Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ РЕЖИМ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ФЕРМЕНТНОЙ ТЕРАПИИ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ I ТИПА: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-331-341

Полный текст:

Аннотация

Введение. Болезнь Гоше (БГ) — заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Заместительная ферментная терапия (ЗФТ) является современным стандартом лечения БГ. Поддерживающий режим ЗФТ до настоящего времени не разработан.

Цель исследования: разработка оптимального, научно-экономически обоснованного режима поддерживающей ЗФТ у взрослых больных БГ I типа.

Материалы и методы. В исследование включено 100 взрослых больных БГ I типа, достигших целей лечения на фоне как минимум двух лет ЗФТ в стандартном режиме. Больные переводились на поддерживающий режим ЗФТ, заключавшийся в увеличении интервала между инфузиями рекомбинантного фермента до 4 недель, в дозе 15– 20 ед./кг массы тела. Оценка эффективности поддерживающего режима ЗФТ проводилась c интервалом 1 раз в 12 месяцев и включала основные показатели активности БГ. Срок наблюдения больных в рамках исследования варьировал от 12 до 36 месяцев. Результаты. При использовании поддерживающего режима ЗФТ у больных БГ I типа, достигших целей лечения на фоне стандартного начального режима ЗФТ, сохраняется стабильность ранее достигнутого лечебного эффекта по всем критериям эффективности: не выявлено клинически значимых различий в показателях гемоглобина и тромбоцитов, размерах селезенки и степени специфической инфильтрации костного мозга бедренных костей.

Заключение: увеличение до 4 недель интервалов между инфузиями рекомбинантной глюкоцереброзидазы на протяжении 12, 24 и 36 месяцев не привело к ухудшению лабораторных и инструментальных показателей, ассоциированных с активностью БГ. 

Для цитирования:


Пономарев Р.В., Лукина К.А., Сысоева Е.П., Чавынчак Р.Б., Соловьева А.А., Яцык Г.А., Куликов С.М., Лукина Е.А. ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ РЕЖИМ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ФЕРМЕНТНОЙ ТЕРАПИИ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ I ТИПА: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):331-341. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-331-341

For citation:


Ponomarev R.V., Lukina K.A., Sysoeva E.P., Chavynchak R.B., Solovyeva A.A., Yatsyk G.A., Kulikov S.M., Lukina E.A. REDUCED DOSING REGIMEN OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH TYPE I GAUCHER DISEASE: PRELIMINARY RESULTS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):331-341. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-331-341

Введение

Болезнь Гоше (БГ) — наиболее распространенное заболевание из группы лизосомных болезней нако­пления, развивающееся вследствие наследственного дефицита активности лизосомного фермента кислой β-глюкозидазы (глюкоцереброзидазы) [1, 2]. Сниже­ние или отсутствие каталитической активности глюкоцереброзидазы приводит к накоплению в клетках моноцитарно-макрофагальной системы неутилизированного субстрата — глюкоцереброзида. Следстви­ем данного процесса является нарушение зависимой от макрофагов регуляции кроветворения, стимуляция провоспалительной активности макрофагов и увели­чение их количества в селезенке, печени и костном мозге. Типичными клиническими проявлениями БГ являются цитопения, спленомегалия и гепатомегалия, поражение костно-суставной системы [3].

Заместительная ферментная терапия (ЗФТ), доступ­ная с 1991 г. [4], является современным стандартом лечения БГ и заключается в пожизненном внутривен­ном введении рекомбинантного аналога человеческой глюкоцереброзидазы, компенсирующего функцио­нальную недостаточность собственного фермента [3]. Применение ЗФТ кардинально изменило клиниче­ский фенотип БГ, переведя тяжелое прогрессирующее заболевание в статус бессимптомного метаболическо­го дефекта: у многих больных, длительно получающих ЗФТ, отсутствуют любые клинические, а также лабо­раторно и инструментально выявляемые проявления заболевания. В то же время общепринятые междуна­родные рекомендации по заместительной ферментной терапии при БГ, базирующиеся на результатах ис­следований 20—25-летней давности, не предусматри­вают возможности коррекции дозировки и частоты введения рекомбинантного фермента у больных с ми­нимальными остаточными накоплениями сфинголи- пидов [5].

