Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ОЦЕНКА HLA-СОВМЕСТИМОСТИ И ТРЕБОВАНИЯ К HLA-ТИПИРОВАНИЮ БОЛЬНОГО И ДОНОРА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187

Полный текст:

Аннотация

Введение. Имеется потребность в унификации руководств и стандартов по требованиям к HLA-типированию и оценке степени HLA-совместимости больного и донора при разных видах трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Цель обзора — привести современные требования по HLA-типированию больного и донора при алло-ТГСК и рекомендации по оценке необходимой степени совместимости больного и того или иного донора, а также данные о некоторых дополнительных иммуногенетических факторах, которые могут способствовать улучшению результатов трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Алло-ТГСК является эффективным, а в ряде случаев безальтернативным методом лечения многих заболеваний системы крови. Число алло-ТГСК в мире постоянно растет. В настоящее время донор аллогенных гемопоэтических стволовых клеток может быть подобран практически для каждого больного с показаниями к этому виду терапии — HLA-идентичный сиблинг, HLA-совместимый неродственный донор, частично HLA-совместимый неродственный донор, родственный гаплоидентичный донор, пуповинная кровь. HLA-совместимость больного и донора является важным фактором, влияющим на результаты алло-ТГСК. При выборе донора необходима правильная оценка степени HLA-совместимости между больным и донором, а также учет дополнительных факторов, которые могут влиять на результаты трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Для цитирования:


Хамаганова Е.Г., Кузьмина Л.А. ОЦЕНКА HLA-СОВМЕСТИМОСТИ И ТРЕБОВАНИЯ К HLA-ТИПИРОВАНИЮ БОЛЬНОГО И ДОНОРА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):175-187. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187

For citation:


Khamaganova E.G., Kuzmina L.A. ASSESSMENT OF HLA-COMPATIBILITY AND REQUIREMENTS FOR HLA-TYPING OF PATIENT AND DONOR IN ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):175-187. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК) является эф­фективным, а в ряде случаев и безальтернативным методом лечения многих заболеваний системы крови [1, 2]. Количество выполняемых алло-ТГСК в мире постоянно растет. По данным Европейского общества трансплантации крови и костного мозга, в странах Ев­ропы, включая Россию, в 2016 г. было выполнено более 16 500 алло-ТГСК [3], а в 2017 г. - более 17 000 [4]. Важным аспектом оказания медицинской помощи является внедрение клинических руководств и стан­дартов. В последнее время произошел значительный скачок в развитии технологий НАЛ-типирования, а с другой стороны, стали доступны данные многоцен­тровых исследований, оценивающие результаты еже­годно возрастающего числа алло-ТГСК. Появилась потребность в унификации руководств и стандартов по требованиям к НАЛ-типированию и оценке степе­ни НАЛ-совместимости больного и донора при раз­ных видах алло-ТГСК: родственной НАЛ-идентичной, родственной НАЛ-гаплоидентичной, неродственной НАЛ-совместимой и частично-совместимой, а также трансплантации пуповинной крови [5]. НАЛ-совме­стимость - важный, но не единственный фактор, определяющий эффективность алло-ТГСК. Главный фактор - статус заболевания, потребовавшего выпол­нения алло-ТГСК. Выбор донора не должен затяги­ваться из-за призрачной надежды найти со временем более совместимого донора, поскольку выживаемость больных, которым алло-ТГСК выполнялась на ран­них стадиях заболевания, значительно выше выжива­емости больных, алло-ТГСК у которых выполнялась в развернутых стадиях [6].

Цель обзора — привести современные требования по НАЛ-типированию больного и донора при алло- ТГСК и рекомендации по оценке необходимой степе­ни совместимости больного и того или иного донора, а также данные о некоторых дополнительных иммуногенетических факторах, которые могут способствовать улучшению результатов алло-ТГСК.

Основные источники — рекомендации, разработан­ные Сетью по клиническим испытаниям при транс­плантации крови и костного мозга (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network — BMT CTN) и под­держанные Американским обществом тканевой сов­местимости и иммуногенетики (American Society of Histocompatibility and Immunogenetics ASHI) [5], и последние версии стандартов Европейской фе­дерации иммуногенетики (European Federation for Immunogenetics — EFI) [7].

Главный комплекс генов гистосовместимости человека (HLA) и термины, используемые при ЯСА-типировании и оценке совместимости больного и донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Последняя версия EFI стандартов [7] определяет НАЛ-систему как наследуемую генетическую сис­тему для распознавания и отторжения чужеродных тканей (и органов). HLA располагается на коротком плече хромосомы 6. На основе структурных и функ­циональных различий эти гены подразделяют на три класса [8]. Классические гены класса I (НАЛ-А, НАЛ-В и НАЛ-С) кодируют вариабельные тяжелые цепи НАЛ-молекул, представленные на плазматиче­ской мембране всех ядерных клеток. В дополнение к классическим генам к первому классу относят «не­классические» гены НАЛ-Е, НАЛ-F, НАЛ-G, НАЛ-Н и др. [9].

Регион класса II состоит из нескольких локусов, таких как НАЛ-ER, НАЛ-EQ, НАЛ-ЕР. Каждая мо­лекула класса II — гетеродимер, сформированный из α- и β-субъединиц, гены которых кодируются в этом регионе НАЛ. НАЛ-ЕКВ3/4/5-гены — дополнительные гены локуса НАЛ-ER, входящие в состав некоторых НАЛ-гаплотипов. Здесь же располагаются гены АМР и ТАР, кодирующие белки, которые отвечают за про­цессирование эндогенных антигенов.

