантата зависит от многих факторов: основного диагноза и статуса заболевания на момент трансплантации, режима кондиционирова­ния, наличия у реципиента анти-HLA антител, источ­ника трансплантата и его клеточности, совместимости в паре донор-реципиент, особенностей стромального микроокружения реципиента гемопоэтических ство­ловых клеток, а также инфекционного статуса больно­го перед алло-ТГСК [23].

Существуют несколько подходов к ведению больных с неприживлением трансплантата. При наличии за­ранее заготовленных стволовых клеток или костного мозга больного возможно выполнение аутологичной ТГСК. Широко применяются дополнительные инфузии гемопоэтических стволовых клеток без предше­ствующего кондиционирования [24, 25], стимуляция гемопоэза посредством гранулоцитарного колоние­стимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) [26—28], но эти подходы наиболее эффективны в отношении дисфункции трансплан­тата на фоне 100 % «донорской химеры» в костном мозге больного [24—28]. В рамках терапии первично­го неприживления или отторжения трансплантата большинство авторов рекомендуют рассматривать по­вторную алло-ТГСК от того же или другого донора [29, 30]. Однако данные литературы, в которых представ­лены результаты этого подхода, весьма противоречивы, ОВ больных варьирует от 11 до 70 % [31—37].

Таким образом, посттрансплантационные рецидивы и прогрессия заболевания, а также несостоятельность трансплантата после алло-ТГСК являются жизнеугро­жающими осложнениями и показаниями к проведе­нию повторной алло-ТГСК. К сожалению, учитывая, как правило, тяжелый соматический статус больных, такая терапия может быть ассоциирована с высокой ле­тальностью, связанной с лечением [38]. В последнее вре­мя, во многом благодаря совершенствованию режимов предтрансплантационного кондиционирования, имму- носупрессивной, сопроводительной и антибактериаль­ной терапии, все большее количество исследователей склоняется к тому, что этот метод является потенциаль­но наиболее эффективным в решении проблемы неудач после первой алло-ТГСК [39, 40].

Целью настоящего исследования стала оценка эф­фективности, ОВ и БСВ в зависимости от причи­ны выполнения и сроков проведения повторной ал- ло-ТГСК, а также определение влияния смены донора на результаты повторной алло-ТГСК.

Больные и методы

В исследование было включено 24 больных (12 муж­чин и 12 женщин) злокачественными заболеваниями системы крови: острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) (п = 14), острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) (п = 4), миелопролиферативными заболевани­ями (МПЗ) (п = 3) и миелодиспластическим синдро­мом (МДС) (п = 3), которым была проведена повторная алло-ТГСК в ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России с ноября 2012 по июнь 2017 г. Медиана возрас­та больных на момент повторной алло-ТГСК составила 32 (18—56) года. В таблице 1 представлена общая ха­рактеристика больных в зависимости от причин вы­полнения повторной алло-ТГСК.

Первая ТГСК была выполнена от родственных HLA-идентичных доноров у 3 больных, у 11 боль­ных — от неродственных полностью совместимых до­норов, у 5 — от неродственных частично совместимых (1—2 различия), в двух случаях доноры были гаплоидентичны. В качестве источника трансплантата для первой алло-ТГСК в большинстве случаев (п = 19) использо­вался костный мозг, медиана клеточности составляла 3х10⁸ миелокариоцитов (от 2х10⁸ до 5,3х10⁸ миелокарио- цитов), для 4 больных источником трансплантата послу­жили периферические стволовые клетки (5х10⁶ CD34+ клеток), для одного больного были использованы ство­ловые клетки из пуповинной крови — 4,7х10⁷ ядросо­держащих клеток.

Для статистического анализа больные были разде­лены на группы в зависимости от причины выполне­ния повторной трансплантации (несостоятельность трансплантата и рецидив гемобластоза после первой алло-ТГСК), от временного интервала между первой и второй алло-ТГСК (менее и более 6 месяцев), а так­же в зависимости от того, выполнялась повторная ал- ло-ТГСК от того же донора или от другого.