Поддерживающий режим ЗФТ до настоящего вре­мени не разработан. И хотя первые предположения о целесообразности использования меньших доз и уве­личенных интервалов инфузий ЗФТ у больных с лег­кими проявлениями БГ относятся к 1994 г. [6], систе­матического исследования редуцированных режимов терапии до настоящего времени не проводилось. Еди­ничные публикации на данную тему приводят проти­воречивые результаты [7, 8].

В Российской Федерации лечение больных БГ с 2007 г. финансируется из средств федерального бюджета в рамках программы «7 высокозатратных нозологий». На октябрь 2018 г. в РФ зарегистрирова­но 350 взрослых больных БГ, большинство которых достигли целей лечения. Разработка поддерживаю­щего режима ЗФТ для данной категории больных является актуальной научной и практической за­дачей.

Цель работы — разработка оптимального, научно и экономически обоснованного режима поддерживаю­щей заместительной ферментной терапии у взрослых больных БГ I типа.

Материалы и методы

Проведен анализ эффективности и безопасности применения поддерживающего режима ЗФТ рекомби­нантной глюкоцереброзидазы у взрослых больных БГ I типа, достигших целей лечения на фоне как мини­мум двух лет заместительной терапии в стандартном режиме. У всех больных диагноз БГ был верифици­рован результатами энзимодиагностики (снижение активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах) и мо­лекулярно-генетического анализа (биаллельная мута­ция гена глюкоцереброзидазы).

В соответствии с общепринятыми международными критериями [5] цели лечения БГ включали:

  • стабильное повышение концентрации гемоглоби­на в течение 12—24 месяцев >110 г/л у женщин и детей и >120 г/л — у мужчин;
  • повышение количества тромбоцитов:
  • для больных, перенесших спленэктомию, — норма­лизация количества тромбоцитов;
  • для больных без спленэктомии в анамнезе с уме­ренной исходной тромбоцитопенией — достижение субнормального количества тромбоцитов без спон­танного геморрагического синдрома (>100 х 109/л);
  • для больных без спленэктомии в анамнезе с исходно глубокой тромбоцитопенией — поддержание стабиль­ного количества тромбоцитов, достаточного для про­филактики геморрагического синдрома;
  • уменьшение размеров печени на 30—40 %;
  • уменьшение размеров селезенки до объема, не пре­вышающего норму более чем в 2—8 раз;
  • прекращение костных кризов и болей в костях, по­вышение минеральной плотности кости, предотвраще­ние развития остеонекрозов.

После достижения вышеуказанных целей лечения больным выполнялось скрининг-обследование, вклю­чавшее:

  • физикальное обследование;
  • клинический анализ крови;
  • биохимическое исследование крови;
  • иммунохимическое исследование белков сыворотки крови;
  • определение концентрации хемокина CCL18 в сыво­ротке крови;
  • ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (оценка размеров печени и селе­зенки);
  • магнитно-резонансную томографию (МРТ) бед­ренных костей, тазобедренных и коленных суставов.

Критериями исключения являлись: возраст моло­же 18 лет, БГ III типа, отсутствие достижения целей лечения БГ, тяжелые сопутствующие или интеркур- рентные заболевания, беременность или кормление грудью.

После включения в исследование больные продол­жали получать ЗФТ в рамках государственной про­граммы «7 высокозатратных нозологий» препаратами рекомбинантной глюкоцереброзидазы (имиглюцераза или велаглюцераза) с увеличенным до 4 недель ин­тервалом между инфузиями в дозе 15—20 ед/кг массы тела. Лечение проводилось в соответствии с протоко­лом клинической апробации «Заместительная фер­ментная терапия взрослых пациентов с болезнью Гоше I типа с использованием поддерживающего режима» (№ 18-1, 2015 г.).