По сравнению с HLA-DR-антигенами молекулы HLA-DQ и HLA-DP характеризуются низкой экс­прессией, и при алло-ТГСК типирование их генов не всегда является обязательным, однако ген НАЛ- EQB1 в рутинной практике обычно типируется (в от­личие от НАЛ-ЕРВ1), так как гены локусов НАЛ-ER и НАЛ-EQ находятся в тесном неравновесном сце­плении. Между локусом НАЛ-ЕР и остальным ком­плексом генов имеется «горячая точка» рекомбина­ции (кроссинговера), поэтому он находится в слабом неравновесном сцеплении с остальными НАЛ-гена­ми, что ведет к тому, что ~80 % НАЛ-Л, -В, -С, -ERB1, -EQB1-совместимых пар донор-реципиент при не­родственной алло-ТГСК, не совпадают по НАЛ-ЕРВ1, как и 3—5 % пар при родственной алло-ТГСК, иден­тичной по другим генам НАЛ [10].

Гены класса III располагаются между областями генов НАЛ классов I и II и кодируют молекулы вро­жденного иммунитета (компоненты комплемента С2, С4, фактор некроза опухоли, белки теплового шока и др [9].

Многие НАЛ-гены характеризуются значительным полиморфизмом, а НАЛ-Л, -В, - С, -ЕКВ1-гены — экстре­мальным. На февраль 2019 г. число НАЛ-аллелей клас­са I превысило 15 500, а класса II — 5900 [11].

Требования, предъявляемые к НАЛ-типированию при разных видах алло-ТГСК, различны, од­нако НАЛ-типирование для всех алло-ТГСК долж­но выполняться методами ДНК-типирования. Наиболее распространенными методами ДНК-типирования являются: SSP (Sequence Specific Primers — полимеразная цепная реакция с сиквенс-специфическими праймерами), SSO (Sequence Specific Oligonucleotides — полимеразная цепная реакция с последующей гибридизацией с сиквенс-специфическими олигонуклеотидными зондами), SBT (Sequence Based Typing — полимеразная цепная ре­акция с последующим секвенированием по Сэнгеру) и NGS (Next Generation Sequencing — секвенирование следующего поколения). Знак астериска после обозначения гена, например, НАЛ-А*, указывает, что анализ выполнялся методами ДНК-типирования.

Под НАЛ-типированием с высоким разрешением по­нимается идентификация аллелей, кодирующих оди­наковую аминокислотную последовательность внутри антигенсвязывающего сайта. Высокое разрешение должно идентифицировать аллели на уровне первого и второго полей (четыре цифры) — А*01:01, согласно номенклатуре ВОЗ, и разрешать все неоднозначности внутри 2 и 3-го экзонов для НАЛ класса I и 2-го экзона для НАЛ класса II, приводящие к изменению ами­нокислотной последовательности, а также исключать все нулевые аллели (N), независимо от места локации полиморфизма [5, 7, 8]. Нулевые аллели — это аллели (НАЛ)-генов, не экспрессирующиеся на поверхности клетки.

НАЛ-типирование с низким разрешением — ДНК- типирование, результат которого получен на уровне первого поля (две цифры), например А*01 (совпадает с типированием на уровне HLA-антигена).

НАЛ-типирование со средним разрешением — типи- рование с результатом, промежуточным между типированием с низким и типированием с высоким разре­шением.

НАЛ-типирование с разрешением на уровне алле­ля — типирование на уровне уникальной нуклео­тидной последовательности НАЛ-гена с результатом на уровне 4-го поля (восемь цифр): Л*02:01:01:01 [8].

НАЛ-гаплотип — совокупность генов НАЛ, лежащих на одной хромосоме и наследующихся как одна едини­ца. Два НАЛ-гаплотипа составляют НАЛ-генотип.

Неравновесное сцепление генов — неслучайное рас­пределение частот аллелей разных генов, которое мо­жет быть обусловлено не только тесным генетическим сцеплением генов, но и наличием адаптивного преиму­щества конкретной комбинации аллелей, частота ко­торой возрастает в сравнении с частотой, ожидаемой при случайном распределении.

Рекомбинация (кроссинговер)  — обмен участка­ми между парными (гомологичными) хромосомами в процессе мейоза, который приводит к новым комби­нациям аллелей разных (НАЛ)-генов.

Рекомендации по ЯСА-типированию и оценке ЯСА-совместимости больного и донора при алло-ТГСК от ЯСА-идентичного сиблинга

НАЛ-идентичный (полностью совместимый) сиблинг (сибс — от англ. Sisters/Brothers) рассматривается как донор первого выбора, так как является наиболее оптимальным донором, который наследует одинако­вые с больным НАЛ-гаплотипы от общих родителей: НАЛ-генотипически совместимый сиблинг — «золотой стандарт» при алло-ТГСК [5, 8]. Минимальные требо­вания для установления HLA-идентичности при дан­ном виде алло-ТГСК предусматривают, что больного, его сиблингов, родителей (если они доступны) следу­ет НАЛ-типировать с разрешением не ниже среднего по генам НАЛ-А и -В, а ген НАЛ-ЕКВ1 — с высоким разрешением методами ДНК-типирования (табл. 1). Больной и донор-сиблинг должны совпадать по 6 ге­нам из 6 (совпадение 6/6) [5]. Следует отметить, что это минимальные требования, и они могут быть изменены в сторону повышения.

