Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

ПРИМЕНЕНИЕ НЕЛАРАБИНА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ/РЕЦИДИВОМ ОСТРОГО T-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА/ЛИМФОМЫ: ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395

Полный текст:

Аннотация

Введение. Современная терапия рецидивов и резистентных форм острых Т-клеточных лимфобластных лейкозов/ лимфом (Т-ОЛЛ/ЛБЛ) является малоэффективной. Использование неларабина позволяет улучшить результаты терапии у больных с рефрактерным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ.

Цель исследования — оценить эффективность и токсичность терапии неларабином в сочетании с этопозидом и циклофосфамидом у взрослых больных с рефрактерным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ.

Материалы и методы. С 2012 по 2018 гг. 10 больным в возрасте от 19 лет до 41 года с рефрактерным течением/ рецидивом Т-ОЛЛ проводили терапию неларабином. Выполнены от 1 до 3 курсов химиотерапии, включавших неларабин 650 мг/м2 (с 1-го по 5-й день), этопозид 100 мг/м2 и циклофосфамид 440 мг/м2 (с 8-го по 12-й день). Всем больным, достигшим полной ремиссии (ПР), была проведена трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Оценку токсических осложнений (миелосупрессия, нейротоксичность, частота развития инфекционных осложнений) проводили после каждого курса химиотерапии.

Результаты. ПР после 1–2 курсов химиотерапии была достигнута у 6 (60 %) из 10 больных. Всем 6 больным, достигшим ПР, была выполнена алло-ТГСК. У 3 (50 %) из 6 больных после алло-ТГСК диагностирован ранний рецидив заболевания, 1 из 6 больных умер от инфекционных осложнений при сохраняющейся ПР заболевания. Только 2 больных находятся под наблюдением в течение полутора лет после алло-ТГСК. Общая выживаемость (ОВ) составила 18 % в течение 5 лет от момента диагностики рецидива заболевания. Среди токсических осложнений у всех больных отмечали миелосупрессию и инфекционные осложнения. Нейротоксичность зарегистрирована у 3 (30 %) из 10 больных, причем у 2 из них ее отмечали после каждого курса, а у 1 — только после 3-го курса с неларабином.

Заключение. Применение неларабина для лечения резистентных форм/рецидивов Т-ОЛЛ/ЛБЛ позволяет достичь ПР заболевания в 60 % случаев и выполнить алло-ТГСК. Однако долгосрочные результаты не столь оптимистичны.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.

Для цитирования:


Гаврилина О.А., Котова Е.С., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Басхаева Г.А., Зарубина К.И., Фидарова З.Т., Кузьмина Л.А., Двирнык В.Н., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. ПРИМЕНЕНИЕ НЕЛАРАБИНА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ/РЕЦИДИВОМ ОСТРОГО T-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА/ЛИМФОМЫ: ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):382-395. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395

For citation:


Gavrilina O.A., Kotova E.S., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Sokolov A.N., Baskhaeva G.A., Zarubina K.I., Fidarova Z.T., Kuzmina L.A., Dvirnyk V.N., Obukhova T.N., Savchenko V.G. NELARABINE TREATMENT IN ADULT PATIENTS WITH REFRACTORY/ RELAPSED T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA/LYMPHOMA: EXPERIENCE OF A SINGLE CENTRE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):382-395. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395

Введение

Острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома (Т-ОЛЛ/ЛБЛ) — это редкое опухолевое заболе­вание системы крови, доля которого среди всех острых лейкозов (ОЛ) у взрослых составляет 20—25 %, у де­тей — 10—15 % [1, 2]. Лечение Т-ОЛЛ /ЛБЛ требует длительной интенсивной системной химиотерапии, интратекального введения химиопрепаратов [3, 4]. У взрослых такой подход к лечению в 56—95 % случа­ев позволяет достичь полной ремиссии (ПР) заболева­ния [5]. Показатели пятилетней общей выживаемости (ОВ) у детей значительно лучше и составляют 90 %, а у взрослых — 56—65 % [6, 7]. Несмотря на значи­мые успехи лечения больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, у 30—40 % из них возникает рецидив заболевания.

До настоящего времени сложной задачей являет­ся лечение рефрактерных форм и рецидивов Т-ОЛЛ/ ЛБЛ в связи с малой эффективностью проводимой те­рапии [6, 8]. Даже при выполнении интенсивных ре­жимов химиотерапии, а также лучевой терапии [9, 10] показатели пятилетней выживаемости составляют не более 7 % [11].

Первые значимые успехи в лечении этих больных связаны с применением в клинической практике не- ларабина, который в 2005 г. был зарегистрирован Управлением по контролю за продуктами и лекарст­вами (Food and Drug Administration, США) для лече­ния больных с рецидивом или рефрактерным тече­нием Т-ОЛЛ/ЛБЛ [12, 13]. Неларабин — это аналог дезоксигуанозина 9-β-D арабинофуранозилгуанина (ara-G), который дезаминируется аденозиндезаминазой с образованием активного соединения. Внутриклеточная дезоксигуанозинкиназа и дезоксицитидинкиназа последовательно фосфорилируют ara-G с образованием дезоксигуанозина 9-β-D-араб инофуранозилгуанинтрифосфата (ara-GTP) [14]. После фосфорилирования ara-GTP заменяет гуанозинтрифосфат (GTP) в многочисленных биологиче­ских процессах, включая репликацию ДНК [11, 12], что приводит к ингибированию синтеза ДНК и гибе­ли как злокачественных Т-клеток, так и других быстро делящихся клеток. В экспериментах in vitro было до­казано, что неларабин обладает токсическим действи­ем, причем более выраженным в отношении злокаче­ственных Т-клеток, нежели B-клеток. C.O. Rodriguez и соавт. [15, 16] объяснили это тем, что преимущест­венная гибель именно Т-клеток происходит в связи с накоплением в них гуанозинтрифосфата.