Оценка эффективности поддерживающего режима ЗФТ проводилась с интервалом в 12 месяцев и вклю­чала основные показатели активности БГ: количество тромбоцитов, концентрацию гемоглобина, размеры селезенки (по данным УЗИ) и степень специфиче­ской инфильтрации костного мозга бедренных костей (по данным МРТ).

В исследование включено 100 больных БГ I типа в возрасте от 19 до 84 лет, при этом 89 % составля­ли трудоспособные больные моложе 60 лет (медиана возраста — 36 лет), из них 67 % — женщины, 33 % — мужчины. У 42 % больных в прошлом, до поступле­ния под наблюдение, была выполнена спленэктомия. На момент включения в исследование у 84 % больных длительность предшествующей ЗФТ составляла более 5 лет, у 32 % — более 10 лет. Больные включались в ис­следование на протяжении 3 лет: в период с IV квар­тала 2015 г. по IV квартал 2017 г. У 67 больных про­ведена оценка активности БГ через 12 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме (группа «12 месяцев»), у 33 больных — через 24 месяца (группа «24 месяца») и у 5 больных — через 36 месяцев (группа «36 меся­цев»). Часть больных (п = 33), включенных в исследова­ние в конце 2017 г., не вошла в анализ, поскольку про­должительность поддерживающего режима лечения у них составляет менее 12 месяцев. Двое больных были исключены из исследования через 12 месяцев терапии в поддерживающем режиме. Причинами исключения явились: у одного больного — развитие медуллярных и кортико-медуллярных остеонекрозов левой больше­берцовой кости в отсутствии специфической инфиль­трации костного мозга, у другого больного — смена места жительства.

Статистическая обработка. Для статистической об­работки данных использовались методы описатель­ной статистики (для контрольных точек 12 и 24 меся­ца), а также регрессионный анализ с использованием метода повторных наблюдений (для всех контроль­ных точек: 12, 24 и 36 месяцев). Выбор метода обус­ловлен необходимостью анализа данных больных с разной длительностью наблюдения и разным коли­чеством контрольных точек. Регрессионный анализ осуществлялся с помощью процедуры Mixed SAS v. 9.4. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался рав­ным или менее 0,05.

Результаты

  1. Динамика показателей гемоглобина

Предварительный анализ продемонстрировал от­сутствие различий в показателях гемоглобина в груп­пах больных, перенесших спленэктомию, и у больных без спленэктомии в анамнезе, в связи с чем дальней­шая статистическая обработка проводилась в общей группе больных.

Для анализа динамики показателей гемоглобина были построены регрессионные зависимости с уче­том повторных измерений. Визуальный анализ ин­дивидуальных показателей гемоглобина показал од­нонаправленность кривых изменения концентрации гемоглобина во времени. Угол наклона усредненной линии регрессии, построенной с помощью процедур линейной модели на повторных измерениях, соста­вил —0,001 г/л/мес и значимо не отличался от 0 (р = 0,9) (рис. 1). Таким образом, можно сделать вывод об от­сутствии существенного положительного или отрица­тельного тренда изменения концентрации гемоглоби­на с течением времени.

 

Рисунок 1. Изменение концентрации гемоглобина у больных, которым проводилась ЗФТ в поддерживающем режиме

Figure 1. Dynamics of hemoglobin concentration it patients with reduced ERT regimen

 

С целью определения диапазона изменения индиви­дуальных трендов для каждого больного вычислены значения относительного изменения концентрации гемоглобина для контрольных точек в 12 и 24 месяца. Была выполнена оценка параметров распределения данных характеристик. В контрольной точке 12 меся­цев среднее значение относительного изменения кон­центрации гемоглобина, равное —0,1 %, статистически значимо не отличалось от 0 (р = 0,8963). Разброс инди­видуальных значений относительного изменения мож­но охарактеризовать (5—95 %) интепроцентильным ин­тервалом, т.е. интервалом значений, содержащим 90 % распределения. 90 % интервал для первой контрольной точки находился в диапазоне от —9,7 до 10,6 % (рис. 2). В контрольной точке 24 месяца среднее значение отно­сительного изменения концентрации гемоглобина статистически значимо отличалось от 0 (р = 0,02), среднее 1,048 %. 90 % интервал находился в диапазоне от —2,5 до 5,8 % (рис. 3). Полученные данные позволяют сде­лать вывод об отсутствии систематического снижения концентрации гемоглобина, разброс индивидуальных приростов незначителен и лежит в пределах физиоло­гических флуктуаций.