 

Таблица 1. Минимальные требования к HLA-типированию при оценке совместимости больного и донора при алло-ТГСК

Table 1. Minimum requirements for HLA typing in assessing recipient and donor match in allo-HSCT

Алло-ТГСК

Allo-HSCT

Рекомендуемый уровень HLA-типирования и совместимости донора и реципиента Donor and recipient HLA-typing and matching recommendation

HLA-идентичная родственная

HLA-identical related

Совпадение 6/6 при типировании генов HLA-A и -B со средним или высоким разрешением и гена HLA-DRBl с высоким разрешением.

Установление HLA-гаплотипов (при возможности)

6/6 match when typing the HLA-A and -B genes (medium or high resolution) and the HLA-DRB1 gene (high resolution).

Determination of HLA haplotypes (if possible)

Гаплоидентичная родственная

Haploidentical related

Совпадение >5/10 (если дополнительно типируется ген HLA-DQBl) или >4/8 (если ген HLA-DQBl не типируется) при типировании генов HLA-A, -B, -C со средним или высоким разрешением и гена HLA-DRB1 с высоким разрешением.

Установление HLA-гаплотипов (при возможности)

≥5/10 match (if the HLA-DQB1 gene is additionally typed) or ≥4/8 (if the HLA-DQB1 gene is not typed) when typing the HLA-A, -B, -C genes (medium or high resolution) and gene HLA-DRB1 (high resolution)

Совместимая неродственная

Matched unrelated

Совпадение 10/10 (если дополнительно типируется ген HLA-DQB1) или 8/8 (если ген HLA-DQB1 не типируется) при типировании HLA-A, -B, -C и -DRB1, -DQB1 с высоким разрешением

10/10 match (if the HLA-DQB1gene is additionally typed) or 8/8 (if the HLA-DQB1 gene is not typed) when typing the HLA-A, -B, -C-DRB1, -DQB1 genes (high resolution)

9/10 (7/8) неродственная

9/10 (7/8) unrelated

Совпадение 9/10 (если дополнительно типируется ген HLA-DQB1) или 7/8 (если ген HLA-DQB1 не типируется) при типировании генов HLA-A, -B, -C и -DRB1, -DQB1 с высоким разрешением. Не рекомендуется степень совпадения 7/10 (6/8)

9/10 match (if HLA-DQB1 gene is additionally typed) or 7/8 (HLA-DQB1 gene is not typed) when typing the HLA-A, -B, -C and -DRB1, -DQB1 (high resolution). 7/10 (6/8) match is not recommended

Пуповинная кровь

Umbilical cord blood

Совпадение ≥4/6 при типировании генов HLA-A и -В со средним или высоким разрешением и гена HLA-DRB1 (высокое разрешение)

≥4/6 match when typing the HLA-A and -В genes (medium or high resolution) and the HLA-DRB1 gene (high resolution)

По возможности должны быть установлены НАЛ- гаплотипы в семье больного для подтверждения НАЛ-идентичности реципиента (больного) и донора-сиблинга. Для этого НАЛ-типируются все прямые родственники, включая родителей и детей реципиента и донора. Если требуется, то должна быть возможность дополнительно типировать НАЛ-С и HАЛ-EQB1-гены. При отсутствии возможности установить НАЛ-гаплотипы в семье рекомендуется типировать больного и донора-сиблинга по высокому разрешению по НАЛ-А, -В, -С и -ЕКВ1-генам [5, 7, 8]. Перед трансплантацией как больной, так и донор должны быть повторно типированы, как минимум, по НАЛ-Л, -В, -ЕКВ1-генам из новых образцов [7].

В редких случаях, когда больной и донор-сиблинг от­личаются по одному из генов НАЛ в результате реком­бинации (кроссинговера), их необходимо типировать, как минимум, по НАЛ-Л, -В, -С-генам с разрешением не ниже среднего и гену НАЛ-ЕКВ1 с высоким раз­решением. При данной алло-ТГСК больной и донорсиблинг должны совпадать по 7 генам из 8 — 7/8 (или 9 из 10 — 9/10 при учете HАЛ-EQB1-гена) [5].

К сожалению, НАЛ-идентичный сиблинг имеется да­леко не у всех больных с показаниями к алло-ТГСК (даже если у больного имеется несколько сиблингов), для остальных необходим поиск альтернативного до­нора [8, 12]. Донором следующего выбора обычно яв­ляется НАЛ-совместимый неродственный донор.

Рекомендации по ЯСА-типированию и оценке ЯLA-совместимости больного и донора при алло-ТГСК от неродственного донора

Многочисленные исследования [6, 13—16] показали, что при алло-ТГСК от НАЛ-совместимого неродствен­ного донора выживаемость выше, а летальность, свя­занная с трансплантацией, ниже, чем при алло-ТГСК от донора с несоответствиями по НАЛ.

Алло-ТГСК от НАЛ-совместимого неродственного до­нора предусматривает, что больной и донор совпадают минимально по НАЛ-А, -В, -С и -ЕКВ1-генам на уровне высокого разрешения — совпадение по восьми генам из восьми — 8/8 [5]. В большинстве европейских стран также учитывается совпадение на уровне высокого разрешения по гену НАЛ-ЕОВ1 — совпадение 10/10 [7, 8]. Совпадение 12/12 бывает в тех случаях, когда боль­ной и донор совпадают также и по гену НАЛ-ЕРВ1.