Временной интервал между первой и второй ал- ло-ТГСК составил менее 6 мес. у половины больных. В 11 случаях показанием для проведения второй ал- ло-ТГСК были рецидивы заболевания, в 13 случа­ях — неприживление/отторжение трансплантата. Неприживлением трансплантата считали отсутствие восстановления количества лейкоцитов перифериче­ской крови (лейкоциты более 1,0х10⁹/л, нейтрофилы более 0,5х10⁹/л) на +28 день алло-ТГСК и на +42 день трансплантации клеток пуповинной крови), в случае уменьшения количества нейтрофилов в перифериче­ской крови менее 0,5х10⁹/л (в течение 3 дней) после пер - вичного приживления с доказанным донорским химе- ризмом констатировали отторжение трансплантата.

У 4 больных повторная алло-ТГСК была выпол­нена от родственного совместимого донора, у 13 — от неродственного совместимого донора, у 6 больных — от неродственного частично совместимого донора. Одному больному была выполнена алло-ТГСК от га- плоидентичного донора — отца, показанием к выполне­нию второй трансплантации у данного больного послу­жило неприживление трансплантата после алло-ТГСК от другого гаплоидентичного донора — матери.

У 14 больных была проведена вторая алло-ТГСК от того же донора, у 10 — от другого. При рецидиве за­болевания смена донора выполнена у 7 из 11 больных, при несостоятельности — у 3 из 13 больных.

В качестве источника трансплантата при повторной алло-ТГСК у 20 больных использовались перифериче­ские стволовые клетки крови от 3х10⁶ и до 7х10⁶ CD34+ клеток на килограмм массы тела с медианой клеточно- сти 5х10⁶/кг, у 4 — костный мозг, медиана клеточно- сти составляла 2,8х10⁸/кг миелокариоцитов (от 1,52х10⁸ до 5,2х10⁸/кг).

Подавляющему большинству больных перед повтор­ной алло-ТГСК было проведено кондиционирование в режиме пониженной интенсивности (п = 22). У 13 из 22 больных было выполнено кондиционирование с использованием мелфалана: 11 больным по програм­ме флюдарабин + мелфалан (флюдарабин 150 мг/м², мелфалан 140 мг/м²), одному — клофарабин + мел­фалан (клофарабин 150 мг/м², мелфалан 140 мг/м²), для одного из больных был выбран режим мелфалан — 140 мг/м², у 3 больных использовали треосульфан-со- держащие режимы: 2 больным проводили кондицио­нирование по программе треосульфан + циклофосфан (треосульфан 30 г/м², циклофосфан 120 мг/кг), одно­му — треосульфан + флударабин (треосульфан 30 г/м², флударабин 150 мг/м²). Двум больным было выпол­нено кондиционирование в миелоаблативном режи­ме: кондиционирование по схеме мелфалан 200 мг/м² было проведено одной больной, которой повторная ал- ло-ТГСК выполнена в связи с развитием несостоятель­ности трансплантата, одной больной с рецидивом за­болевания перед второй алло-ТГСК было выполнено кондиционирование по программе флюдарабин + мел- фалан (флюдарабин 150 мг/м², мелфалан 200 мг/м²). У 5 больных повторная алло-ТГСК была выполнена на фоне развернутой фазы злокачественного заболева­ния системы крови; с целью преодоления рефрактерно - сти опухолевых клеток к воздействию цитостатических препаратов были использованы модифицированные режимы кондиционирования: у 4 больных было про­ведено кондиционирование по программе HAM-RIC (цитарабин 18 г/м², митоксантрон 20 мг/м², флудара­бин 150 мг/м², бусульфан 8мг/кг), одному больному — FLAMSA-RIC (цитарабин 6 г/м², идарубицин 20 мг/м², флударабин 150 мг/м², бусульфан 8 мг/кг, гемтузумаб озогамицин 6 мг/м²).