Описаны различные схемы применения неларабина как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами [17—19]. Кроме оценки эффективности различных режимов терапии с включением нелара- бина большое внимание уделяется токсичности это­го препарата, особенно его осложнениям со стороны нервной системы, т.е. полинейропатии, мозжечковой атаксии и т.д. [20, 21] (табл. 1).

 

Таблица 1. Основные характеристики, результаты лечения, оценка нейротоксичности терапии неларабином в разных исследовательских группах

Table 1. Main characteristics, results and neurotoxicity of nelarabine treatment reported by different research groups

Примечание. ПР — полная ремиссия; ОВ — общая выживаемость; БСВ — бессобытийная выживаемость.

Note. CR — complete remission; OS — overall survival; EFS — event-free survival.

Исследовательская группа CALGB изучала эф­фективность применения неларабина при рецидиве/ резистентном течение Т-ОЛЛ/ЛБЛ с 1998 по 2001 гг. В исследование было включено 39 больных: монотера­пию неларабином проводили 20 (51 %) больным с ре­цидивом заболевания и 19 (49 %) больным с рефрак­терным течением Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Введение препарата выполняли в 1, 3 и 5-й дни курса. У 3 больных доза вводимого препарата составила 2,2 г/м2, у 36 боль­ных — 1,5 г/м2. Количество выполненных курсов нела­рабином различалось: у 14 больных проведен 1 курс, у 17 — 2 курса, у 5 — 3 курса, у 2 — 5 курсов и одно­му больному — 6 курсов. При терапии неларабином у 38 (97 %) из 39 больных были отмечены проявления нейротоксичности: периферическая сенсорная нейро­патия — у 14 (37 %), периферическая моторная ней­ропатия — у 8 (21 %), общая слабость — у 7 (18 %), мышечная слабость — у 4 (11 %). Другие проявления, такие как гематологическая токсичность, гастроинте­стинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея), были диагностированы гораздо реже и составили 51 % (20 из 39) и 37 % (14 из 39) соответственно.

Случаев ранней летальности отмечено не было. ПР заболевания была достигнута у 31 % из 34 больных, частичная ремиссия (ЧР) — у 10 %. Медиана наблю­дения за больными в ремиссии составила 20,5 недели (3,8—273,3), медиана общей выживаемости — 20 недель (13—36), ОВ в течение 1 года — 28 %. Достоверных раз­личий между ответом на терапию неларабином в груп­пе Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ получено не было (42 % против 38 %). Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) была выполнена у 7 больных: у 4 больных, находившихся в ПР заболева­ния, у одного больного, у которого была ПР, но не было восстановления показателей крови, и у 2 больных, у ко­торых не было ремиссии заболевания. У 3 из 7 больных в контрольные сроки исследования (7, 11 и 18-й дни по­сле алло-ТГСК) констатировано полное приживление трансплантата, и они были живы на сроке наблюдения 3—4 года от начала терапии неларабином. В этом ис­следовании было показано, что монотерапия нелара- бином позволяет достичь ПР заболевания у 41 % (16 из 39) больных, но при этом ОВ в течение 1 года соста­вила только 28 %. Лучшие показатели ОВ были полу­чены только у тех больных, которым была выполнена алло-ТГСК (срок наблюдения за 3 больными после алло-ТГСК составил 3—4 года). Представленный про­токол лечения продемонстрировал как эффективность терапии неларабином, так и высокую нейротоксич­ность.

В дальнейшем исследовательскими группами были представлены схемы лечения с включением неларабина и других химиопрепаратов, целью которых было улучшение показателей достижения ПР и ОВ, а так­же — редукция дозы неларабина для снижения ней­ротоксичности проводимой терапии.

В детском госпитале штата Филадельфия (США) была предложена схема терапии лечения резистент­ных/рецидивов Т-ОЛЛ/ЛБЛ с включением нелараби­на: неларабин 650 мг/м2 (с 1 по 5 дни), этопозид 100 мг/м2 и циклофосфамид 440 мг/м2 (с 8-го по 12-й день) [18]. В исследование были включены 7 больных в возрасте от 2 до 19 лет: 6 девочек и мальчик: 2 больных неход- жкинской лимфомой (вариант заболевания более под­робно не указан), 4 больных пре-Т-ОЛЛ и 1 больной билинейным преТ-ОЛЛ /ОМЛ вариантом заболевания.

ПР была достигнута у 5 (71 %) из 7 больных: у 4 боль­ных — после 1 курса, у 1 больного — после 2 курсов. У 2 больных неходжкинскими лимфомами диагно­стирована частичная ремиссия (ЧР) после 2 курсов. При применении данной схемы терапии с неларабином у 6 (86 %) из 7 больных отмечались различные проявления нейротоксичности: сенсорная и моторная нейропатия, головокружение, изменения настроения, тревожность, депрессия, сонливость, тремор, атаксия. У всех больных неврологическая симптоматика рег­рессировала через несколько дней после прекращения введения неларабина. Не было зафиксировано и случа­ев прерывания терапии вследствие ее токсичности. У 4 (80 %) из 5 больных, которые достигли ПР, была вы­полнена алло-ТГСК. Из них 1 больной умер от ослож­нений, связанных с алло-ТГСК, а у 2 больных констатирован ранний рецидив заболевания на сроке 3 и 20 месяцев после алло-ТГСК. Только у одного больного подтверждена ремиссия заболевания, сохранявшаяся при сроке наблюдения 15 месяцев после алло-ТГСК. Таким образом, применение неларабина в сочетании с этопозидом и циклофосфамидом позволило достичь ПР заболевания у 70 % больных с рефрактерным тече­нием/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ, но отдаленные резуль­таты оказались не столь оптимистичными: только у од­ного больного сохранялась ПР заболевания в течение 15 месяцев после алло-ТГСК.

