Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МИЕЛОФИБРОЗЕ

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-188-197

Полный текст:

Аннотация

Введение. Руксолитиниб — препарат для патогенетического лечения миелофиброза (МФ). В настоящее время разработаны новые препараты для лечения МФ. Поиск оптимальных комбинаций этих препаратов с руксолитинибом представляется логичным подходом к разработке терапии МФ.

Цель настоящего обзора: систематизация данных о применении руксолитиниба у больных МФ в комбинациях с препаратами, которые одобрены или в настоящее время находятся на стадии исследования для лечения МФ.

Основные сведения. В обзор вошли данные статей, найденные в базах данных PubMed и Elibrary.ru, включая клинические случаи, оригинальные научные исследования и обзоры. Обсуждаются предварительные результаты клинических исследований различных рациональных комбинаций, которые могут улучшать формы болезни, не поддающиеся лечению при монотерапии руксолитинибом, например такие, как фиброз костного мозга и анемия. Наиболее обнадеживающие результаты получены при комбинациях азацитидина с руксолитинибом, панобиностата с руксолитинибом, интерферона α с руксолитинибом.

Для цитирования:


Грибкова И.В., Олейник Ю.А., Шалаев С.А., Давыдовская М.В., Кокушкин К.А. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МИЕЛОФИБРОЗЕ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):188-197. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-188-197

For citation:


Gribkova I.V., Oleinik Yu.A., Shalaev S.A., Davydovskaya M.V., Kokushkin K.A. COMBINATION THERAPY FOR MYELOFIBROSIS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):188-197. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-188-197

Введение

Миелофиброз (МФ) — это Ph-негативное миелопролиферативное новообразование, которое патоге­нетически характеризуется дерегуляцией Янус кина­зы (Janus kinase — JAK), активаторов транскрипции JAK/STAT сигнального пути, а также гиперэкспрес­сией цитокинов. Руксолитиниб — ингибитор JAK киназ является препаратом для патогенетического ле­чения этого заболевания, одобренным на основе двух рандомизированных исследований III фазы, которые продемонстрировали клинически значимое уменьше­ние размеров селезенки, выраженности симптомов, улучшение качества жизни и повышение выживаемо­сти при длительном применении [1, 2].

Однако руксолитиниб может вызывать серьезные по­бочные явления. Наиболее частыми негематологиче­скими побочными эффектами (преимущественно 1-й и 2-й степени), ассоциированными с приемом руксолитиниба, являлись экхимозы, головокружение и голов­ная боль [3]. Сообщалось, что у больных, получающих руксолитиниб, возникали инфекционные осложнения [3]. Наиболее распространенными гематологическими побочными эффектами лечения руксолитинибом были анемия и тромбоцитопения [3]. Существуют данные, что 60 % больных прекратили терапию руксолитинибом в течение 3 лет после начала лечения из-за развившихся побочных эффектов или потери ответа на лечение [4, 5]. К тому же терапия руксолитинибом не является ради­кальным методом лечения заболевания, поскольку она не приводит к существенному уменьшению частоты ал­лелей JAK2 V617F или фиброза костного мозга [6]. Та­ким образом, сохраняется потребность в поиске новых, эффективных стратегий лечения МФ.

В последнее время достигнуты определенные успе­хи в понимании молекулярного патогенеза МФ. Установлено, что, хотя активация сигнального пути JAK-STAT занимает центральное место в патогенезе заболевания, альтернативные пути также могут играть роль в развитии МФ [7, 8]. Это позволило определить дополнительные мишени для исследования. Они вклю­чают гистондеацетилазу, гипометилирующие агенты, секреторные белки семейства Hedgehog, теломеразу, пути PI3K/AKT, профиброгенные и воспалительные цитокины, а также иммунную дерегуляцию [9]. Новые препараты, влияющие на эти пути, и их рациональные комбинации с ингибиторами JAK, могут значительно улучшить результаты лечения МФ.

В настоящее время несколько новых ингибиторов JAK (пакритиниб, момелотиниб, NS018 и LY27A45445) проходят клинические испытания [9]. Однако, учи­тывая отсутствие окончательного решения в отноше­нии данных препаратов и в то же время установлен­ную безопасность и эффективность руксолитиниба при известных его ограничениях, поиск оптимальных лекарств для комбинаций с руксолитинибом представ­ляется наиболее логичным подходом к разработке те­рапии МФ [6].

Цель настоящего обзора — анализ результатов сов­ременных исследований комбинированной терапии больных МФ.