Поиск донора следует начинать с отечественных баз данных и регистров, так как выживаемость больных, которым алло-ТГСК выполнена от полностью совме­стимого отечественного донора выше, чем выжива­емость больных с полностью совместимым донором из зарубежных регистров [17]. Вероятная причина этого явления то, что отечественные доноры чаще сов­падают с больным не только по аллелям НАЛ-генов, но и по комплексу всех генов, картируемых в обла­сти НАЛ. Присутствие у больного распространенных НАЛ-Л, -В, -С, -ЕКВ1, -EQAZ-гаплотипов уменьшает риск развития острой тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) без повышения риска разви­тия рецидива [18]. В России имеется общенациональ­ная база потенциальных НАЛ-типированных нерод­ственных доноров ГСК — Bone Marrow Donor Search (bmds), в которую на февраль 2018 г. были включены данные 90 000 доноров [19], что, конечно, недостаточно для страны с такой численностью населения, как РФ.

 

Рисунок 1. Главный комплекс генов гистосовместимости человека [8]

Figure 1. The main complex of human histomatch genes [8]

 

Примерный алгоритм поиска НАЛ-совместимого не­родственного донора приведен на рисунке 2 (алгоритм Итальянского регистра доноров костного мозга) [20].

 

Рисунок 2. Алгоритм селекции неродственного донора Итальянского регистра доноров [20]

Figure 2. Unrelafed donor selection algorifhm of the Italian Donor Register [20]

 

Больной с показаниями к алло-ТГСК, у которого нет НАЛ-идентичного сиблинга, должен быть НАЛ- типирован по высокому разрешению по НҺАЛ-А, -В, -С и -ЕКВ1,- Е0В1-генам. Если для больного имеется бо­лее двух неродственных НАЛ-совместимых доноров с совпадением 10/10, выбирается донор, у которого отсутствует недопустимое несовпадение с больным по гену НАЛ-ЕРВ1.

HLA-DP-молекулы делятся на три группы TCE (T-Cell Epitope) в зависимости от того, распознают­ся ли они всеми Т-клонами — группа TCE1 (с силь­ной иммуногенностью); некоторыми — группа TCE2 (со средней иммуногенностью) или вообще не рас­познаются — группа TCE3 (со слабой иммуногенностью). В зависимости от принадлежности аллелей ЕРВ1 к одной и той же или разным группам класси­фицируются допустимые и недопустимые несовпаде­ния у пар донор-реципиент [21—23]. Оценить степень совпадения больного и донора по принадлежности к TCE-группам можно с помощью алгоритмов, пред­ставленных на сайте Европейского института биоин­форматики [24].

Если у больного имеется несколько доноров с совме­стимостью 12/12 (т.е. по НАЛ-А, -В, - С и -ERB1-EQB1-EPB1- генам), дальнейший выбор донора предусматривает совместимость больного и донора по цитомегаловирусному (ЦМВ) статусу (для больного ЦМВ- предпочтительнее донор ЦМВ-; для больного ЦМВ+ предпочтительнее донор ЦМВ+) и учет других клинических критериев: доноры-мужчины предпочтительнее доноров-женщин, молодой возраст донора (предпочтительнее до 30 лет), совместимость донора и реципиента по системе АВО, согласие донора на донацию костного мозга и/или ство­ловых клеток периферической крови [15, 20].

Если у больного нет полностью HLA-совместимого до­нора, выбирается донор, имеющий одно несовпадение с больным. Несовместимость по HLA-генам повышает вероятность развития реакции «трансплантат против хо­зяина». Возникает вопрос: несовместимость по какому из HLA-генов является наиболее приемлемой? К сожа­лению, ответ остается до сих пор достаточно дискутабельным. Наиболее приемлема несовместимость по гену HLA-DQB1 (из-за низкой экспрессии молекул HLA-DO), однако несовместимость по HLA-DQB1 часто сопрово­ждается несовместимостью по HLA-DRB1 вследствие сильного неравновесного сцепления между генами локусов HLA-DR и HLA-DQ. Несовместимость по HLA-DRB1 чревата несовместимостью по генам HLA-DRB3/4/5. Хотя для этих генов характерна низкая экспрессия, добавоч­ная несовместимость по HLA-DRB3, DRB4 и DRB5 повы­шала риск РТПХ при алло-ТГСК с несовместимостью по генам HLA-A, B и/или DRB1, но не при алло-ТГСК с 10/10 совместимостью [25, 26].

Так как ген HLA-A расположен на дистальном краю HLA-комплекса, он более подвержен кроссинговеру, чем другие гены HLA-комплекса (за исключением ло- куса HLA-DP), и найти донора с несовместимостью по этому гену легче. Однако несовместимость по HLA- A статистически достоверно снижала посттрансплантационную выживаемость [13]. Более приемлемой кажется несовместимость по гену HLA-В, однако не­совместимость по HLA-В обычно сопровождается и несовместимостью по HLA-С из-за неравновесного сцепления этих генов [13]. Улучшить результаты ал­ло-ТГСК с HLA-В несовместимостью можно, подбирая донора с несовпадением внутри одного HLA-В-супер- типа (которые устанавливаются на основании струк­турного и функционального сходства эпитопов пептидсвязывающего сайта HLA-молекул) [27].

Данные о несовместимости по гену HLA-DRB1 противоречивы: в одних работах несовместимость по HLA-DRB1 сопровождалась достоверным снижени­ем выживаемости [13], в других — HLA-DRB1 -несов­местимость не приводила к достоверному повышению частоты развития острой формы РТПХ и снижению посттрансплантационной выживаемости [28].

Несовпадение по гену HLA-С приводило к повышению посттрансплантационной смертности [28], с другой стороны, несовпадение больного и донора по аллелям HLA-C*03:03 vs HLA-C*03:04 является допустимым [29], но не для больных после кондиционирования в пониженном режиме интенсивности [30]. У детей с несовместимостью с донором по HLA-С после алло-ТГСК не наблюдалось снижение общей выживаемости, в отличие от несовместимости по генам HLA-A и -B [31].