 

Рисунок 2. Распределение относительного изменения концентрации гемоглобине (12 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 2. Percentage change in hemoglobin concentration (12 months of reduced ERTregimen)

 

 

Рисунок 3. Распределение относительного изменения концентрации гемоглобине (24 месяце ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 3. Percentage change in hemoglobin concentration (24 months of reduced ERT regimen)

 

  1. Динамика показателей тромбоцитов

Количество тромбоцитов является одним из наиболее чувствительных параметров, отражающих активность БГ. Уменьшение количества тромбоцитов наблюдали у большинства больных через 6 месяцев после отме­ны ЗФТ [10—12]. Для оценки динамики показателей тромбоцитов больные были разделены на две группы в зависимости от наличия или отсутствия спленэктомии в анамнезе (перенесшие спленэктомию, и больные без спленэктомии в анамнезе).

При построении регрессионных зависимостей с уче­том повторных измерений было отмечено значитель­ное различие как исходных показателей тромбоцитов в двух группах (в группе больных, перенесших спленэктомию, медиана тромбоцитов была в 2,2 выше, чем в группе больных без спленэктомии в анамнезе), так и динамики на фоне поддерживающего режима лече­ния (рис. 4). Визуальный анализ кривых изменения ко­личества тромбоцитов во времени продемонстрировал отсутствие однородности индивидуальных трендов.

 

Рисунок 4. Изменение количества тромбоцитов на фоне поддерживающего режима ЗФТ

Figure 4. Dynamics of platelet count it patients with reduced ERT regimen

Угол наклона усредненной линии регрессии, постро­енной с помощью процедур общей линейной модели на повторных измерениях, в группе больных, перенес­ших спленэктомию, составил —1,38 х 109/л/мес (р < 0,01), что свидетельствует о наличии тенденции к медлен­ному снижению количества тромбоцитов. В группе больных без спленэктомии в анамнезе угол наклона усредненной линии регрессии был меньше и составил —0,35 х 109/л/мес (р = 0,005).

С целью определения диапазона изменения индиви­дуальных трендов для каждого больного были вычи­слены значения относительного изменения количества тромбоцитов для контрольных точек в 12 и 24 месяца. Была выполнена оценка параметров распределения данных характеристик. У больных, перенесших сплен- эктомию, в контрольной точке 12 месяцев среднее зна­чение относительного изменения количества тромбо­цитов статистически значимо отличалось от 0 (р = 0,02) и составило —7,9 %. 90 % интервал распределения на­ходился в диапазоне от —33 до +27 % (рис. 5).

 

Рисунок 5. Распределение относительного изменения количестве тромбоцитов у больных, перенесших спленэктомию (12 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 5. Percentage change in platelet count in splenectomized patients (12 months of reduced ERT regimen)

 

В группе больных без спленэктомии в анамнезе в контрольной точке 12 месяцев среднее значение от­носительного изменения количества тромбоцитов статистически значимо не отличалось от 0 (р = 0,06) и составило —1,1 %. 90 % интервал распределения на­ходился в диапазоне от —21 до +28 % (рис. 6). У боль­ных, перенесших спленэктомию, в контрольной точке 24 месяца среднее значение относительного изменения количества тромбоцитов статистически значимо от­личалось от 0 (р = 0,01) и составило —4,6 %. 90 % ин­тервал распределения находился в диапазоне от —29,5 до +18,5 % (рис. 7).