Ингибиторы гистондеацетилазы

Гистондеацетилазы (HDAC) — ферменты, моди­фицирующие гистоны и изменяющие конформацию хроматина, играют важную роль в регуляции экспрес­сии генов. В качестве монотерапии МФ в исследова­ниях фазы I/II были изучены различные ингибиторы HDAC [9]. Примером таких ингибиторов является панобиностат, который ингибирует сигнализацию JAK, нарушая взаимодействие между JAK2 и белком те­плового шока 90. Монотерапия панобиностатом при­водила к уменьшению выраженности спленомегалии и фиброзных изменений стромы костного мозга в ис­следованиях I/II фазы у больных МФ [10]. Комбина­цию руксолитиниба и панобиностата исследовали в моделях на мышах, где она продемонстрировала си­нергетический эффект и уменьшение выраженности фиброза стромы костного мозга [11]. Это послужило основанием для начала клинических исследований эфф ективности комбинированной терапии ингибито­ром JAK с ингибитором HDAC.

Предварительные результаты одного из этих иссле­дований [12] были обнадеживающими. Все больные получали комбинированную терапию: руксолитиниб в дозе 5—15 мг 2 раза в день и панобиностат в дозе 10—25 мг 3 раза в неделю (на 2, 4 и 6-й дни). Было показано уменьшение размеров селезенки ≥35 % у 57 и 39 % боль­ных (из общего числа больных n = 23) на 24 и 48 неде­лях соответственно, что является более благоприятным по сравнению с 42 и 32 % больных, получавших моноте­рапию руксолитинибом и достигших той же конечной точки в исследованиях COMFORT-I и COMFORT-II [1, 2]. В исследовании [12] также упоминается об умень­шении фиброзных изменений костного мозга у 4 (33 %) из 12 больных и о ≥20 % снижении аллельной нагруз­ки JAK2V617F у 29 % на 48 неделе лечения. Аллельная нагрузка JAK2V617F оценивалась с помощью количе­ственной полимеразной цепной реакции в реальном времени, проводимой на ДНК, очищенной из грануло- цитов периферической крови, в соответствии с рекомен­дациями, изложенными в работе [13]. Эти результаты превосходят результаты, полученные при монотерапии руксолитинибом. Наиболее распространенными не­желательными явлениями (НЯ) были анемия, тромбоцитопения и диарея. Спектр зарегистрированных НЯ и частота НЯ соответствовали тем, которые наблюда­лись при монотерапии руксолитинибом и панобиностатом. Для окончательных выводов необходимы более длительное наблюдение и большее число больных, ис­следование продолжается.

Гипометилирующие агенты

Регулирование транскрипции в соматических клет­ках во многом зависит от уровня метилирования ДНК [9], аномалии метилирования часты при МФ [6]. В кли­ническом исследовании ингибитора метилтрансфера- зы ДНК азацитидина, применявшегося в дозе 75 мг/м2 в день в течение 7 дней, был получен ответ у 24 % боль­ных (частичный ответ — у 3 % и клиническое улучше­ние — у 21 %) в когорте из 34 больных МФ (76 % из них лечились ранее). Ответы наблюдались как у больных с мутацией JAK2V617F, так и без нее [9]. Различный механизм действия свидетельствует о возможности улучшения результатов лечения при проведении ком­бинированной терапии руксолитинибом с азацитиди- ном в низких дозах у больных МФ [9].

В исследовании, в котором изучали эффективность комбинации руксолитиниба с азацитидином [14], боль­ные получали монотерапию руксолитинибом (15 мг перорально дважды в день (если количество тромбоци­тов было (100—200)х109/л) или 20 мг дважды в день (если количество тромбоцитов было >200х109/л)) циклами по 28 дней в течение первых 3 месяцев, затем следова­ло добавление азацитидина (25 мг/м2 в дни 1—5 каждого 28-дневного цикла), начиная с 4-го цикла. Доза азацитидина могла быть постепенно увеличена до 75 мг/м2. В исследовании отмечено уменьшение размера селезен­ки более чем на 50 % у 48 % больных на 24-й неделе тера­пии, при этом в целом более 50 % уменьшения размеров селезенки в любой момент исследования достигли 79 % больных. Частота ответа на лечение по Международной шкале оценки прогноза IWG-MRT 2013 [15] составила 69 % из 41 больного. Аллельная нагрузка JAK2V617F уменьшилась у 87 % больных, имевших мутацию JAK2, а показатель фиброза в костном мозге по EUMNET [16] уменьшился у 41 % больных. Это выгодно отличается от результатов монотерапии руксолитинибом, но тре­буются большее количество больных и более длитель­ные сроки наблюдения для подтверждения результатов.

Возможно, этот режим может быть полезен у больных с большим количеством бластных клеток в костном мозге. Из НЯ были выявлены анемия и тромбоцитопе- ния 3-4-й степени, но они компенсировались модифи­кацией дозы, только один больной прекратил лечение из-за длительной цитопении.