В последующем исследователи применяли нелара- бин в сочетании со стандартными противорецидив- ными схемами терапии. В исследование, выполненное в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммуно­логии им. Д. Рогачева, в период с 2009 по 2017 гг. было включено 54 больных (39 мальчиков и 15 девочек) в возрасте от 10 мес. до 17 лет с резистентным течени­ем/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ [19]. Всем больным про­водили лечение по различным противорецидивным протоколам (ALL-REZ-BFM, ALL-REZ-2014/ 2016, MB-2008/2015) с включением блока с неларабином (1-5-й дни, 650 мг/м2) [19]. В зависимости от протоко­ла, блок неларабина был интегрирован либо первым элементом, затем выполнялось лечение согласно вы­бранной схеме, либо — последним, т.е. введение неларабина после проведения противорецидивного курса. Ранней летальности в результате терапии неларабином отмечено не было. ПР достигли 34 (63 %) из 54 боль­ных, из них алло-ТГСК была выполнена 29 (85 %) больным. Смерть в ремиссии констатирована у 4 (12 %) из 34 больных, причем у 3 из 4 больных смертельный исход был после алло-ТГСК в связи с осложнениями, связанными с алло-ТГСК (РТПХ и инфекционные осложнения). Рецидив заболевания диагностирован у 14 (41 %) из 34 больных. В этом исследовании анализ токсических осложнений, в том числе связанных с при­менением неларабина, не проводили. Однако не было отмечено ни одного случая прерывания/отмены тера­пии неларабином из-за развития тяжелых осложне­ний. Пятилетняя, БСВ и ОВ составили 28 %.

Результаты представленных исследований свиде­тельствуют, что включение в программу лечения боль­ных с рефрактерным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ ЛБЛ неларабина является эффективным — ПР забо­левания достигается в 50—70 % случаев, что позволяет в дальнейшем выполнить им алло-ТГСК [2]. Причем применение схемы терапии «неларабин, этопозид, ци­клофосфамид» оказалось более эффективным для до­стижения ПР по сравнению с другими схемами [17, 19]. Показано, что неларабин является нейротоксичным препаратом (в некоторых исследованиях нейроток­сичность достигла 100 %), однако ни одному больному не была прервана терапия в связи с нейротоксично­стью и ни один больной в связи с этим не умер.

Целью настоящего исследования было оценить эф­фективность и токсичность терапии неларабином в сочетании с этопозидом и циклофосфамидом у взро­слых больных с рефрактерным течением/рецидивом Т-ОЛЛ.

Материалы и методы

В период с 2012 по 2018 гг. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России в исследование были включены все больные с рецидивом или рефрактерным течени­ем Т-ОЛЛ, которым выполняли терапию, включаю­щую неларабин 650 мг/м2 (с 1-го по 5-й день), этопозид 100 мг/м2 и циклофосфамид 440 мг/м2 (с 8-го по 12-й день) [18]. Критериями включения были: 1) конста­тация резистентного течения/рецидива заболевания, т.е. более 5 % бластных клеток при цитологическом исследовании костного мозга после окончания индук­ционной терапии (70-й день протоколов «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016»); 2) ранний или поздний рецидив Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Ранний рецидив называется в том слу­чае, если он диагностируется в течение 6 месяцев от окончания поддерживающей терапии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через 6 ме­сяцев и более от окончания поддерживающей терапии; 3) отсутствие тяжелых инфекционных осложнений и критических состояний.

В первый день каждого курса химиотерапии всем больным выполняли люмбальную пункцию и интратекально вводили метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг и дексаметазон 4 мг. В случае обнаружения в спин­номозговой жидкости при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 15/3 (то есть более 5 клеток в 1 мкл), бластных клеток или очага в го­ловном мозге по данным компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, диагностирова­ли нейролейкемию. При выявлении нейролейкемии проводили лечение нейролейкемии путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (препара­ты и дозировки как при первой пункции). Лечебные пункции производились с интервалом 2—3 дня до раз­вития глубокой цитопении: концентрации лейкоцитов менее 1 х 109/л, тромбоцитов менее 20 х 109/л. Частота пункций уменьшалась до одной в неделю после полу­чения трех результатов, свидетельствующих о норма­лизации цитоза. Последующие пункции после первого курса выполнялись с частотой 1 раз в неделю до разви­тия агранулоцитоза.

Всем больным было выполнено стандартное ци­тогенетическое исследование (СЦИ), а также флуо­ресцентная гибридизация in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) с использованием ДНК-зонда 11q23 (MLL).

Всем больным, включенным в исследование, была выполнена программа, включающую неларабин 650 мг/м2 (с 1 по 5 дни), этопозид 100 мг/м2 и циклофос­фамид 440 мг/м2 (с 8 по 12 дни) [18].

Критерии ответа на проведенную химиотерапию были: полная ремиссия устанавливалась при коли­честве бластных клеток в костном мозге менее 5 % и отсутствии внекостномозговых очагов; недости­жение ремиссии — отсутствии полной ремиссии после химиотерапии; смерть в ремиссии — гибели больного, достигшего клинико-морфологической ремиссии; рецидив — появлении в костном мозге бластных клеток более 5 % и/или выявлении вне- костномозговых лейкемических очагов (органы сре­достения, ЦНС).

Статистический анализ. Компьютерную обработ­ку полученных данных выполняли с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. Для оценки вы­живаемости больных применяли метод Каплана— Мейера. Различия выживаемости в группах оценива­ли с использованием log-rank-теста. Данные считались статистически значимыми при уровне р < 0,05.

Результаты

В анализ было включено 10 больных: 5 мужчин и 5 женщин. Возраст больных в дебюте заболевания T-ОЛЛ составил от 19 лет до 41 года; медиана воз­раста — 23 года. В лабораторных данных у 3 (30 %) из 10 больных был выявлен лейкоцитоз (более 100 х 109/л), активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови у 9 (90 %) из 10 больных была выше нормы. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки, опухолевое образование в средостении верифициро­вано у 6 (60 %) из 10 больных. При цитологическом исследовании костного мозга у всех 10 больных было верифицировано поражение костного мозга (бластные клетки более 20 %). По результатам иммунофеноти- пического исследования были выделены следующие варианты Т-ОЛЛ: Т-I вариант — у 1 больного, Т-II вариант — у 5, Т-III вариант — у 1, Т-IV вариант — у 1 и у 2 больных острым лейкозом смешанного имму­нофенотипа. По данным СЦИ и FISH-исследования, у половины больных были различные нарушения ка- риотипа: у 2 больных была выявлена транслокация с вовлечением локуса гена MML, у 1 больного — ком­плексные изменения кариотипа, у 1 больного — деле- ция длинного плеча 6-й хромосомы, у 1 больного — трисомия 8-й хромосомы, и у 5 больных цитогенетические аберрации выявлены не были. Нейролейкемия диагно­стирована у 5 (50 %) из 10 больных (табл. 2).