 

Рисунок 6. Распределение относительного изменения количества тромбоцитов у больных без спленэктомии в анамнезе (12 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 6. Percentage change in platelet count in non-splenectomized patients (12 months of reduced ERT regimen)

 

 

Рисунок 7. Распределение относительного изменения количестве тромбоцитов у больных, перенесших спленэктомию (24 месяце ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 7. Percentage change in platelet count in splenectomized patients (24 months of reduced ERT regimen)

 

В группе больных без спленэктомии в анамнезе в контрольной точке 24 месяца среднее значение отно­сительного изменения количества тромбоцитов стати­стически значимо отличалось от 0 ( р = 0,04) и соста­вило —2,3 %. 90 % интервал распределения находился в диапазоне от —14 до +27,9 % (рис. 8).

 

Рисунок 8. Распределение относительного изменения количества тромбоцитов у больных без спленэктомии в анамнезе (24 месяца ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 8. Percentage change in platelet count in non-splenectomized patients (24 months of reduced ERT regimen)

 

Таким образом, при статистическом анализе выяв­лена тенденция к медленному снижению количества тромбоцитов при проведении поддерживающего ре­жима ЗФТ. Данное снижение расценено как клини­чески незначимое. Ни у одного больного не отмечено развития глубокой тромбоцитопении и/или спонтан­ного геморрагического синдрома. Для окончательных выводов требуется продолжение данного клиническо­го исследования и оценка долгосрочных результатов.

  1. Динамика размеров селезенки

В качестве параметра контроля для оценки динами­ки размеров селезенки использовался вертикальный размер селезенки (длина), определяемый при УЗИ. Для анализа динамики размеров селезенки были по­строены регрессионные зависимости с учетом повтор­ных измерений. Визуальный анализ кривых изменения размера селезенки во времени показал практически полное отсутствие трендов. Угол наклона усредненной линии регрессии, построенной с помощью процедур линейной модели на повторных измерениях, значи­мо не отличался от нуля и составил —0,0001 мм/мес ( р = 0,98) (рис. 9).

 

Рисунок 9. Изменение длины селезенки на фоне поддерживающего режима ЗФТ

Figure 9. Change in spleen length in patients with reduced ERT regimen

 

Для каждого больного были вычислены значе­ния относительного изменения размеров селезенки для контрольных точек в 12 и 24 месяца. Была выпол­нена оценка параметров распределения данных харак­теристик. В контрольной точке 12 месяцев среднее зна­чение относительного изменения размеров селезенки статистически значимо не отличалось от 0 (р = 0,6) и со­ставило 0,7 %. 90 % интервал распределения находил­ся в диапазоне от —15 до +11 % (рис. 10). В контрольной точке 24 месяца среднее значение относительного из­менения размеров селезенки также статистически зна­чимо не отличалось от 0 (р = 0,9) и составило —0,08 %. 90 % интервал распределения находился в диапазоне от —5,0 до +5,5 % (рис. 11).

 

Рисунок 10. Распределение относительного изменения размера селезенки (12 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 10. Percentage change in spleen length (12 months of ERT in reduced regi­men)

 

 

Рисунок 11. Распределение относительного изменения размера селезенки (24 месяца ЗФТ в поддерживающем режиме)

Figure 11. Percentage change in spleen length (24 months of ERT in reduced regi­men)

 

Полученные данные позволяют сделать вывод об от­сутствии изменений размеров селезенки на фоне 12 и 24 месяца ЗФТ в поддерживающем режиме, разброс индивидуальных изменений размеров селезенки не­значителен.

  1. Динамика специфической инфильтрации костного мозга

Поражение костной системы является типичным проявлением БГ и характеризуется исключительным разнообразием радиологических проявлений. По ха­рактеру поражения костно-суставной системы выде­ляют обратимые и необратимые изменения. К обрати­мым радиологическим признакам поражения костей относят специфическую инфильтрацию костного мозга клетками Гоше, которая может ассоциировать­ся с развитием остеопении или остеопороза, а также с отеком костного мозга. К характерным необратимым изменениям костей относят медуллярные остеонекро­зы и кортико-медуллярные (асептические) некрозы, ведущие к развитию вторичных остеоартрозов [9].