Применение комбинированной терапии децитабина с руксолитинибом у больных, находившихся в фазе акселерации и бластной фазе МФ, было оце­нено в двух исследованиях. В исследовании фазы IB R. Rampal и соавт. [17] ответ на лечение был получен только у 7 (33 %) из 21 больных. Доза руксолитини- ба в этом исследовании была увеличена с 15 мг два раза в день до 50 мг два раза в день, без установления максимально переносимой дозы. В другом исследова­нии фазы IB [18] P. Bose и соавт. отметили ответ у 5 из 12 (42 %) больных, получавших децитабин и рук­солитиниб. Больные получали руксолитиниб, дозу которого увеличивали от 10 до 50 мг дважды в день, а рекомендуемая доза руксолитиниба фазы II была 50 мг два раза в день в сочетании со стандартной до­зой децитабина.

Ингибиторы секреторных белков семейства Hedgehog

Секреторные белки семейства Hedgehog играют важную роль в регуляции клеточной дифференцировки в процессе эмбриогенеза, а также стимулируют пролиферацию опухолевых клеток [19]. Таким обра­зом, сигнальный путь Hedgehog может быть потенци­альной мишенью терапии МФ.

В экспериментальной модели МФ, воспроизведен­ной на мышах, руксолитиниб в комбинации с инги­битором пути Hedgehog сонидегибом уменьшал вы­раженность спленомегалии и фиброза костного мозга по сравнению с монотерапией руксолитинибом [9]. Эти данные послужили основанием для проведения клинических испытаний IB-II фазы по изучению эф­фективности терапии ингибиторами пути Hedgehog в сочетании с руксолитинибом. В этом исследовании определены оптимальные дозы препаратов: сониде- гиб 400 мг 1 раз в сутки и руксолитиниб 20 мг 2 раза в сутки. Исследование сочетания сонидегиба и руксо- литиниба у 27 больных МФ промежуточного/высоко­го риска по Международной шкале оценки прогноза [15] показало, что у 44,4 % больных было достигнуто уменьшение объема селезенки на 35 % и более в тече­ние 24 недель и у 55,6 % уменьшение объема селезенки этой степени достигалось в любой момент исследова­ния [20]. Комбинированная терапия хорошо переноси­лась. НЯ, требующие коррекции дозы или прерывания лечения, были отмечены у 17 (63 %) больных, причем наиболее распространенными были увеличение сы­вороточной концентрации креатинкиназы (19 %, п = 5) и миалгии (19 % , п = 5). Среднее изменение в ал­лельной нагрузке JAK2 V617F составляло -9,0 % (ди­апазон от -56,5 до 7,0 %) от исходного уровня к концу 24-й недели лечения. При оценке выраженности фи­броза костного мозга у 2 больных отмечено уменьше­ние (с 3-й до 2-й степени), у 8 больных выраженность фиброза не изменилась, у 3 больных к концу 24-й неде­ли лечения выраженность фиброза стала больше. Ис­следование продолжается для долгосрочного наблю­дения за зарегистрированными больными.

Ингибиторы сигнального пути PI3K / AKT / mTOR

PI3K/AKT/mTOR — внутриклеточный сигнальный путь, центральными компонентами которого явля­ются фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), киназа AKT и мишень рапамицина млекопитающих (mTOR). Это — один из универсальных сигнальных путей, ха­рактерных для большинства клеток человека. Он от­вечает за «уход» от апоптоза, рост, пролиферацию кле­ток, метаболизм [19].

Предварительные данные свидетельствуют о том, что ингибирование пути PI3K/AKT/mTOR оказывает положительные эффекты при МФ [6, 9]. Эти данные побудили начать клиническое исследование фазы IB в отношении комбинации руксолитиниба и бупарлисиба — блокатора пути PI3K. Целями этого исследо­вания [21] были подбор максимальных переносимых доз руксолитиниба и бупарлисиба, оценка эффек­тивности и переносимости терапии больными МФ промежуточного или высокого риска. Исследование проведено на репрезентативных выборках: 22 боль­ных МФ не получали терапию ингибиторами JAK2 (группа А) и 20 больных получали руксолитиниб ра­нее (группа В). Доза руксолитиниба была 15 мг внутрь 2 раза в сутки, бупарлисиба — 60 мг внутрь ежеднев­но. В целом у 82 % (18 из 22) и 55 % (11 из 20) больных в группах А и В соответственно достигнуто уменьше­ние размеров селезенки на 50 % и более от исходных в любой момент исследования, в том числе у 15 (36 %) больных размеры селезенки нормализовались (12 — в группе А и 3 — в группе В). На 24-й неделе терапии у 55 и 20 % больных в группах А и В соответствен­но отмечено >50 % уменьшение размеров селезенки, определяемых пальпаторно. К 24-й неделе терапии медиана снижения аллельной нагрузки JAK2V617F по сравнению с исходными значениями составила 3,35 (диапазон 26,9-2,7) в группе А и 0,60 (диапазон 12,6-24,7) в группе В. Переносимость комбинирован­ной терапии была удовлетворительная. Гематологиче­ская токсичность 3-4-й степени представлена анеми­ей (2 из 22 больных в группе А и 7 из 20 в группе В) и тромбоцитопенией (5 из 22 и 6 из 20 больных в груп­пах А и В соответственно). После 24 недель лечения у 4 больных (п = 3 в группе A; 1 в группе B) установле­но уменьшение степени выраженности фиброза кост­ного мозга, у 19 больных (п = 9 в группе A; 10 в группе B) имела место стабилизация, у 2 больных в группе A (0 в группе B) отмечено ухудшение.