Различий в выживаемости при несовпадении генов HLA на уровне аллеля или антигена не выявлялось [8, 32]. Несовместимость по двум генам HLA сопрово­ждалась более значительным понижением выжива­емости после алло-ТГСК, чем несовпадение по одно­му гену, еще хуже были результаты трансплантаций, которые выполнялись от доноров с множественными несовпадениями [13].

С целью верификации перед алло-ТГСК HLA-типирование больного и донора должно быть повторено из другого образца, как минимум, по HLA-A, -B, -DRB1- генам. При этом для неродственного донора в качестве одного из двух требуемых HLA-типирований приемле­мо использовать данные регистра [7].

При алло-ТГСК от частично-совместимого донора рекомендуется определять наличие у больного анти-HLA антител к несовпадающему с донором анти­гену HLA, т.е. определять наличие донор-специфических анти-HLA антител у больного (donor specific antibodies — DSA). Присутствие у больного донор-специфических антител к HLA-антигенам донора, обра­зовавшихся в результате гемотрансфузий, беремен­ностей или предыдущих трансплантаций, приводит к неприживлению или отторжению трансплантата, а также понижает выживаемость и повышает леталь­ность после алло-ТГСК [33].

Молекулы HLA класса 1 также являются лиган­дами киллерных иммуноглобулинподобных ре­цепторов (KIR) натуральных киллерных клеток (NK-клеток). K/R-гаплотипы делятся на две груп­пы — А и В. А-гаплотипы имеют фиксированное чи­сло генов и включают в основном гены ингибиторных рецепторов и только один ген активационного рецеп­тора — K/R2DS4. В-гаплотипы весьма разнообразны, они характеризуются аккумулированием генов, ко­дирующих активационные KIR. У больных острыми миелоидными лейкозами при алло-ТГСК от нерод­ственного донора (совместимого или частично-сов­местимого) отмечалось улучшение безрецидивной выживаемости при трансплантации от донора с K/R- B-гаплотипами [34, 35], особенно благоприятной яв­лялась гомозиготность донора по центромерным K/R­B-мотивам [36].

Если у больного нет HLA-идентичного сиблинга и отсутствует неродственный донор — HLA-совме­стимый (10/10) или частично совместимый (9/10) или нет временного запаса на проведение поиска неродственного донора (часто поиск неродственного донора продолжается несколько месяцев), встает во­прос о проведении алло-ТГСК от HLA-гаплоидентичного донора.

Рекомендации по HLA-типированию и оценке HLA-совместимости больного и донора при алло-ТГСК. от HLA-гаплоидентичного донора

В последние годы отмечается рост НАЛ-гаплоидентичных алло-ТГСК [3—6]. Внедрение новых режимов кондиционирования и методов профи­лактики РТПХ, совершенствование технологии про­цессинга трансплантата существенно снизили риск развития тяжелых, подчас смертельных осложне­ний при трансплантации гаплоидентичных ТГСК и расширили возможность использования алло-ТГСК от НАЛ-гаплоидентичного донора [32, 37]. Родители, дети, сиблинги и другие родственники, которые на­следуют один общий с больным НАЛ-гаплотип, мо­гут являться родственными НАЛ-гаплоидентичными донорами, т.е. НАЛ-гаплоидентичный донор является доступным для большинства больных. НАЛ-гаплои- дентичный донор первой степени родства может быть найден более чем для 95 % больных, среднее число гаплоидентичных доноров у одного больного — два или больше [38].

Для установления НАЛ-гаплоидентичности (т.е. сов­падения по одному НАЛ-гаплотипу) требуется, чтобы больной и донор были протипированы по генам НАЛ­Л, -В, -С с разрешением не ниже среднего и по гену НАЛ-ЕКВ1 с высоким разрешением (как минимум). При этом степень совместимости должна быть ≥5/10 (если дополнительно типируется ген HLA-EQB1') или ≥4/8 (если ген HLA-EQB1 не типируется). Между донором и больным допускается только одно несовпа­дение по одному гену НАЛ (два несовпадения по одно­му НАЛ-гену не допускаются, они свидетельствуют, что донор и больной расходятся по обоим HLA-гаплотипам). Когда возможно, следует устанавливать НАЛ- гаплотипы в семье больного и донора для подтвержде­ния их НАЛ-гаплоидентичности [5, 7].

Поскольку у НАЛ-сенсибилизированных больных существует значительный риск неприживления/отторжения трансплантата, все больные с НАЛ-гаплоидентичным донором должны исследоваться на присут­ствие DSA [33, 39]. По возможности следует избегать трансплантации от НАЛ-гаплоидентичного донора, несущего мишени (HLA-антигены) для HLA-антител, выявленных у больного.

Дополнительным фактором, способным оказать вли­яние на результаты алло-ТГСК от гаплоидентичного донора, являются так называемые ненаследуемые больным родительские НАЛ-антигены: материнские (NIMA — non-inherited maternal antigens) и отцовские (NIPA — non-inherited paternal antigens). Они уста­навливаются при НАЛ-типировании родителей боль­ного и его сиблингов. Выявлено, что при гапло-ТГСК от NIMA-сиблингов больные имели более низкую частоту РТПХ по сравнению с пациентами с NIPA-донорами (вероятно, из-за приобретения определенной толерантности к HLA-антигенам матери во время вну­триутробного развития вследствие фетально-материн­ского микрохимеризма) [40]. Однако выживаемость больных при проведении гапло-ТГСК без Т-деплеции от донора-отца была выше, чем от донора-матери [41].