Схемы иммуносупрессивной терапии (ИСТ) варь­ировали в зависимости от HLA-совместимости до­нора и реципиента, а также статуса гемобластоза перед второй алло-ТГСК. Для 9 больных был выбран режим циклоспорин А (ЦсА) в дозе 3 мг/кг/сут с -1 дня алло-ТГСК, метотрексат в дозе 15 мг/м² в +1 день, 10 мг/м² в +3, +6, +11 дни, микофенолата мофетил (ММФ) 2—3 г/сут с +1 дня после алло-ТГСК. Пяти боль - ным с целью индукции толерантности на +3 и +4 дни вводился циклофосфамид (ЦФ) в дозе 50 мг/кг/сут, да­лее проводилась терапия ММФ 2—3 г/сут с +5 дня по­сле алло-ТГСК, двум больным профилактику РТПХ проводили по схеме ЦФ на +3, +4 дни, далее ЦсА с +5 дня, одна больная получала в качестве ИСТ только ММФ 3 г/сут с +1 дня после алло-ТГСК, двум больным проводилась ИСТ по схеме ЦФ + ЦсА + ММФ. Пяти больным, которым повторная алло-ТГСК выполнена на фоне развернутой фазы гемобластоза, проводилась только монотерапия циклофосфамидом. Антитимоци- тарный иммуноглобулин лошадиный (АТГам) в дозе 40 мг/кг был включен в режим профилактики РТПХ у 8 больных, антитимоцитарный иммуноглобулин кроличий (тимоглобулин) в дозе 7,5 мг/кг был исполь­зован у 2 больных.

По данным литературы [23], одной из причин не­состоятельности трансплантата является поврежде­ние стромального микроокружения, обусловленного как воздействием химиотерапевтических препаратов, так и непосредственно лейкозными клетками. С це­лью восстановления кроветворного микроокружения 7 больным с несостоятельностью трансплантата в день повторной алло-ТГСК от того же донора, после по­лучения информированного согласия, внутрикостно в губчатую ткань задних верхних остей подвздош­ных костей вводились мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК). ММСК индивидуаль­но наращивались для больного от собственного донора костного мозга в ФГБУ «НМИЦ гематологии». Про­токол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Статистический анализ. ОВ и БСВ рассчитыва­ли по методу Каплана — Майера. При расчете БСВ за событие принимали рецидив, отторжение и смерть больного, при расчете ОВ — смерть больного от лю­бых причин. Больные, живущие в состоянии ремиссии на момент анализа данных, цензурированы 16.10.2017. Сравнение показателей выживаемости в группах вы­полняли при помощи log-rank теста. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты

ОВ больных после повторной алло-ТГСК составила 38,5 %, БСВ — 27,6 %, медиана продолжительности жизни и бессобытийного течения — 13,05 и 10,59 меся­ца соответственно (рис. 1).

Медиана восстановления числа лейкоцитов перифе­рической крови составила 23 дня (в интервале от 13 до 34), медиана восстановления количества тромбоци­тов крови (тромбоциты более 20х10⁹/л) — 27 дней (от 15 до 50 дней). У 3 больных после повторной алло-ТГСК была констатирована несостоятельность транспланта­та, еще у 3 больных — рецидив заболевания.

ОВ больных, которым была выполнена повторная алло-ТГСК в связи с несостоятельностью транспланта­та, оказалась выше, чем ОВ при алло-ТГСК, выполнен­ной в связи с рецидивом (45,7 против 34 %), хоть раз­личия и не достигли статистически значимых величин (р = 0,2). Медиана ОВ у больных с несостоятельностью трансплантата составила 20,6 мес., у больных с реци­дивами заболевания — лишь 4,8 мес. Семи больным с несостоятельностью трансплантата в день повторной алло-ТГСК были введены ММСК, у 5 больных отме­чалось восстановление донорского кроветворения, однако у 2 больных в последующем было выявлено отторжение трансплантата из-за тяжелых инфекцион­ных осложнений (рецидивирующей ЦМВ-инфекции), у 2 больных было констатировано неприживление трансплантата после второй алло-ТГСК.