 

Таблица 2. Характеристика больных с резистентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ, которым проводили терапию неларабином, этопозидом, циклофосфамидом

Table 2. Characteristics of the patients with refractory and relapsed T-ALL who underwent therapy with nelarabine, etoposide, cyclophosphamide

Характеристики

Сharacteristics

Больные

Patients

№1

№2

№3

№4

№5

№6

№7

№8

№9

№10

Возраст, лет

Age (years)

19

19

21

22

23

23

24

26

35

41

Пол

Sex

м

m

м

m

м

m

ж

f

ж

f

ж

f

м

m

ж

f

ж

f

м

m

Иммунофенотип бластных клеток

Immunophenotype of blast cells

T-I

T-II

T-III

T-II

T-II

T-II

T/myelo

T-II

T-I

T/myelo

Характеристики больных в дебюте заболевания

Characteristics of patients at the onset of the disease

Лейкоциты >100*109

WBC >100*109/l

+

 

 

 

 

 

+

 

 

 

Вовлечение ЦНС

CNS leukaemia

+

+

+

+

 

+

 

 

 

 

Экстамедуллярные очаги

Extramedullary disease

+

+

+

+

 

+

+

 

 

 

Протокол терапии в первой линии

Protocol of the first-line therapy

«ОЛЛ-2009»

"ALL-2009"

+

+

 

+

+

+

 

+

+

+

«ОЛЛ-2016»

"ALL-2016"

 

 

+

 

 

 

+

 

 

 

+ ауто-ТГСК

+auto-HSCT

+

 

 

+

 

+

 

 

+

+

Статус заболевания к моменту начала 2-й линии терапии с неларабином

Disease status at the beginning of the second-line therapy with nelarabine:

Рецидив:

Relapse:

Ранний

Early

+

+

 

 

+

+

 

 

 

+

Поздний

Late

 

 

 

+

 

 

 

 

+

 

Рефрактерное течение

Refractory disease

 

 

+

 

 

 

+

+

 

 

Характеристики при диагностике рецидива или резистентного течения Т-ОЛЛ

Characteristics used in the diagnosis of relapsed/refractory T-cell lymphoblastic leukaemia

Лейкоциты>100х109

WBC >100 х 109/l

 

 

 

 

 

 

 

+

+

 

Вовлечение ЦНС

CNS leukaemia

 

+

+

+

 

 

 

 

 

 

Экстрамедуллярные очаги

Extramedullary disease

+

+

+

 

 

 

+

 

 

 

Продолжительность первой ПР (мес.)

Duration of the first CR (months)

3

9

1

46

9

17

 

 

36

17

Примечание. Т-ОЛЛ- T-лимфобластный лейкоз; м — мужчины; ж — женщины; ЦНС — центральная нервная система; ауто-ТГСКК — трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови; ПР — полная ремиссия.

Note. Т-ALL- T-cell lymphoblastic leukemia; m — male; f — female; WBC — white blood cells; CNS — central nervous system; Outc-MSCT — autologous haematopoietic stem cell transplantation; CR-complete remission.

Инициальную терапию у 8 больных осуществля­ли по протоколу «ОЛЛ-2009» [22] и у 2 больных — по протоколу «ОЛЛ-2016» [23]. В качестве высокодозной консолидации у 5 из 8 больных, получавших терапию по протоколу «ОЛЛ-2009», выполнили транс­плантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Первичнорезистентное течение диагностировано у 3 из 10 больных (2 из них получили лечение по протоколу «ОЛЛ-2016» и 1 — по протоко­лу «ОЛЛ-2009»). У остальных 7 больных диагностиро­ван рецидив Т-ОЛЛ: у 5 — ранний рецидив заболе­вания; у 2 — поздний рецидив заболевания на сроке 3 и 4 года после достижения ремиссии. При этом костномозговой рецидив диагностирован у 4 из 7 больных; у 1 больного — экстрамедуллярный рецидив (опухо­левое образование на малоберцовой кости левой ноги); у 1 больного — нейрорецидив и у одного больного — комбинированный рецидив (костномозговой рецидив и нейрорецидив).

Период времени от момента подтверждения диагноза до начала терапии неларабином составил от 7 до 48 ме­сяцев (медиана — 12,5 мес.). У 2-го больного ПР до­стигнута не была. У 8-го больного продолжительность первой ПР составила от 1 до 46 месяцев (медиана 9 мес.).

Первый курс по схеме «неларабин, циклофосфамид, этопозид» проведен всем 10 больным. Период миелотоксического агранулоцитоза после 1 курса соста­вил от 5 до 51 дней (медиана 22 дня). Инфекционные осложнения после курса были зарегистрированы у всех больных: пневмония — у 3 (30 %), парапрок­тит — у 3 (30 %); стоматит — у 4 (40 %), вирусная инфекция — у 3 (30 %), фебрильная нейтропения — у 4 (40 %), гепатолиенальный кандидоз — у 1 (10 %), инвазивный аспергиллез легких — у 2 (20 %); сепсис — у 2 (20 %), некротическая энтеропатия — у 2 (20 %). Только у 2 (20 %) больных была отмечена нейротоксич­ность в виде периферической полинейропатии, причем у одного из них была достигнута ПР заболевания по­сле этого курса, а у другого — ремиссия заболевания не достигнута. После проведения 1 курса у 5 (50 %) из 10 больных была достигнута ПР заболевания.