В другом исследовании [22] оценивали эффектив­ность комбинации руксолитиниба с ингибитором пути PI3K — TGR-1202. Комбинация препаратов хорошо переносилась больными. Распространенными НЯ были анемия 2 степени и повышение сывороточных концентраций амилазы и липазы. Не было обнаруже­но гепатотоксичности, колита или тромбоцитопении ≥3 степени. У одного из 9 больных, участвовавших в исследовании, была достигнута полная ремиссия, у 7 — стабилизация заболевания. У 7 из 9 больных улучшились гематологические показатели, у 8 — уменьшились симптомы МФ. Данные результаты сви­детельствуют о целесообразности дальнейшего иссле­дования этой комбинации.

Антифибротические препараты

Антифибротические препараты, будучи введенны­ми в организм, выполняют функцию эндогенных бел­ков, которые активируются при повреждении местных тканей и стимулируют дифференцировку макрофагов и моноцитов с последующим обратным развитием фи­броза [19]. В клинических исследованиях II фазы при­менение антифибротического препарата пентраксина-2 (PRM-151) привело к регрессии фиброза костного моз­га, нормализации показателей гемограммы, уменьше­нию симптомов интоксикации и размеров селезенки. Исследование включало 27 больных МФ, получавших либо монотерапию PRM-151, либо PRM-151 в сочетании с руксолитинибом [23, 24]. Комбинация препаратов хо­рошо переносилась. У 13 больных, которые получали терапию не менее 72 недель, наиболее часто встреча­ющимися побочными эффектами были: усталость (4), тошнота (3), лихорадка (3), кашель (2), диарея (2), зубная инфекция (2), головная боль (2), верхняя респираторная инфекция (2), гипергликемия (2) и гиперурикемия (2). Более чем у 70 % больных отмечено уменьшение пока­зателя фиброза в костном мозге как минимум на 1 сте­пень в любой момент исследования. Более чем у 60 % больных наблюдалось уменьшение выраженности спле- номегалии, а также симптомов, обусловленных заболе­ванием: увеличения количества тромбоцитов и концен­трации гемоглобина крови, уменьшение потребности в гемотрансфузиях. Оптимальные ответы наблюдались у больных, у которых было завершено лечение в течение 72 недель, независимо от того, получали ли они моно­терапию PRM-151 или в сочетании с руксолитинибом.

Интерферон-α

Одним из направлений терапии МФ является ле­чение интерфероном-α, который успешно использу­ется на протяжении десятилетий. В основе лечебного действия интерферона-α лежит опосредованное цитокинами подавление патологической миелопролифе- рации, приводящее к уменьшению количества тромбо­цитов, лейкоцитов и эритроцитов крови. Он является также ингибитором продуцируемого тромбоцитами ростового фактора (Platelet-Derived Growth Factor b — PDGF-b), поэтому можно ожидать, что он будет ока­зывать сдерживающее действие на развитие МФ. До­казана способность интерферона-α подавлять рост эритроидных предшественников in vivo и in vitro, а так­же вызывать морфологические изменения в мегакариоцитах. Использование препаратов интерферона рекомендуется для лечения молодых больных, нахо­дящихся на ранней стадии заболевания, однако 10­-20 % больных вынуждены отказаться от приема пре­парата из-за его непереносимости или недостаточной эффективности [25]. Руксолитиниб показал высокую эффективность с точки зрения улучшения качества жизни больных МФ за счет уменьшения размеров се­лезенки и выраженности симптомов, опосредованных медиаторами воспаления. Поскольку сопутствующее воспаление может ослаблять эффективность терапии интерфероном-α, комбинация с руксолитинибом, силь­ным противовоспалительным агентом, может быть бо­лее эффективной, чем монотерапия интерфероном-α.