На рисунке 3 у больного имеются два НАЛ-гаплоидентичных сиблинга: сиблинг № 1 наследует общий с больным НАЛ-гаплотип от отца и расходится с боль­ным по НАЛ-гаплотипу, унаследованному от матери, т.е. сиблинг № 1 несет ненаследуемые больным мате­ринские НАЛ-антигены (NIMA).

 

Рисунок 3. Наследование NIMA и NIPA антигенов в семье

Figure 3. Inheritance of NIMA and NIPA antigens in the family

 

Сиблинг № 2 наследует общий с больным НАЛ-га­плотип от матери и расходится с больным по НАЛ-га- плотипу, унаследованному от отца, т.е. несет ненасле­дуемые больным отцовские HLA-антигены (NIPA). Следовательно, в соответствии с приведенными выше данными, сиблинг № 1 более предпочтительный до­нор, чем сиблинг № 2.

У больных острыми миелоидными лейкозами при гапло-ТГСК с Т-деплецией трансплантата отме­чалось снижение частоты рецидива, если у больного отсутствовал HLA-лиганд для KIR-рецептора донора (т.е. гапло-ТГСК была проведена от NK-аллореактивного донора) [42]. К сожалению, данный эффект не от­мечался при гапло-ТГСК, выполненных без Т-депле- ции трансплантата [43].

Предпочтительные характеристики при выборе НАЛ-гаплоидентичного донора в порядке приоритета приведены в таблице 2 [39].

 

Таблица 2. Приоритетность донорских характеристик при селекции донора для гаплоидентичной трансплантации

Table 2. Priority of donor characteristics in donor selection for haploidentical transplantation

Гапло-ТГСК с Т-деплецией T-cell depleted haploidentical transplantation

Гапло-ТГСК без Т-деплеции T-cell repleted haploidentical transplantation

Донор без соответствующего HLA-антигена-мишени для больного с DSA

Donor without appropriate HLA target antigen for a recipient with DSA

Донор с NK-реактивностью

NK cell alloreactive donor Более молодой донор

Younger donor

Донор-мужчина для больного-мужчины

Male donor for male recipient

Родственник первой степени родства по сравнению с ½ совместимыми донорами второй степени родства

First degree relative compared to ½ match second degree relative

Мать больного предпочтительнее отца

The mother of the recipient is preferable to the father АВО-совместимый донор

ABO matched donor

ЦМВ-позитивный донор для ЦМВ-позитивного больного

CMV-positive donor for CMV-positive recipient

Донор без соответствующего HLA-антигена-мишени для больного с DSA

Donor without appropriate HLA target antigen for a recipient with DSA Более молодой донор

Younger donor

Донор-мужчина для больного-мужчины

Male donor for male recipient

Сиблинг или отпрыск по сравнению с родителем

Sibling or offspring compared to the parent Отец больного предпочтительнее матери

The recipient's father is preferable to the mother

АВО-совместимый донор предпочтительнее донора с минорным несовпадением по АВО. Донор с минорным несовпадением по АВО предпочтительнее донора с большим несовпадением по АВО

ABO matched donor is preferable to a donor with a minor mismatch in ABO. A donor with a minor mismatch in ABO is preferable to a donor with a large mismatch in ABO

Родственник первой степени родства по сравнению с ½ совместимыми донорами второй степени родства

First degree relative compared to ½ compatible second degree relative Донор с совпадением по KIR-лиганду

KIR ligand matched donor

Донор с NIMA-несовпадением по сравнению с NIPA-несовпадением

Donor with NIMA mismatch compared to NIPA mismatch

Рекомендации по HLA-типированию и оценке HLA-совместимости больного и донора при трансплантации пуповинной крови

Хотя в последние годы отмечается уменьшение ко­личества трансплантаций пуповинной крови [3, 4, 6], ее использование расширяет доступ к алло-ТГСК для больных, у которых отсутствует родственный НАЛ-идентичный или гаплоидентичный донор, а так­же неродственный НАЛ-совместимый или частич­но-совместимый донор. При трансплантации пупо­винной крови требуется, чтобы больной (реципиент) и образец пуповинной крови были НАЛ-типированы, как минимум, по генам HLA-А и -В с разрешением не ниже среднего и по гену HLA-DRB1 с высоким раз­решением. Требуемое совпадение >4/6 [5]. Однако совпадение по высокому разрешению по HLA-А, -В, -C и -DRB1-генам способствует более успешному при­живлению трансплантата и понижению посттранс- плантационной летальности [44].

Показано, что несовпадение трансплантата пупо­винной крови с больным по NIMA HLA-антигенам сопровождалось повышением выживаемости [45, 46]. Как и при других видах алло-ТГСК с HLA-несовпаде­нием между донором и реципиентом, при трансплан­тации пуповинной крови рекомендуется определять наличие у больного DSA и избегать трансплантаций от доноров с HLA-мишенями для DSA у больного [47].

Таким образом, в настоящее время донор аллогенных гемопоэтических стволвых клеток может быть подобран для большинства больных с показаниями к алло-ТГСК. HLA-совместимость больного и донора является важ­ным фактором, влияющим на результаты алло-ТГСК. При выборе донора необходима правильная оценка степени HLA-совместимости между больным и тем или иным донором, а также учет дополнительных фак­торов, которые могут влиять на результаты алло-ТГСК. Донором первого выбора является HLA-идентичный сиблинг, а в его отсутствие — HLA-совместимый (10/10) неродственный донор. Выбор между частично-совме­стимым неродственным донором, гаплоидентичным родственным донором или пуповинной кровью зависит от трансплантационного центра. На селекцию доно­ра влияют как срочность проведения алло-ТГСК, так и опыт проведения алло-ТГСК, имеющийся у транс­плантационного центра.