Второй курс проведен всем 5 больным в ПР и 2 боль­ным, у которых не достигли ремиссии после 1-го курса. После 2-го курса у больных, у которых была достиг­нута ПР, период миелотоксического агранулоцитоза составил от 15 до 49 дней (медиана — 22 дня), у двух больных, у которых не было ремиссии, — соответст­венно, 15 и 22 дня. Инфекционные осложнения у боль­ных с ПР развивались реже. Были зарегистрированы следующие инфекционные осложнения: пневмония — у 1 (14 %), парапроктит — у 1 (14 %); стоматит — у 3 (43 %), вирусная инфекции — у 4 (57 %), фебриль­ная нейтропения — у 5 (71 %). Из 2 больных, которым был проведен второй курс вне ремиссии заболевания, только у одного удалось достичь ПР после этого курса. Таким образом, ПР заболевания после второго курса с неларабином сохранялась у всех 5 (100 %) больных, достигших ПР после 1-го курса. Только у 2 из 5 боль­ных, не достигших ПР после 1-го курса, был проведен 2-й курс с неларабином, после которого ПР была до­стигнута у 1 больного. Общий ответ у всех 10 больных, включенных в исследование, составил 60 %. У 2 боль­ных, у которых были проявления нейротоксичности в виде периферической полинейропатии на первом курсе с неларабином, были зарегистрированы и на 2-м курсе.

Учитывая продолжающийся поиск неродственного донора в российском и зарубежных регистрах для вы­полнения алло-ТГСК, у 3 из 6 больных, находивших­ся в ПР, проведен 3-й курс терапии с неларабином. Период миелотоксического агранулоцитоза после 3-го курса составил 14 и 18 дней (медиана — 16 дней) у 2 больных, а у 1 больного агранулоцитоз не развил­ся. У всех больных были зафиксированы инфекцион­ные осложнения: пневмония — 1 (33 %), парапроктит — 1 (33 %); стоматит — 2 (66 %), вирусная инфекция — 1 (33 %), фебрильная нейтропения — 1 (33 %), катетерассоциированная инфекция — 1 (33 %) случай из 3. У 1 (33 %) из 3 больных при проведении третьего кур­са терапии неларабином отмечено развитие судорож­ного синдрома, на предшествующих курсах терапии у него проявлений нейротоксичности не было.

Только у 3 из 10 больных были неврологические осложнения. У 2 больных отмечалось развитие пе­риферической полинейропатии (онемение кончиков пальцев на верхних и нижних конечностях, слабость и снижение поверхностной чувствительности в ниж­них конечностях) и на первом, и на втором курсах с неларабином. При появлении указанной симпто­матики проводили терапию витаминами группы В. Проявления нейротоксичности постепенно регресси­ровали через 1—2 недели после отмены препарата, по­сле проведения витаминотерапии. У одного больного токсичность неларабина проявилась только на 3-м курсе терапии в виде эпилептического припадка, со­провождавшегося непроизвольным мочеиспусканием. При электроэнцефалографии у него был выявлен очаг эпилептической активности. В результате проводимой терапии леветирацитамом повторных эпизодов не от­мечалось, что позволило провести лечение в полном объеме.

 

Таблица 3. Частота развития инфекционных осложнений после каждого курса терапии «неларабин, циклофосамид, этопозид»

Table 3. Incidence of infectious complications after every course of therapy with nelarabine, etoposide and cyclophosphamide

Осложнения

Сomplications

После 1-го курса (п = 10)

После 2-го курса (п = 7) After 2 course (n = 7)

После 3-го курса (n = 3)

After 1 course (n = 10)

5 больных в ПР 5 patients in CR

2 patients with refractory T-ALL

After 3 course (n = 3)

Пневмония

Pneumonia

3 (30 %)

-

1 (50 %)

1 (33 %)

Паропрактит

Paraproctitis

3 (30 %)

-

1 (50 %)

1 (33 %)

Стоматит

Stomatitis

4 (40 %)

2 (40 %)

1 (50 %)

2 (66 %)

Вирусная инфекция

Viral infection

3 (30 %)

4 (80 %)

-

1 (33 %)

Фебрильная нейтропения

Febrile neutropenia

4 (40 %)

4 (80 %)

1 (50 %)

1 (33 %)

Гепатолиенальный

кандидоз

Hepatolienal candidiasis

1 (10 %)

-

-

-

Инвазивный аспергиллез легких

Invasive pulmonary aspergillosis

2 (20 %)

-

-

-

Сепсис

Sepsis

2 (20 %)

-

-

-

Некротическая

энтеропатия

Necrotic enteropathy

2 (20 %)

-

-

-

Катетер-ассоциированная

инфекция

Catheter-associated infection

-

-

-

1 (33 %)

Примечание. ПР — полная ремиссия.

Note. CR —complete remission.

 

Таким образом, ПР была достигнута у 6 (60 %) из 10 больных. Алло-ТГСК была выполнена всем 6 больным в ПР, их них 3 больным после 2 курсов терапии с неларабином и 3 больным после 3 кур­сов. Пяти из 6 больных была выполнена алло-ТГСК от неродственного полностью совместимого донора и 1 больному была выполнена алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора. У 3 (50 %) из 6 больных диагностирован ранний рецидив заболе­вания на сроке 7—8 месяцев, все эти больные умерли вследствие резистентного течения заболевания. Один из 6 больных умер в ремиссии от развития тяжелых инфекционных осложнений (табл. 4). Пятилетняя ОВ и БСВ для всей анализируемой группы больных соста­вили 18 % для обоих показателей (рис. 1).