Кумулятивная вероятность БСВ также оказалась выше у больных с несостоятельностью транспланта­та (33 %), медиана БСВ — 16,8 мес. против 3,7 мес. для больных с рецидивами заболевания (рис. 2).

Кондиционирование в миелоаблативном режиме было проведено лишь 2 больным: одной больной была выполнена повторная алло-ТГСК в связи с отторжени­ем трансплантата, однако приживление трансплантата не было достигнуто, что потребовало выполнения трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. В дальнейшем у этой больной было отмечено восстановление собственного («хозяйского») кроветво­рения, в течение 2,5 года у нее сохраняется ремиссия ОМЛ. Другой больной алло-ТГСК с кондиционирова­нием в миелоаблативном режиме была проведена учи­тывая рефрактерный рецидив ОЛЛ, восстановление числа лейкоцитов периферической крови было зафик­сировано на +31 день, однако на +2,5 месяца больная умерла от инфекционных осложнений.

Учитывая накопленную токсичность, часто тяжелый соматический статус, наличие инфекционных ослож­нений на момент второй алло-ТГСК, 22 из 24 боль­ных было проведено кондиционирование в режиме пониженной интенсивности/токсичности, 11 больным (10 больных с несостоятельностью трансплантата и 1 больная с рецидивом гемобластоза) кондициони­рование проводилось по программе флударабин + мел- фалан. Приживление трансплантата было отмечено у 9 больных. Вероятность ОВ у этой группы больных составила 47 %, медиана ОВ — 20,59 мес.

У 5 больных с рецидивом заболевания на момент начала кондиционирования с целью преодоления ре- фрактерности опухолевых клеток к воздействию цито- статических препаратов были использованы модифи­цированные режимы кондиционирования. У одного больного была использована программа FLAMSA- RIC, впоследствии у него был отмечен повторный ре­цидив через 30 мес. после второй алло-ТГСК. Четырем больным было проведено кондиционирование по про­грамме HAM-RIC. Медиана ОВ и БСВ в этой группе составили 2,5 и 2,3 мес. соответственно. Один больной умер в связи с инфекционными осложнениями на сро­ке +10 месяцев, еще один больной умер через месяц после второй алло-ТГСК от острой сердечной недоста­точности. Один больной умер от рефрактерного тече­ния ОМЛ через 4 недели после повторной алло-ТГСК (в миелограмме на +26 день выявлялось 16 % бластных клеток), у одной больной был констатирован рецидив ОМЛ через 6 месяцев после алло-ТГСК.

На момент начала кондиционирования перед по­вторной алло-ТГСК 18 из 24 больных имели тяжелый соматический статус и инфекционные осложнения. В большинстве случаев повторная алло-ТГСК в ко­роткие сроки (менее 6 мес.) выполнялась по жизнен­ным показаниям в связи с первичным неприживлением трансплантата, на фоне агранулоцитоза и панцитопе­нии, при развитии жизнеугрожающих инфекционных осложнений.

При проведении статистического анализа были вы­явлены значимые различия в ОВ у больных с более длительным (более 6 мес.) интервалом между про­ведением первой и второй алло-ТГСК (рис. 3). Ре­троспективно медиана ОВ у больных, которым была выполнена вторая алло-ТГСК более чем через 6 мес. после первой алло-ТГСК, составила 20,6 мес., то­гда как при меньшем временном интервале — лишь 2,5 мес. (р = 0,0452). Однако БСВ не зависела от увели­чения интервала между первой и второй алло-ТГСК: медиана БСВ в группе «>6 мес.» составила 10,6 мес., в группе «<6 мес.» — 2,2 мес., данные различия не до­стигли статистической значимости (р = 0,1760).