Специфической инфильтрацией называют патоло­гическую перестройку костного мозга бедренных ко­стей, обусловленную замещением жирового костного мозга клетками Гоше, что выявляется с помощью МРТ у взрослых, как правило, старше 25 лет, больных. МРТ позволяет не только выявить инфильтрацию костного мозга, но и проводить динамический контроль состоя­ния костного мозга при проведении патогенетической терапии. У больных, не получавших лечение, у кото­рых имеются развернутые клинические проявления БГ, степень специфической инфильтрации значитель­но варьирует: от резко выраженной (рис. 12) до пол­ного отсутствия (рис. 13). На фоне ЗФТ структура костного мозга восстанавливается, наблюдается посте­пенное уменьшение степени специфической инфиль­трации вплоть до частичного или полного ее регресса.

 

Рисунок 12. МРТ (Т1-ВИ (А) и Т2-ВИ (Б) режимы) больного с выраженной инфильтрацией костного мозге

Figure 12. MRJ (А: T1 and Б: T2 modes) of a patient with severe bone marrow infiltration

 

Рисунок 13. МРТ (Т1-ВИ (А) и Т2-ВИ (Б) режимы) больного без специфической инфильтрации костного мозге

Figure 13. MRJ (Tl (А) and T2 (Б) modes) of a patient without specific bone marrow infiltration

 

Критерием включения больных в настоящее иссле­дование служило полное отсутствие инфильтрации или наличие резидуальной (остаточной) инфильтра­ции костного мозга по данным МРТ бедренных костей. Резидуальной считали слабовыраженную инфильтра­цию костного мозга у больных, длительно (>5 лет) по­лучающих ЗФТ и не имевших клинических проявле­ний поражения костно-суставной системы (костных кризов, хронических болей).

Оценка наличия и степени выраженности специфи­ческой инфильтрации костного мозга бедренных ко­стей по данным МРТ проводилась у больных до вклю­чения в исследование и каждые 12 месяцев в ходе исследования.

В группе «12 месяцев» (п = 66) при включении в про­токол специфическая инфильтрация костного мозга отсутствовала у 44 % больных, у 56 % — определялась в резидуальной (остаточной) степени. При контроле через 12 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме инфильтрация костного мозга отсутствовала у 53 % больных, у 44 % — сохранялась в прежней степени или уменьшилась.

В группе «24 месяца» (п = 30) у 57 % больных спе­цифическая инфильтрация на момент включения от­сутствовала, у 43 % — определялась в резидуальной степени. Через 24 месяца поддерживающей ЗФТ ин­фильтрация костного мозга отсутствовала у 73 % больных, у 23 % — сохранялась прежней степени или уменьшилась.

В группе «36 месяцев» (n = 5) специфическая инфиль­трация костного мозга отсутствовала исходно у 3 из 5 больных, у 2 — определялась в резидуальной степе­ни. Через 36 месяцев ЗФТ в поддерживающем режиме специфическая инфильтрация отсутствовала у 4 боль­ных, у одного сохранялась в резидуальной степени.

Таким образом, при контрольных исследованиях через 12, 24 и 36 месяцев поддерживающего режима ЗФТ ни у одного из обследованных больных не было зафиксировано увеличения степени специфической инфильтрации костного мозга бедренных костей, тог­да как у части больных отмечено дальнейшее умень­шение степени инфильтрации или ее полный регресс.

Обсуждение

ЗФТ рекомбинантной глюкоцереброзидазой при­меняется с 1994 г. и кардинально изменила течение и прогноз БГ. Своевременное назначение ЗФТ пре­дотвращает необратимое поражение внутренних органов и костно-суставной системы. ЗФТ назна­чается пожизненно в виде внутривенных инфузий 1 раз в 2 недели. Начальные дозы варьируют от 15 до 60 ед/кг массы тела больного в зависимости от тя­жести заболевания.