Результаты клинических исследований данной ком­бинированной терапии представлены в нескольких работах [26, 27]. Большинство включенных в иссле­дование больных были резистентны к монотерапии интерфероном-α. На момент включения в исследо­вание проводилась терапия интерфероном-α 45 мкг 1 раз в неделю (Pegasys®, Genentech (Roche), США) или 35 мкг 1 раз в неделю (PegIntron®, Merck Sharp & Dohme, Hertfordshire, Великобритания) + руксолитиниб по 20 мг 2 раза в сутки, доза руксолитиниба зави­села от количества тромбоцитов крови. Дозы и схемы дозирования в дальнейшем были изменены в зависи­мости от токсичности или эффективности. У подав­ляющего числа больных отмечалось исчезновение симптомов опухолевой интоксикации, уменьшились размеры селезенки, определяемые пальпаторно, был достигнут контроль гематокрита без кровопусканий. У больных МФ полная или частичная ремиссия была достигнута в 39 % случаев, а полный клинико-гема­тологический ответ — в 58 %. Медиана аллельной нагрузки JAK2V617F значительно уменьшилась. На­иболее распространенными были гематологические НЯ, которые корректировались снижением дозы. Авторы делают заключение о том, что комбинирован­ная терапия интерфероном-α и руксолитинибом была эффективна и удовлетворительно переносилась боль­ными МФ, относящимися к группам низкого/проме­жуточного риска, в частности при неэффективности или непереносимости монотерапии интерфероном-α.

Однако роль руксолитиниба в популяции боль­ных МФ из группы низкого риска еще не определе­на. Кроме того, существует опасность, что сочетание интерферона-α и руксолитиниба может приводить кувеличению частоты миелосупрессии и что интерферон-α может привести к ухудшению симптомов, связанных с заболеванием, и тем самым компенсировать положи­тельный эффект руксолитиниба [28].

Уменьшение выраженности анемии

Больные МФ часто страдают от конституциональ­ных симптомов, т.е. относящихся ко всему организму в целом, спленомегалии и цитопении. Лекарственная терапия ингибиторами JAK приводит к уменьшению выраженности спленомегалии, а также конституцио­нальных симптомов, однако цитопения при этом оста­ется серьезной проблемой. Для решения проблемы не­эффективного эритропоэза у больных МФ и анемией необходимы альтернативные препараты [9].

Анемия у больных МФ является полиэтиологич- ной, она — один из самых распространенных симпто­мов заболевания. Анемия является главным поводом для начала терапии [25]. Различные препараты (на­пример, даназол, иммуномодулирующие препараты) были эффективны для лечения анемии в виде моноте­рапии. В связи с этим были начаты клинические ис­следования комбинированной терапии руксолитини- ба с этими препаратами.

В исследовании [29] оценивали эффективность и пе­реносимость комбинированной терапии руксолитини- бом и даназолом. Исследование включало 14 больных МФ из группы среднего или высокого риска. Больные получали руксолитиниб по 10 мг 2 раза в день (при количестве тромбоцитов >75х109/л) или по 5 мг 2 раза в день (при количестве тромбоцитов <75х109/л). Руксолитиниб назначали в комбинации с даназолом: 200 мг внутрь 3 раза в день. Были получены следующие от­веты по критериям IWG-MRT: стабилизация заболе­вания у 9 больных (64,2 %), клиническое улучшение у 3 (21,4 %) (уменьшение размеров селезенки), частич­ный ответ у 1 (7,1 %) и прогрессирование заболева­ния у 1 (7,1 %) больного. Несмотря на ограниченный ответ по IWG-MRT, была установлена стабилизация выраженности анемии и тромбоцитопении. Больные, ранее не принимавшие ингибиторы JAK (80 %), име­ли стабильную или увеличивающуюся концентрацию гемоглобина. У 5 (55,5 %) из 9 больных, получавших ранее терапию ингибиторами JAK, наблюдалась ста­бильная или повышенная концентрация гемоглобина, а у 8 больных (88,9 %) — стабильная или повышенная концентрация тромбоцитов. НЯ, связанные с гемато­логической токсичностью 3 степени или выше, наблю­дались у 10 (71,4 %) больных, с негематологической токсичностью — у 2 (14,3 %) больных. Хотя комбини­рованная терапия не приводила к увеличению гемато­логического ответа по критериям IWG-MRT, наблю­далась гематологическая стабилизация.

В другом исследовании [30] оценивали эффектив­ность и безопасность комбинированной терапии руксо- литинибом и помалидомидом. В работе представлены данные о 24 больных МФ промежуточного-1, промежу­точного-2 и высокого риска по прогностической шкале DIPSS. У всех больных была анемия, у 6 из них отме­чалась гемотрансфузионная зависимость. Помалидомид назначали в фиксированной дозировке 0,5 мг 1 раз в день, дозу руксолитиниба, начиная с 10 мг дважды в день, изменяли с целью оптимизации эффективности и уменьшения токсичности. Средняя продолжитель­ность лечения составляла 8 циклов по 28 дней (диапа­зон 1—13 циклов). За время проведения клинического исследования зарегистрировано 287 НЯ любой степени тяжести. Самые частые: увеличение степени анемии, боль в мышцах, появление конституциональных сим­птомов. За короткий срок наблюдения у 3 больных достигнуто клиническое улучшение в соответствии с критериями IWG-MRT: 1) уменьшение селезенки; 2) уменьшение объема селезенки + увеличение концен­трации гемоглобина; 3) увеличение концентрации ге­моглобина, гранулоцитов, эритроцитов. Больные оста­вались зависимыми от гемотрансфузий, но ни в одном случае не было зарегистрировано прогрессии заболева­ния. Исследование продолжается с планом проведения промежуточного анализа результатов лечения первых 37 больных, рассматривается увеличение дозы помали- домида во второй фазе исследования.