 

Рисунок 1. Общая пятилетняя выживаемость больных с резистентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ, которым проводилась терапия неларабином, этопозидом и циклофосфамидом

Figure 1. Five-year overall survival in patients with refractory/relapsed T-ALL who underwent treatment with nelarabine, etoposide and cyclophosphamide

 

 

Таблица 4. Характеристики эффективности терапии неларабином, этопозидом, циклофосфамидом у больных с резистентным течением/ рецидивом Т-ОЛЛ

Table 4. Efficacy of nelarabine, etoposide, cyclophosphamide therapy in patients with refractory/relapsed T-ALL

Эффективность

Efficacy

Рефрактерное течение T-ОЛЛ (п = 3)

Refractory T-ALL (n = 3)

Рецидив T-ОЛЛ (п = 7)

Relapsed T-ALL (n = 7)

ПР

CR

 

 

После 1 курса

CR after 1 course

0

5 (72 %)

После 2 курса

CR after 2-nd course

1 (33,3 %)

5 (72 %)

Всего ПР

Total number of patients in CR

1 (33,3 %)

5 (72 %)

Недостижение ПР

Failure to achieve CR

2 (66,7 %)

2 (28,5 %)

Количество алло-ТГСК выполненных в ПР

Number of patients in CR who underwent allo-НSCT

1 (33,3 %)

5 (72 %)

Длительность ПР (месяцы)

Duration of CR (months)

7

9-25

Рецидив после алло-ТГСК

Relapsed after allo-НSCT

1 (33,3 %)

2 (40 %)

Смерть от инфекционных осложнений в ПР

Death by infection in persisting CR

0

1 (20 %)

ОВ, БСВ

OS, EFS

18 %

 

Примечание. ПР — полная ремиссия; алло-ТГСК — трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; ОВ — общая выживаемость; БСВ — бессобытийная выживаемость.

Note. CR-complete remission; allo-SCT — allogeneic haematopoietic stem cell transplantation OS — overall survival; EFS — event-free survival.

 

Обсуждение

Лечение больных с резистентным течением/рециди­вом Т-ОЛЛ/ЛБЛ является сложной задачей. В лите­ратуре описаны протоколы химиотерапевтического воздействия для лечения таких больных, включающие различные сочетания препаратов [6, 8], однако даже вы­полнение интенсивных высокодозных программ лече­ния не всегда приводило к достижению ПР заболевания [9, 10]. Кроме этого, высокодозное воздействие вызыва­ло серьезные осложнения, обусловленные как непосред­ственно химиотерапией, так и развитием тяжелых ин­фекционных осложнений после химиотерапии.

Достичь более оптимистичных результатов у этих больных можно, только применяя для лечения но­вые препараты [24], такие как неларабин, ингибито­ры гамма-сикретаз [25—28], Т-клеточная терапия, на­правленная на рецептор химерного антигена (CAR-Т) [29]. Первым препаратом, который был зарегистри­рован Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США в 2005 г. для лечения больных с резистентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ, был неларабин. Были разработаны протоколы лече­ния, включающие неларабин как в монотерапии, так и в сочетание с другими химиопрепаратами, при при­менении которых были достигнуты достаточно высо­кие показатели достижения ПР (50—70 %) [17—19].

По данным исследований, приведенных в литера­туре [17—19], как и по данным, полученным в нашем исследовании, не зарегистрировано ранней леталь­ности, т.е. смерти в индукции ремиссии, что свиде­тельствует о хорошей переносимости представленных схем химиотерапии, содержащих неларабин. Это один из критериев, который позволил оценивать отсрочен­ные результаты терапии у данной группы больных. По данным, представленным в 2000 г., из 50 больных с резистентным течение/рецидивом ОЛЛ смерть в ин­дукции составила 20 % (10 из 50 больных) на фоне хи­миотерапии по схеме RACOP (рубомицин, цитарабин, фиклофосфамид, винкристин, преднизолон) и HiDexa (винкристин, адриамицин, L-аспарагиназа, дексаметазон) [30]. При этом показатели общей двухлетней выживаемости составили 11—15 %, а медиана продол­жительности жизни составила 5—12 месяцев.

В настоящее исследование, в отличие от других, включены больные только с Т-ОЛЛ, и всем проводил­ся унифицированный протокол терапии: в исследо­вании рабочей группы GALGB [17] дозы вводимого неларабина различались, в исследовании A. Leah и со­авт. [18] из 7 включенных больных 2 — с неходжкинской лимфомой, а в исследовании Ю.Ю. Дьяконовой и соавт. [19] всем больным применялся неларабин в сочетании с различными противорецидивными схе­мами терапии (ALL-REZ-BFM, ALL-REZ-2014/2016, MB-2008/2015).

При развитии нейротоксичности вследствие приме­нения неларабина в результате отмены препарата про­явления нейротоксичности были полностью купиро­ваны.

Результаты применения неларабина при резистент­ных формах и рецидивах Т-ОЛЛ, по данным нашего исследования и исследований, представленных ранее, сопоставимы. При этом только в нашем исследовании всем больным, у которых была достигнута полная ре­миссия заболевания в результате химиотерапии с неларабином, выполнена алло-ТГСК. Казалось, что это должно улучшить отсроченные результаты терапии. Однако полученные данные не столь оптимистичны. У 3 больных в течение года после алло-ТГСК развил­ся рецидив заболевания. Возможно, неудачи тера­пии связаны не только с использованием неларабина, но и с возможностью применения различных режи­мов кондиционирования. Однако изучение режимов кондиционирования у больных с рецидивом/рези­стентным течением Т-ОЛЛ не являлось целью нашего исследования и не может анализироваться при столь малой выборке (10 больных). У 2 больных, находив­шихся в полной ремиссии после алло-ТГСК, срок на­блюдения составляет 9 и 11 месяцев после алло-ТГСК. Группа больных, включенных в исследование, невели­ка, что не позволяет в полной мере достоверно оценить эффективность данной схемы терапии, но показывает необходимость проведения многоцентровых рандоми­зированных исследований в России у взрослых боль­ных с рецидивом/рефрактерным течением Т-ОЛЛ.