Общепринятый режим поддерживающей терапии до настоящего времени не разработан. Продолжение терапии высокими дозами фермента у больных, име­ющих минимальные остаточные накопления сфинго- липидов, патофизиологически не обосновано. В то же время очевидно отрицательное влияние частых вене­пункций на сосудистую стенку, что со временем за­трудняет венозный доступ. Кроме того, для многих молодых и социально активных больных необходи­мость пожизненных внутривенных инфузий является своего рода психологическим бременем, в том числе в связи с низким распространением в нашей стране «терапии на дому». Нередко это является причиной самостоятельного изменения режима ЗФТ и бессис­темного пропуска плановых инфузий.

Увеличивать интервалы между инфузиями фермен­та допустимо не у всех больных. Начальная терапия у больных с выраженными проявлениями БГ должна осуществляться со стандартной частотой инфузий. На последующих этапах, при оценке возможности пе­ревода больных на поддерживающий режим терапии, решающее значение имеет комплексное обследование и оценка критериев достижения целей лечения БГ. В программу обследования обязательно включает­ся МРТ бедренных костей с оценкой степени специ­фической инфильтрации костного мозга. Отсутствие специфической инфильтрации является важным критерием эффективности лечения, особенно у больных, перенесших спленэктомию, и, как правило, ассоции­руется с достижением всех остальных целей лечения. Сформировавшиеся необратимые изменения костно­суставной системы определяют исходную тяжесть за­болевания (количество состоявшихся в прошлом осте­онекрозов и их последствия для функционирования костно-суставной системы), но не отражают актив­ность БГ и не являются основанием для ЗФТ, особенно высокими дозами фермента.

Учитывая неопухолевую природу БГ, медленный темп как прогрессии заболевания, так и регресса сим­птоматики при проведении патогенетической терапии, решение вопроса о переводе больных на поддерживаю­щий режим лечения необходимо принимать, опираясь на динамику лабораторных и инструментальных по­казателей, а не на абсолютные значения тех или иных параметров, исследованных в определенный момент. К примеру, сохранение значительной спленомегалии при длительной ЗФТ может быть обусловлено наличи­ем в селезенке множественных гошером — очаговых скоплений клеток Гоше и/или очагов фиброза, раз­меры которых не подвергаются регрессу независимо от дозы фермента. Наличие увеличенной за счет мно­жественных гошером селезенки при отсутствии специ­фической инфильтрации костного мозга не является противопоказанием к переводу больных на поддержи­вающий режим ЗФТ.

Таким образом, ключевым фактором, определяю­щим успешность применения поддерживающего ре­жима заместительной ферментной терапии, является отбор больных, имеющих минимальные остаточные накопления сфинголипидов и, следовательно, прибли­женную к норме функциональную активность макро- фагальной системы. В этом случае увеличение интер­валов между инфузиями рекомбинантного фермента до 4 недель не приводит к прогрессии заболевания и является патогенетически обоснованным и эконо­мически рациональным режимом пожизненной ЗФТ у взрослых больных БГ, достигших целей лечения при стандартном лечении.

Таким образом, предварительные результаты кли­нической апробации поддерживающего режима ЗФТ у взрослых больных БГ I типа показали, что увеличе­ние до 4 недель интервалов между инфузиями реком­бинантной глюкоцереброзидазы на протяжении 12—36 месяцев не привело к клинически значимому ухудше­нию лабораторных и инструментальных показателей, ассоциированных с активностью БГ. Окончательные выводы об эффективности поддерживающего режи­ма ЗФТ у взрослых больных БГ могут быть сделаны через 48 месяцев, когда все 98 больных пройдут три контрольные точки обследования: через 12, 24 и 36 ме­сяцев поддерживающей терапии.

Список литературы

1. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. М.: Медицина, 2005; 365.