В исследовании комбинированной терапии ленали- домидом и руксолитинибом [31] больным назначали 15 мг руксолитиниба перорально два раза в день в не­прерывных 28-дневных циклах в сочетании с 5 мг ле- налидомида перорально один раз в день в дни 1—21. Ответ на терапию в виде уменьшения размеров селе­зенки отмечен у 55 % больных, среднее время ответа составило 1,8 месяца (диапазон 0,4—31). Уменьше­ние выраженности фиброза костного мозга отмечено у 17 % больных. Однако данная комбинация привела к чрезмерной миелосупрессии, что явилось причиной преждевременного прекращения терапии у большин­ства больных. Авторы [31] полагают, что стратегия по­следовательной, а не совместной терапии, потенциаль­но могла бы быть более безопасной.

PIM-киназы и циклинзависимые (CDK) киназы

Протеинкиназа PIM — проонкогенный белок, важ­ный для патогенеза опухолей системы крови. Фермент PIM-1 (от proviral integration Moloney virus) защища­ет клетки от апоптоза. Этот механизм способствует злокачественной трансформации клеток. Циклин­зависимые киназы (англ. cyclin-dependent kinases, CDK) — группа белков, регулируемых циклином и циклиноподобными молекулами. Большинство ци- клинзависимых киназ участвуют в смене фаз кле­точного цикла; также они регулируют транскрипцию и процессинг мРНК.

Синергизм между руксолитинибом и ингибито­ром CDK4/6 рибоциклибом был недавно продемон­стрирован в моделях in vivo [32]. Как показано в этом исследовании, он еще больше усиливается добавлени­ем ингибитора киназы PIM — PIM447. В Европе про­водится клиническое исследование эффективности этой тройной комбинации лекарств у больных МФ.

Гидроксикарбамид

Лейкоцитоз является частым осложнением у боль­ных МФ. Нет данных об эффективности руксолитиниба в устранении лейкоцитоза. Недавнее исследование, проведенное в большой когорте больных МФ, показало эффективность терапии гидроксикарбамидом у боль­ных с лейкоцитозом более 25х109/л [33]. В клиническом описании [34] применения комбинации руксолитиниба и гидроксикарбамида у больного МФ промежуточно­го риска с лейкоцитозом приводятся обнадеживающие данные. Гидроксикарбамид в дозе 500 мг/день назначал­ся дополнительно к продолжающемуся лечению руксо- литинибом во время эпизодов лейкоцитоза. При этом достигалось уменьшение количества лейкоцитов крови до нормальных значений в течение 3—4 месяцев. Во вре­мя комбинированного лечения руксолитинибом и ги- дроксикарбамидом улучшалось клиническое состоя­ние и уменьшалась выраженность симптомов. Не было зарегистрировано инфекционных осложнений и дру­гих побочных эффектов.

Цитарабин и меркаптопурин у больных с бластным кризом

2 клинических случая применения комбинированной терапии у больных с бластным кризом МФ приведены в статье М.С. Фоминых и соавт. [35]. Терапия руксолитинибом в комбинации с малыми дозами цитарабина (20 мг подкожно 2 раза в день в течение 5 дней, каждые 28 дней) или меркаптопурином (50 мг 1 раз в день, ка­ждые 28 дней) приводила к улучшению состояния боль­ных: уменьшению симптомов опухолевой интоксикации, размеров селезенки, гемотрансфузионной зависимости. Из осложнений наблюдали пневмонию, которая разре­шилась после проведенной антибактериальной терапии.

Таким образом, в последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании патобиологии МФ и сигнальных путей, которые независимо или совмест­но с JAK-STAT играют роль в развитии этого заболева­ния. Проводятся клинические исследования различных рациональных комбинаций препаратов, действующих на эти пути, с руксолитинибом. Изучаются сочетания руксолитиниба с другими препаратами, способными улучшить некоторые аспекты течения болезни, на кото­рые монотерапия руксолитинибом не влияет либо даже ухудшает их, например такие, как фиброз костного мозга и анемия. Результаты последних исследований комбинаций различных препаратов с руксолитинибом должны быть подтверждены в более крупных ис­следованиях и при длительном наблюдении. Ключе­выми конечными точками, которые следует учитывать при оценке этих подходов, являются сокращение фи­броза в костном мозге и восстановление нормального гемопоэза при одновременной оценке токсичности та­ких комбинаций.