Большое значение имела оценка целесообразности смены донора аллогенных гемопоэтических стволо­вых клеток при выполнении повторной алло-ТГСК. Несмотря на отсутствие статистически значимых раз­личий (р = 0,0926), ОВ при выполнении повторной алло-ТГСК от того же донора была несколько выше, чем в случае выбора другого донора (50,8 против 21,9 %) (рис. 4). Практически для всех больных, кото­рым была выполнена повторная алло-ТГСК от того же донора, причиной выполнения повторной алло-ТГСК послужило первичное неприживление трансплан­тата, что обусловливало необходимость получения трансплантата в кратчайшие сроки, невозможность проведения длительного поиска другого донора. В этой группе больных вероятность ОВ достигла 59 %, медиа­на продолжительности жизни 20,6 мес., при этом веро­ятность БСВ составила 50 % (рис. 5).

Медиана продолжительности жизни больных, ко­торым была выполнена повторная алло-ТГСК от дру­гого донора по поводу рецидива, составила 10,6 мес., тогда как при алло-ТГСК от того же донора, — лишь 2,2 мес. Однако на вероятность ОВ и БСВ смена доно ра в группе больных с рецидивом гемобластоза не по­влияла (рис. 5).

Вероятность развития острой РТПХ (оРТПХ) после второй алло-ТГСК составила 29 % (рис. 6). оРТПХ была констатирована у 7 из 24 больных: 3 больных из группы несостоятельности трансплан­тата и 4 больных из группы рецидива заболевания. При сравнении групп больных вероятность развития оРТПХ оказалась выше в группе рецидивов и соста­вила 45 % против лишь 15 % в группе с несостоя­тельностью трансплантата, однако статистически эти различия были незначимы (р = 0,1874) (рис. 7). Учитывая выполнение второй алло-ТГСК на фоне рецидива гемобластоза, ИСТ у этих больных была редуцирована, что увеличило вероятность развития оРТПХ в этой группе: 3 больным в качестве индук­ции толерантности на +3, +4 дни вводился цикло- фосфамид, в случае трансплантации от родствен­ного HLA-идентичного донора 1 больная получала микофенолата мофетил в дозе 3 г/сут. Вероятность развития оРТПХ после второй алло-ТГСК в слу­чае выполнения алло-ТГСК от другого донора ока­залась выше, чем при алло-ТГСК от того же донора (50 и 15 % соответственно). Повторная алло-ТГСК от другого донора была выполнена 10 больным, сре­ди которых у 5 отмечено развитие оРТПХ, из них 3 больным в качестве профилактики РТПХ прово­дилась монотерапия циклофосфамидом.

Посттрансплантационная летальность составила 61,5 %. 6 больных умерли вследствие тяжелых ин­фекционных осложнений на фоне восстановления кроветворения или полной ремиссии гемобластоза, у двух из них инфекционные осложнения развились на фоне оРТПХ и терапии преднизолоном. Причиной смерти одного больного стал острый коронарный син­дром, возникший через 20 мес. после алло-ТГСК, на мо­мент смерти этот больной находился в ремиссии ОЛЛ, у него было 100 % донорское кроветворение. У 2 боль­ных, которым повторная алло-ТГСК была выполнена в связи с первичным неприживлением трансплантата, не было отмечено восстановления числа лейкоцитов и после второй алло-ТГСК, и они умерли от инфекци­онных осложнений, возникших во время длительно­го периода гранулоцитопении. У 3 больных причиной летального исхода стала прогрессия гемобластоза, по­казанием к выполнению повторной алло-ТГСК этим больным явились резистентные к химиотерапии реци­дивы заболевания.

Ко времени анализа результатов 12 (50 %) больных на разных сроках после повторной алло-ТГСК живы, у 3 из них проводится паллиативная терапия в связи с резистентным течением заболевания, у 8 больных сохраняется полная ремиссия на фоне донорского кроветворения, и одна больная находится в ремис­сии ОМЛ, несмотря на отторжение трансплантата и восстановление собственного кроветворения (по данным молекулярного исследования химеризма — 100 % ДНК реципиента).