2. Zimran A., Elstein D. Lipid storage diseases. In: Williams Hematology. Eds Lichtman MA. 8th ed; New York: McGraw-Hill. 2010; 1065–71. 3. Zimran A. How I treat Gaucher disease. Blood. 2011; 118: 1463–71. DOI: 10.1182/blood-2011-04-308890

3. Barton N.W., Brady R.O., Dambrosia J.M. et al. Replacement therapy for inherited enzyme defi ciency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. New Eng. J. Med. 1991; 324: 1464–70.

4. Biegstraaten M., Cox T.M., Belmatoug N. et al. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2018; 68: 203–8. DOI: 10.1016/j.bcmd.2016.10.008

5. Brady R.O., Barton N.W. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease, critical investigations beyond demonstration of clinical effi cacy. Biochem Med. Metab. Biol. 1994; 52: 1–9.

6. Pérez-Calvo J., Giraldo P., Pastores G.M. et al. Extended interval between enzyme therapy infusions for adult patients with Gaucher’s disease type 1. J Postgrad Med. 2003; 49 (2): 127–31.

7. De Fost M., Aerts J.M., Groener J.E. et al. Low frequency maintenance therapy with imiglucerase in adult type I Gaucher disease: a prospective randomized controlled trial. Haematologica. 2007; 92: 215–21. DOI: 10.3324/haematol.10635

8. Соловьева А.А., Лукина К.А., Яцык Г.А. Лучевая семиотика поражений костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: современный взгляд. Вестник рентгенологии и радиологии. 2019; 100: 15–26. DOI: 10.20862/0042-4676-2019-100-1-15-26

9. Zimran A., Altarescu G., Elstein D. Nonprecipitous changes upon withdrawal from imiglucerase for Gaucher disease because of a shortage in supply. Blood Cells Mol Dis. 2011; 46(1): 111–4. DOI: 10.1016/j.bcmd.2010.05.001

10. Goldblatt J., Fletcher J.M., McGill J. et al. Enzyme replacement therapy “drug holiday”: results from an unexpected shortage of an orphan drug supply in Australia. Blood Cells Mol Dis. 2011; 46(1): 107–10. DOI: 10.1016/j.bcmd.2010.05.002

11. Giraldo P., Irún P., Alfonso P. et al. Evaluation of Spanish Gaucher disease patients after a 6-month imiglucerase shortage. Blood Cells Mol Dis. 2011; 46(1):115–8. DOI: 10.1016/j.bcmd.2010.09.005


Об авторах

Р. В. Пономарев
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

аспирант, врач-гематолог отделения орфанных заболеваний,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



К. А. Лукина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения орфанных заболеваний,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Е. П. Сысоева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения орфанных заболеваний,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Р. Б. Чавынчак
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

заместитель заведующей отделением орфанных заболеваний,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



А. А. Соловьева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

аспирант, врач-рентгенолог отделения магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Г. А. Яцык
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат медицинских наук, заведующая отделением магнитно-резонансной томографии и ультразвуковой диагностики,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



С. М. Куликов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

кандидат технических наук, руководитель информационно-аналитического отдела,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Е. А. Лукина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

профессор, доктор медицинских наук, заведующая отделением орфанных заболеваний,

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4



Для цитирования:


Пономарев Р.В., Лукина К.А., Сысоева Е.П., Чавынчак Р.Б., Соловьева А.А., Яцык Г.А., Куликов С.М., Лукина Е.А. ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ РЕЖИМ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ФЕРМЕНТНОЙ ТЕРАПИИ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ГОШЕ I ТИПА: ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ. Гематология и трансфузиология. 2019;64(3):331-341. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-331-341

For citation:


Ponomarev R.V., Lukina K.A., Sysoeva E.P., Chavynchak R.B., Solovyeva A.A., Yatsyk G.A., Kulikov S.M., Lukina E.A. REDUCED DOSING REGIMEN OF ENZYME REPLACEMENT THERAPY IN ADULT PATIENTS WITH TYPE I GAUCHER DISEASE: PRELIMINARY RESULTS. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(3):331-341. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-3-331-341

Просмотров: 169


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)