Список литературы

1. Verstovsek S., Mesa R.A., Gotlib J., et al. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. New Eng J Med. 2012; 366: 799–807.

2. Harrison C., Kiladjian J.J., Al-Ali H.K., et al. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. New Eng J Med. 2012; 366: 787–98.

3. Plosker G.L. Ruxolitinib: a review of its use in patients with myelofibrosis. Drugs. 2015; 75: 297–308. DOI: 10.1007/s40265-015-0351-8

4. Cervantes F., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., et al. COMFORT-II investigators. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood. 2013; 122(25): 4047–53.

5. Harrison C.N., Vannucchi A.M., Kiladjian J.J., et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016; 30(8): 1701–7.

6. Bose P., Verstovsek S. JAK2 inhibitors for myeloproliferative neoplasms: what is next? Blood. 2017; 130(2): 115–25. DOI: 10.1182/blood-2017-04-742288

7. Vannucchi A.M., Biamonte F. Epigenetics and mutations in chronic myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2011; 96: 1398–402.

8. Gowin K., Mesa R. Emerging therapies for the treatment of chronic Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis. Expert Opin Investig Drugs. 2013; 22: 1603–11.

9. Assi R., Verstovsek S., Daver N. ‘JAK-ing’ up the treatment of primary myelofibrosis: building better combination strategies. Curr Opin Hematol. 2017; 24(2): 115–24. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000320

10. DeAngelo D.J., Mesa R.A., Fiskus W., et al. Phase II trial of panobinostat, an oral pan-deacetylase inhibitor in patients with primary myelofibrosis, postessential thrombocythaemia, and postpolycythaemia vera myelofibrosis. Br J Haematol. 2013; 162: 326–35.

11. Baffert F., Evrot E., Ebel N., et al. Improved efficacy upon combined JAK1/2 and pan-deacetylase inhibition using ruxolitinib (INC424) and panobinostat (LBH589) in preclinical mouse models of JAK2 V617F-driven disease. Blood. 2011; 118: 798.

12. Harrison C.N., Kiladjian J.J., Heidel F.H., et al. Efficacy, safety, and confirmation of the recommended phase 2 starting dose of the combination of ruxolitinib (RUX) and panobinostat (PAN) in patients (pts) with myelofibrosis (MF). Blood. 2015; 126: 4060

13. Jovanovic J.V., Ivey A., Vannucchi A.M., et al. Establishing optimal quantitative-polymerase chain reaction assays for routine diagnosis and tracking of minimal residual disease in JAK2-V617F- associated myeloproliferative neoplasms: a joint European LeukemiaNet/MPN&MPNr-EuroNet (COST action BM0902) study. Leukemia. 2013; 27: 2032.

14. Daver N., Cortes J.E., Pemmaraju N., et al. Ruxolitinib (RUX) in combination with 5-azacytidine (AZA) as therapy for patients (pts) with myelofibrosis (MF). Blood. 2016; 128: 1127.

15. Tefferi A., Cervantes F., Mesa R., et al. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report. Blood. 2013; 122(8): 1395–8. DOI: 10.1182/blood-2013-03-488098

16. Barosi G., Bordessoule D., Briere J., et al. European Myelofibrosis Network. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European Myelofibrosis Network (EUMNET). Blood. 2005; 106(8): 2849–53.

17. Rampal R., Mascarenhas J., Kosiorek H.E., et al. Safety and efficacy of combined ruxolitinib and decitabine in patients with blast-phase MPN and Post-MPN AML: results of a phase I study (myeloproliferative disorders research consortium 109 trial). Blood. 2016; 128: 1124.

18. Bose P., Verstovsek S., Gasior Y., et al. Phase I/II study of ruxolitinib (RUX) with decitabine (DAC) in patients with post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia (post-MPN AML): phase I results. Presented at the 58th Annual Meeting of the American Society of Hematology. 2016; 4262.

19. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Классические Ph-негативные ми ело пролиферативные неоплазии. Клиническая онкогематология. 2015; 8(2): 201–32.

20. Gupta V., Harrison C.N., Hasselbalch H., et al. Phase 1b/2 study of the efficacy and safety of sonidegib (LDE225) in combination with ruxolitinib (INC424) in patients with myelofibrosis. Blood. 2015; 126: 825.

21. Durrant S., Nagler A., Vannucchi A.M., et al. An Open-Label, Multicenter, 2-Arm, Dose-Finding, Phase 1b Study of the Combination of Ruxolitinib and Buparlisib (BKM120) in Patients with Myelofibrosis: Results from HARMONY Study. Blood. 2015; 126(23): 827.