Внедрение новых технологий типирования — NGS (секвенирования следующего поколения) способно повысить разрешение HLA-типирования практически до уровня аллеля для всех принимаемых во внимание при селекции донора HLA-генов, что особенно важно при частично-совместимых алло-ТГСК, а расшире­ние регистров за счет доноров, HLA-типированных методом NGS, должно сократить время поиска донора и принятия решений.

Список литературы

1. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика; 2018. Т. 1. 1008 с.

2. Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика. 2018. Т. 2. 1264 с.

3. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P., Basak G.W., Bonini C., Duarte R., et al. Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 2018; 53(9): 1139–48. DOI: 10.1038/s41409-018-0153

4. Passweg J.R., Baldomero H., Bader P., et al. The EBMT activity survey report 2017: a focus on allogeneic HCT for nonmalignant indications and on the use of non-HCT cell therapies. Bone Marrow Transplant. Bone Marrow Transplant. 2019. DOI: 10.1038/s41409-019-0465-9 [Epub ahead of print]

5. Howard C.A., Fernandez-Vina M.A., Appelbaum F.R., et al. Recommendations for donor human leukocyte antigen assessment and matching for allogeneic stem cell transplantation: consensus opinion of the Blood and Marrow Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN). Biol Blood Transplant. 2015; 21(1): 4–7. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.09.017

6. Current use and outcome of hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR Summary Slides. 2017. http://www.cibmtr.org

7. EFI Standards for histocompatibility and immunogenetics testing. 2018. https:// www.efi-web.org/news/version-7-of-the-standards-for-histocompatibility-immunogentics-testing.html

8. Tiercy J.M. How To Select The Best Available Related Or Unrelated Donor Of Hematopoietic Stem Cells? Haematologica. 2016; 101: 680–7. DOI: 10.3324/ haematol.2015.141119

9. Зарецкая Ю.М., Хамаганова Е.Г., Губарев М.И. Иммунология и иммуногенетика человека.. М.: Триада-фарм; 2002. 138 с.

10. Fleischhauer K., Fernandez-Viña M.A., Wang T., et al. Risk associations between HLA-DPB1 T-cell epitope matching and outcome of unrelated hematopoietic cell transplantation are independent of HLA-DPA1. Bone Marrow Transplantation. 2014; 49: 1176–83. DOI: 10.1038/bmt.2014.122

11. European Bioinformatics Institute. IPD-IMGT/HLA Database. https://www. ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/statistics

12. Хамаганова Е.Г., Кузьминова Е.П., Паровичникова Е.Н. и др. Вероятность нахождения HLA-идентичного родственного донора для больных с заболеваниями системы крови из семей с разным числом детей. Гематология и трансфузиология. 2017; 62(1): 29–32. DOI: 10.18821/0234- 5730-2017-62-1-29-32

13. Lee S.J., Klein J., Haagenson M., et al. High resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood. 2007; 110: 4576–83. DOI: 10.1182/blood-2007-06-097386

14. Woolfrey A., Klein J.P., Haagenson M., et al. HLA-C antigen mismatch is associated with worse outcome in unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 885–92. DOI: 10.1016/j.bbmt.2010.09.012

15. Spellman S.R., Eapen M., Logan B.R., et al. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012; 120: 259–65. DOI: 10.1182/blood-2012-03-379032

16. Kollman C., Spellman S.R., Zhang M.J., et al. The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy. Blood. 2016; 127: 260–7. DOI: 10.1182/blood-2015-08-663823

17. Fürst D., Müller C., Vucinic V., et al. High-resolution HLA matching in hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective collaborative analysis. Blood. 2013; 122(18): 3220–9. DOI: 10.1182/blood-2013-02-482547

18. Jöris M.M., Lankester A.C., von dem Borne P.A., et al. The impact of frequent HLA haplotypes in high linkage disequilibrium on donor search and clinical outcome after unrelated haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplantation. 2013; 48: 483–90. DOI: 10.1038/bmt.2012.189

19. BMDS. http://bmds.1spbgmu.ru

20. Picardi A., Arcese W., Pollichieni S., et al. The Rome Transplant Network model compared to the Italian Bone Marrow Donor Registry activity for unrelated donor search process and transplant efficiency for hematologic malignancy. Transfusion. 2017; 57(7): 1734–43. DOI: 10.1111/trf.14131

21. Zino E., Vago L., Di Terlizzi S., et al. Frequency and targeted detection of HLA-DPB1 T cell epitope disparities relevant in unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13(9): 1031–40. DOI: 10.1016/j.bbmt.2007.05.010

22. Crocchiolo R., Zino E., Vago L., et al. Nonpermissive HLA-DPB1 disparity is a significant independent risk factor for mortality after unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2009; 114(7): 1437–44. DOI: 10.1182/ blood-2009-01-200378

23. Fleischhauer K., Shaw B.E., Gooley T., et al. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol. 2012; 13(4): 366–74. DOI: 10.1016/S1470- 2045(12)70004-9

24. DPB1 T-Cell Epitope Algorithm v2.0 (2016-08). https://www.ebi.ac.uk/ ipd/imgt/hla/dpb

25. Fernandez-Vina M.A., Klein J.P., Haagenson M., et al. Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, and DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2013; 121: 4603–10. DOI: 10.1182/blood-2013-02-481945