Обсуждение

В настоящее время ТГСК остается одним из немно - гих методов, позволяющих излечить злокачествен­ные заболевания системы крови, однако в случае неудачи ТГСК, в том числе при развитии несосто­ятельности трансплантата, отмечается крайне вы­сокая летальность. Варианты дальнейшей терапии весьма ограничены, и повторная алло-ТГСК, осо­бенно при сохранении панцитопении, агранулоци- тоза, может являться терапией выбора в кратчайшие сроки при констатации первичного неприживления трансплантата.

В настоящей работе проанализированы 24 случая повторных алло-ТГСК, выполненных в ФГБУ НМИЦ гематологии Минздрава России. ОВ больных по­сле повторной алло-ТГСК составила 38,5 %, БСВ — 27,6 %. Схожие результаты были получены и другими исследователями. В 2015 г. был опубликован ретро­спективный анализ вторых трансплантаций, выпол­ненных больным с несостоятельностью трансплантата в клинике Университета Миннесоты. С 2000 по 2013 г. в исследование были включены более 200 человек, однолетняя ОВ составила 44 % [38]. В многоцентро­вом исследовании EBMT, в которое были включены 2632 больных и анализировались результаты повтор­ной алло-ТГСК, выполненной в связи с рецидивом за­болевания, были получены результаты, сопоставимые с результатами, полученными в настоящем исследова­нии: ОВ в течение 1 года после второй трансплантации составила 40 %, в течение 5 лет — 20 %, БСВ — 33 и 15 % соответственно [18].

Из полученных в настоящей работе данных следу­ет: смена донора незначительно влияет на результаты проведения повторной алло-ТГСК, что подтверждает­ся многими публикациями [50—56]. Таким образом, длительный поиск и активация другого неродствен­ного донора представляется неоправданной, особен­но если причиной выполнения повторной алло-ТГСК является первичное неприживление трансплантата, сопровождающееся панцитопенией, агранулоцитозом и высоким риском инфекционных осложнений. В этом случае может быть оправдано проведение алло-ТГСК от другого альтернативного донора, в первую очередь гаплоидентичного, при этом в качестве источника трансплантата лучше использовать гемопоэтические стволовые клетки, так как это дает возможность заго­товить большее количество клеток-предшественников и добиться быстрого восстановления гемопоэза.

Необходимо признать, что вторая алло-ТГСК сопря­жена с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений, во многом обусловленных необходимо­стью проведения предтрансплантационного конди­ционирования, иммуносупрессии на фоне тяжело­го соматического статуса больного и инфекционных осложнений, чем и обусловлена столь высокая леталь­ность больных (61,5 %), преимущественно в ранние сроки (первые 100 дней) после трансплантации, в том числе при восстановлении кроветворения.

Таким образом, на сегодня повторная алло-ТГСК как метод, позволяющий восстановить донорское кро­ветворение и добиться длительной стойкой ремиссии основного заболевания, все чаще используется в случае неудачи первой алло-ТГСК. Благодаря выполнению повторной алло-ТГСК, по данным ряда многоцентро­вых исследований, удается достичь 30—40 % ОВ боль­ных [18, 35—40]. В нашем исследовании были получе­ны схожие результаты — ОВ составила 38,5 %. Однако высокая летальность, связанная с лечением, остается нерешенной проблемой, поскольку в большинстве слу­чаев повторная алло-ТГСК выполняется в качестве «терапии спасения» на фоне длительной панцитопе­нии, агранулоцитоза, тяжелых инфекционных ослож­нений или при возникновении рецидива заболевания. Необходимы дальнейшие клинические исследования по совершенствованию режимов кондиционирования, противовирусной и противогрибковой профилактики, сопроводительной и иммуносупрессивной терапии, а также проведение фундаментальных и клинических исследований, которые могут позволить прогнозиро­вать неприживление трансплантата или добиться бы­строго восстановления гемопоэза при проведении по­вторной алло-ТГСК.