Таким образом, в настоящее время не разработаны высокоэффективные схемы терапии при резистент­ном течении и рецидивах Т-ОЛЛ, однако включе­ние неларабина в схемы химиотерапии при данных формах Т-ОЛЛ позволяет улучшить ее результаты. По данным выполненного исследования, результа­ты ОВ и безрецидивной пятилетней выживаемости не превышают 18 %, в том числе и после выполнения алло-ТГСК у всех больных, находящихся в полной ремиссии. В связи с этим возникает ряд нерешенных вопросов: 1) какое количество курсов с неларабином необходимо выполнять до алло-ТГСК; 2) может быть, необходимо интенсифицировать схемы терапии с неларабином (добавление высоких доз метотрекса­та или цитарабина; 3) применять ли другие препара­ты, которые не включались в предшествующие схемы (флударабин, идарубицин); 4) использовать ли новые препараты, такие как даратумумаб [31], ингибито­ры PI3K, Bcl2, MEK [32] и т.д.); 5) модифицировать ли режимы предтрансплантационного кондициони­рования; 6) проводить ли поддерживающую терапию после алло-ТГСК в данной группе больных [33].

Большая часть современных исследований направ­лена на увеличение эффективности первой линии терапии больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ [34]. Представлены результаты лечения неларабином больных с впервые диагностированным Т-ОЛЛ/ЛБЛ в качестве первой линии терапии в сочетание с программой Hyper-CVAD [34]. В этом исследовании 54 (96 %) из 56 боль­ных Т-ОЛЛ/ЛБЛ достигли ПР. У 10 больных была выполнена алло-ТГСК после достижении ремиссии. У 19 больных развился рецидив (медиана развития ре­цидива составила 6,5 месяца). По данным этого иссле­дования трехлетняя ОВ составила 65 %.

В настоящее время для Т-ОЛЛ/ЛБЛ перспектив­ным является изучение применения неларабина в пер­вой линии терапии, что может позволить улучшить результаты лечения после первой линии и сократить число больных, нуждающихся в противорецидивной терапии, которая пока является малоэффективной. Появление новых таргетных препаратов (например, венетоклакса) также может позволить улучшить ре­зультаты терапии больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ как в пер­вой, так и в последующих линиях терапии [34, 35]. Применение неларабина в клинической практике улучшило показатели выживаемости больных с рези­стентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Однако имеющиеся немногочисленные долгосрочные резуль­таты наблюдений за данной группой больных после выполнения им алло-ТГСК не столь оптимистичны. В настоящее время актуальной проблемой является разработка не только высокоэффективных противорецидивных схем терапии у больных с резистентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ, но и улучшение результатов терапии в первой линии терапии Т-ОЛЛ/ ЛБЛ и, возможно, применение новых подходов к лече­нию больных после алло-ТГСК.

Список литературы

1. Hunger S.P., Mullighan C. G. Acute lymphoblastic leukemia in children. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 1541–52. DOI: 10.1056/NEJMra1400972

2. Litzow M. R., Ferrando A. A. How I treat T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood. 2015; 126:833–41. DOI: 10.1182/blood-2014-10-551895

3. Cassaday R.D., Stevenson P.A., Wood B.L. et al. Description and prognostic signifi cance of the kinetics of minimal residual disease status in adults with acute lymphoblastic leukemia treated with HyperCVAD. Am. J. Hematol. 2018; 93(4): 546–52. DOI: 10.1002/ajh.25030

4. Mortuza F.Y., Papaioannou M., Moreira I.M. et al. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Oncol. 2002; 20(4):1094–104. DOI: 10.1200/ JCO.2002.20.4.1094

5. Jain N., Lamb A.V., O’Brien S. et al. Early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia/lymphoma (ETP-ALL/LBL) in adolescents and adults: a high-risk subtype. Blood. 2016; 127(15): 1863–9. DOI: 10.1182/ blood-2015-08-661702

6. Marks D.I., Paietta E.M., Moorman A.V. et al. T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood. 2009; 114(25): 5136–45. DOI: 10.1182/blood-2009-08-231217

7. Marks D.I., Rowntree C. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia. Blood. 2017; 129(9):1134–42. DOI: 10.1182/blood-2016-07-692608

8. Schrappe M., Valsecchi M.G., Bartram C.R. et al. Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T‐cell ALL: results of the AIEOP‐BFM‐ALL 2000 study. Blood. 2011; 118: 2077–84. DOI:10.1182/ blood-2011-03-338707

9. Tallen G., Ratei R., Mann G. et al. Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratifi cation and intensifi ed short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. J. Clin. Oncol. 2010; 28(14): 2339–47. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.1983

10. Bailey L.C., Lange B.J., Rheingold S.R., Bunin N.J. Bone-marrow relapse in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2008; 9(9): 873–83. DOI: 10.1016/S1470-2045(08)70229-8

11. Fielding A.K., Richards S.M., Chopra R. et al. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood. 2007; 109(3): 944–50. DOI: 10.1182/blood-2006-05-018192

12. ht tps://w w w.fda.gov/D rugs/DevelopmentA pprovalProces s/ HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/ucm121597.htm

13. Berg S.L., Blaney S.M., Devidas M. et al. Phase II study of nelarabine (compound 2506U78) in children and young adults with refactory T-cell malignancies: a report from the Children’s Oncology Group. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3376–3382. DOI:10.1200/JCO.2005.03.426

14. Lambe C.U., Averett D.R., Paff M.T. et al. 2-Amino-6- methoxypurine arabinoside: an agent forT-cell malignancies. Cancer Research.1995; 55: 3352–56.

15. Rodriguez C.O. Jr., Mitchell B.S., Ayres M. et al. Arabinosylguanine is phosphorylated by both cytoplasmic deoxycytidine kinase and mitochondrial deoxyguanosine kinase. Cancer Res. 2002; 62: 3100–15.

16. Rodriguez C.O. Jr., Stellrecht C.M., Gandhi V. Mechanisms for T-cell selective cytotoxicity of arabinosylguanine. Blood. 2003; 102: 1842–8. DOI: 10.1182/ blood-2003-01-0317

17. DeAngelo D.J., Yu D., Johnson J.L. et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T‐lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood. 2007; 109: 5136–42. DOI: 10.1182/blood-2006-11-056754

18. Commander L. A., Seif A.E., Insogna I. G., Rheingold S.R. Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol. 2010; 150: 345–51. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08236.x.

19. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Попов А.М. и др. Роль неларабина в лечении Т-клеточной острой лимфобластной лейкемии: обзор литературы и результаты собственных исследований. Терапевтический архив. 2018; 7: 38–50.

20. Kurtzberg J., Ernst T.J., Keating M.J. et al. Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5- day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2005; 23: 3396–403.

21. Gandhi V., Plunkett W., Weller S. et al. Evaluation of the combination of nelarabine and fl udarabine in leukemias: clinical response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in leukemia cells. J. Clinical Oncol. 2001; 19: 2142–52.

22. Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика; 2012: 287–342 с.

23. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика; 2018; 1: 887–959 с.

24. Marks D. I., Rowntree С. Management of adults with T-cell lymphoblastic leukemia. Blood. 2017; 129 (9):1134–42. DOI: 10.1182/blood-2017-03-772350

25. Palomero T., Barnes K.C., Real P.J. et al. CUTLL1, a novel human T-cell lymphoma cell line with t (7;9) rearrangement, aberrant NOTCH1 activation and high sensitivity to gammasecretase inhibitors. Leukemia. 2006; 20(7): 1279–87.

26. Armstrong F., Brunet de la G. P., Gerby B. et al. NOTCH is a key regulator of human T-cell acute leukemia initiating cell activity. Blood. 2009; 113(8): 1730– 40. DOI: 10.1182/blood-2008-02-138172

27. Zweidler-McKay P., DeAngelo D.J., Douer D. et al. The safety and activity of BMS-906024, a gamma secretase inhibitor (GSI) with anti-notch activity, in patients with relapsed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): initial results of a phase I trial. Blood. 2014; 124(21): 968.

28. Papayannidis C., DeAngelo D.J., Stock W. et al. A Phase 1 study of the novel gamma-secretase inhibitor PF-03084014 in patients with T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Blood Cancer J. 2015; 5: 350. DOI: 10.1038/bcj.2015.80

29. Mamonkin M., Rouce R.H., Tashiro H., Brenner M.K. A T-cell-directed chimeric antigen receptor for the selective treatment of T-cell malignancies. Blood. 2015; 126(8): 983–92. DOI: 10.1182/blood-2015-02-629527

30. Соколов А.Н. Лечение рецидивов и резистентных форм острых лейкозов: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000.

31. Ofran Y., Ganzel C., Harlev S. et al. Daratumumab in Combination with Vincristine or Nelarabine As Effective Salvage Therapy for Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia at High Risk of Relapse. Blood. 2018; 132: 5206. DOI: 10.1182/blood-2018-99-111258

32. Lonetti А., Cappellini А., Bertaina А. et al. Improving nelarabine effi cacy in T cell acute lymphoblastic leukemia by targeting aberrant PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. J. Hematol Oncol. 2016; 9: 114. DOI: 10.1186/s13045-016-0344-4

33. Rahmat L.T., Nguyen A., Abdulhaq H. et al. Venetoclax in Combination with Decitabine for Relapsed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant. Case Rep. Hematol. 2018; article ID 6092646. DOI: 10.1155/2018/6092646

34. Abaza Y., Kantarjian H.M., Jabbour E.J. et al. Phase II Study of HyperCVAD Plus Nelarabine in Previously Untreated Adult T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia and T-Lymphoblastic Lymphoma. Blood. 2016; 128(22): 177.

35. Peirs S., Frismantas V., Matthijssens F. et al. Targeting BET proteins improves the therapeutic effi cacy of BCL-2 inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2017; 31(10): 2037–204. DOI: 10.1038/leu.2017.10

36. Peirs S., Matthijssens F., Goossens S. et al. ABT-199 mediated inhibition of BCL-2 as a novel therapeutic strategy in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014; 124(25): 3738–47. DOI: 10.1182/blood-2014-05-574566


Об авторах

О. А. Гаврилина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Гаврилина Ольга Александровна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным стационаром 

ORCID: https//orcid.org/0000-0002-9669-8482



Е. С. Котова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Котова Екатерина Сергеевна, клинический ординатор отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами


Е. Н. Паровичникова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Паровичникова Елена Николаевна, доктор медицинских наук, руководитель отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга


В. В. Троицкая
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Троицкая Вера Витальевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами


А. Н. Соколов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Соколов Андрей Николаевич, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами


Г. А. Басхаева
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Басхаева Галина Александровна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами


К. И. Зарубина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Зарубина Ксения Игоревна, врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с круглосуточным и дневным стационарами


З. Т. Фидарова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Фидарова Залина Таймуразовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения с дневным стационаром


Л. А. Кузьмина
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Кузьмина Лариса Анатольевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга с круглосуточным и дневным стационарами


В. Н. Двирнык
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Двирнык Валентина Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением централизованной клинико-диагностической лаборатории


Т. Н. Обухова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Обухова Татьяна Никифоровна, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией кариологии


В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Савченко Валерий Григорьевич, доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, генеральный директор 



Для цитирования:


Гаврилина О.А., Котова Е.С., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н., Басхаева Г.А., Зарубина К.И., Фидарова З.Т., Кузьмина Л.А., Двирнык В.Н., Обухова Т.Н., Савченко В.Г. ПРИМЕНЕНИЕ НЕЛАРАБИНА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ/РЕЦИДИВОМ ОСТРОГО T-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА/ЛИМФОМЫ: ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА. Гематология и трансфузиология. 2019;64(4):382-395. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395

For citation:


Gavrilina O.A., Kotova E.S., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Sokolov A.N., Baskhaeva G.A., Zarubina K.I., Fidarova Z.T., Kuzmina L.A., Dvirnyk V.N., Obukhova T.N., Savchenko V.G. NELARABINE TREATMENT IN ADULT PATIENTS WITH REFRACTORY/ RELAPSED T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA/LYMPHOMA: EXPERIENCE OF A SINGLE CENTRE. Russian journal of hematology and transfusiology. 2019;64(4):382-395. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2019-64-4-382-395

Просмотров: 449


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)