26. Passweg J.R., Schanz U., Chalandon Y., et al. High-resolution HLA matching in unrelated donor transplantation in Switzerland: differential impact of class I and class II mismatches may reflect selection of nonimmunogenic or weakly immunogenic DRB1/DQB1 disparities. Bone Marrow Transplant. 2015; 50(9): 1201–5. DOI: 10.1038/bmt.2015.129

27. Lazaryan A., Wang T., Spellman R.S., et al. Human leukocyte antigen supertype matching after myeloablative hematopoietic cell transplantation with 7/8 matched unrelated donor allografts: a report from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Haematologica. 2016; 101: 1267–74. DOI: 10.3324/haematol.2016.143271

28. Pidala J., Lee S.J., Ahn K.W., et al. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2014; 124(16): 2596–06. DOI: 10.1182/ blood-2014-05-576041

29. Fernandez-Vina M.A., Wang T., Lee S.J., et al. Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2014; 123(8): 1270–8. DOI: 10.1182/blood-2013-10-532671

30. Verneris M.R., Lee S.J., Ahn K.W., et al. HLA mismatch is associated with worse outcomes after unrelated donor reduced-intensity conditioning hematopoietic cell transplantation: an analysis from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2015; 21(10): 1783–9. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.05.028

31. Кузьмич Е.В., Алянский А.Л., Иванова Н.Е. и др. Анализ результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от степени HLA-подбора пациента и неродственного донора. Онкогематология. 2014; 9(3): 25–31. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-25-31

32. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л. и др. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2016; 3(3): 30–6. DOI: 10.21682/2311-1267-2016-3-3-30-36

33. Ciurea S.O., Cao K., Fernandez-Vina M., et al. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) Consensus Guidelines for the Detection and Treatment of Donor-specific Anti-HLA Antibodies (DSA) in Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2018; 53(5): 521–34. DOI: 10.1038/s41409-017-0062-8

34. Cooley S., Trachtenberg E., Bergemann T.L., et al. Donors with group B KIR haplotypes improve relapse-free survival after unrelated hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 2009; 113(3): 726–32. DOI: 10.1182/blood-2008-07-171926

35. Хамаганова Е.Г., Паровичникова Е.Н., Кузьмина Л.А. и др. Влияние генов киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов и их HLAлигандов на выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2015; 3: 16–21.

36. Cooley S., Weisdorf D.J., Guethlein L.A., et al. Donor selection for natural killer cell receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood. 2010; 116(14): 2411–9. DOI: 10.1182/ blood-2010-05-283051

37. Масчан М.А. Деплеция альфа/бета Т-лимфоцитов — надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015; 2 (3); 34–8. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-3-34–38

38. Fuchs E.J. Haploidentical transplantation for hematologic malignancies: where do we stand? Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 230–6. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.230

39. Ciurea S., Al Malki M.M., Fuchs E.J., et al. The European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) consensus recommendations for donor selection in haploidentical hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2019. DOI: 10.1038/s41409-019-0499-z

40. van Rood J.J., Loberiza Jr. FR., Zhang M.J., et al. Effect of tolerance to noninherited maternal antigens on the occurrence of graft-versus-host disease after bone marrow transplantation from a parent or an HLA-haploidentical sibling. Blood. 2002; 99: 1572–7. DOI: 10.1182/blood.V99.5.1572

41. Wang Y., Chang Y.J., Xu L.P., et al. Who is the best donor for a related HLA haplotype-mismatched transplant? Blood. 2014; 124(6): 843–50. DOI: 10.1182/blood-2014-03-563130

42. Ruggeri L., Mancusi A., Capanni M., et al. Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood. 2007; 110: 433–40. DOI: 10.1182/blood-2006-07-038687

43. Shimoni A., Labopin M., Lorentino F., et al. Killer cell immunoglobulin-like receptor ligand mismatching and outcome after haploidentical transplantation with post-transplant cyclophosphamide. Leukemia. 2019; 33(1): 230–9. DOI: 10.1038/s41375-018-0170-5

44. Eapen M., Klein J.P., Ruggeri A., et al. Impact of allele-level HLA matching on outcomes after myeloablative single unit umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Blood. 2014; 123(1): 133–40. DOI: 10.1182/ blood-2013-05-506253

45. van Rood J.J., Stevens C.E., Smits J., et al. Re-exposure of cord blood to noninherited maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106: 19952–7. DOI: 10.1073/ pnas.0910310106

46. Rocha V., Spellman S., Zhang M.J., et al. Effect of HLA-matching recipients to donor noninherited maternal antigens on outcomes after mismatched umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1890–6. DOI: 10.1016/j.bbmt.2012.07.010

47. Cutler C., Kim H.T., Sun L., et al. Donor-specific anti-HLA antibodies predict outcome in double umbilical cord blood transplantation. Blood. 2011; 118: 6691– 7. DOI: 10.1182/blood-2011-05-355263


Об авторах

Е. Г. Хамаганова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Хамаганова Екатерина Георгиевна, заведующая лабораторией тканевого типирования 

тел.:+7 (495) 612-43-02; 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4.



Л. А. Кузьмина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Кузьмина Лариса Анатольевна, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга


Для цитирования:


Хамаганова Е.Г., Кузьмина Л.А. ОЦЕНКА HLA-СОВМЕСТИМОСТИ И ТРЕБОВАНИЯ К HLA-ТИПИРОВАНИЮ БОЛЬНОГО И ДОНОРА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):175-187. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187

For citation:


Khamaganova E.G., Kuzmina L.A. ASSESSMENT OF HLA-COMPATIBILITY AND REQUIREMENTS FOR HLA-TYPING OF PATIENT AND DONOR IN ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):175-187. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-175-187

Просмотров: 1865


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)