22. Moyo T.K., Sochacki A., Ayers G.D., et al. Preliminary Results from a Phase I Dose Escalation Trial of Ruxolitinib and the PI3Kδ Inhibitor TGR-1202 in Myelofibrosis. Blood. 2016; 128: 1125.

23. Verstovsek S., Mesa R., Foltz L.M., et al. Phase 2 trial of PRM-151, an antifibrotic agent, in patients with myelofibrosis: stage 1 results. Blood. 2014; 124: 713.

24. Verstovsek S., Mesa R.A., Foltz L.M., et al. PRM-151 in myelofibrosis: durable efficacy and safety at 72 weeks. Blood. 2015; 126: 56.

25. Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Миелопролиферативные новообразования: новые данные. Клиническая онкогематология. 2016; 9 (2): 218–28.

26. Mikkelsen S.U., Kjaer L., Skov V., et al. Safety and Efficacy of Combination Therapy of Interferon-Alpha2 + JAK1-2 Inhibitor in the Philadelphia-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms. Preliminary Results from the Danish Combi-Trial — an Open Label, Single Arm, Non-Randomized Multicenter Phase II Study. Blood. 2015; 126(23): 824.

27. Mikkelsen S.U., Kjaer L., Bjørn M.E., et al. Safety and efficacy of combination therapy of interferon-α2 and ruxolitinib in polycythemia vera and myelofibrosis. Cancer Med. 2018; 7(8): 3571–81. DOI: 10.1002/cam4.1619

28. Stahl M., Zeidan A.M. Management of myelofibrosis: JAK inhibition and beyond. Expert Rev Hematol. 2017; 10(5): 459–77. DOI: 10.1080/17474086.2017.1317590

29. Gowin K., Kosiorek H., Dueck A., et al. Multicenter phase 2 study of combination therapy with ruxolitinib and danazol in patients with myelofibrosis. Leuk Res. 2017; 60: 31–5. DOI: 10.1016/j.leukres.2017.06.005

30. Stegelmann F., Bangerter M., Heidel F.H., et al. A phase-Ib/II study of ruxolitinib plus pomalidomide in myelofibrosis. Blood. 2015; 126(23): 826.

31. Daver N., Cortes J., Newberry K., et al. Ruxolitinib in combination with lenalidomide as therapy for patients with myelofibrosis. Haematologica. 2015; 100: 1058–63.

32. Rampal R., Pinzon-Ortiz M., Varshini H.A.S., et al. Synergistic Therapeutic Efficacy of Combined JAK1/2, Pan-PIM, and CDK4/6 Inhibition in Myeloproliferative Neoplasms. Blood. 2016; 128(22): 634.

33. Kuykendall A.T., Talati C., Al Ali N., et al. The treatment landscape of myelofibrosis before and after ruxolitinib approval. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2017; 17: 45–53.

34. Caocci G., Ghiani S., Mocci C., La Nasa G. Combination Therapy with Ruxolitinib and Hydroxyurea for the Treatment of Myeloid-Predominant Leukocytosis in a Patient with Myelofibrosis. Acta Haematol. 2018; 139 (3): 164–5. DOI: 10.1159/000487582

35. Фоминых М.С., Шуваев В.А., Мартынкевич И.С. и др. Комбинированный режим терапии руксолитинибом и малыми дозами цитозара или меркаптопурина у пациентов с бластным кризом миелофиброза. Онкогематология. 2016; 11(2): 37–9. DOI: 10.17650/1818-8346-2016-11-2-37-39


Об авторах

И. В. Грибкова
ГБУ «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий» Департамента здравоохранения г. Москвы
Россия

Грибкова Ирина Владимировна, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела 

тел.: +7(499)144-00-30; 121096, г. Москва, ул. Минская, д. 12, корп. 2. 



Ю. А. Олейник
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Олейник Юлия Андреевна, врач-гематолог


С. А. Шалаев
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Шалаев Сергей Александрович, врач-гематолог


М. В. Давыдовская
ГБУ «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФБОУ «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Давыдовская Мария Вафаевна, доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе 

профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

тел.: +7(499)144-00-30.



К. А. Кокушкин
ГБУ «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий» Департамента здравоохранения г. Москвы
Россия

Кокушкин Константин Александрович, директор 

тел.: +7(499)144-00-30; 121096, г. Москва, ул. Минская, д. 12, корп. 2.



Для цитирования:


Грибкова И.В., Олейник Ю.А., Шалаев С.А., Давыдовская М.В., Кокушкин К.А. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ МИЕЛОФИБРОЗЕ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(2):188-197. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-188-197

For citation:


Gribkova I.V., Oleinik Yu.A., Shalaev S.A., Davydovskaya M.V., Kokushkin K.A. COMBINATION THERAPY FOR MYELOFIBROSIS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(2):188-197. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-2-188-197

Просмотров: 1010


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)