ПРИМЕНЕНИЕ НЕЛАРАБИНА У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНЫМ ТЕЧЕНИЕМ/РЕЦИДИВОМ ОСТРОГО T-ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА/ЛИМФОМЫ: ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА

Введение

Острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома (Т-ОЛЛ/ЛБЛ) — это редкое опухолевое заболе­вание системы крови, доля которого среди всех острых лейкозов (ОЛ) у взрослых составляет 20—25 %, у де­тей — 10—15 % [1, 2]. Лечение Т-ОЛЛ /ЛБЛ требует длительной интенсивной системной химиотерапии, интратекального введения химиопрепаратов [3, 4]. У взрослых такой подход к лечению в 56—95 % случа­ев позволяет достичь полной ремиссии (ПР) заболева­ния [5]. Показатели пятилетней общей выживаемости (ОВ) у детей значительно лучше и составляют 90 %, а у взрослых — 56—65 % [6, 7]. Несмотря на значи­мые успехи лечения больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ, у 30—40 % из них возникает рецидив заболевания.

До настоящего времени сложной задачей являет­ся лечение рефрактерных форм и рецидивов Т-ОЛЛ/ ЛБЛ в связи с малой эффективностью проводимой те­рапии [6, 8]. Даже при выполнении интенсивных ре­жимов химиотерапии, а также лучевой терапии [9, 10] показатели пятилетней выживаемости составляют не более 7 % [11].

Первые значимые успехи в лечении этих больных связаны с применением в клинической практике не- ларабина, который в 2005 г. был зарегистрирован Управлением по контролю за продуктами и лекарст­вами (Food and Drug Administration, США) для лече­ния больных с рецидивом или рефрактерным тече­нием Т-ОЛЛ/ЛБЛ [12, 13]. Неларабин — это аналог дезоксигуанозина 9-β-D арабинофуранозилгуанина (ara-G), который дезаминируется аденозиндезаминазой с образованием активного соединения. Внутриклеточная дезоксигуанозинкиназа и дезоксицитидинкиназа последовательно фосфорилируют ara-G с образованием дезоксигуанозина 9-β-D-араб инофуранозилгуанинтрифосфата (ara-GTP) [14]. После фосфорилирования ara-GTP заменяет гуанозинтрифосфат (GTP) в многочисленных биологиче­ских процессах, включая репликацию ДНК [11, 12], что приводит к ингибированию синтеза ДНК и гибе­ли как злокачественных Т-клеток, так и других быстро делящихся клеток. В экспериментах in vitro было до­казано, что неларабин обладает токсическим действи­ем, причем более выраженным в отношении злокаче­ственных Т-клеток, нежели B-клеток. C.O. Rodriguez и соавт. [15, 16] объяснили это тем, что преимущест­венная гибель именно Т-клеток происходит в связи с накоплением в них гуанозинтрифосфата.

Описаны различные схемы применения неларабина как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами [17—19]. Кроме оценки эффективности различных режимов терапии с включением нелара- бина большое внимание уделяется токсичности это­го препарата, особенно его осложнениям со стороны нервной системы, т.е. полинейропатии, мозжечковой атаксии и т.д. [20, 21] (табл. 1).

Исследовательская группа CALGB изучала эф­фективность применения неларабина при рецидиве/ резистентном течение Т-ОЛЛ/ЛБЛ с 1998 по 2001 гг. В исследование было включено 39 больных: монотера­пию неларабином проводили 20 (51 %) больным с ре­цидивом заболевания и 19 (49 %) больным с рефрак­терным течением Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Введение препарата выполняли в 1, 3 и 5-й дни курса. У 3 больных доза вводимого препарата составила 2,2 г/м², у 36 боль­ных — 1,5 г/м². Количество выполненных курсов нела­рабином различалось: у 14 больных проведен 1 курс, у 17 — 2 курса, у 5 — 3 курса, у 2 — 5 курсов и одно­му больному — 6 курсов. При терапии неларабином у 38 (97 %) из 39 больных были отмечены проявления нейротоксичности: периферическая сенсорная нейро­патия — у 14 (37 %), периферическая моторная ней­ропатия — у 8 (21 %), общая слабость — у 7 (18 %), мышечная слабость — у 4 (11 %). Другие проявления, такие как гематологическая токсичность, гастроинте­стинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея), были диагностированы гораздо реже и составили 51 % (20 из 39) и 37 % (14 из 39) соответственно.

Случаев ранней летальности отмечено не было. ПР заболевания была достигнута у 31 % из 34 больных, частичная ремиссия (ЧР) — у 10 %. Медиана наблю­дения за больными в ремиссии составила 20,5 недели (3,8—273,3), медиана общей выживаемости — 20 недель (13—36), ОВ в течение 1 года — 28 %. Достоверных раз­личий между ответом на терапию неларабином в груп­пе Т-ОЛЛ и Т-ЛБЛ получено не было (42 % против 38 %). Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) была выполнена у 7 больных: у 4 больных, находившихся в ПР заболева­ния, у одного больного, у которого была ПР, но не было восстановления показателей крови, и у 2 больных, у ко­торых не было ремиссии заболевания. У 3 из 7 больных в контрольные сроки исследования (7, 11 и 18-й дни по­сле алло-ТГСК) констатировано полное приживление трансплантата, и они были живы на сроке наблюдения 3—4 года от начала терапии неларабином. В этом ис­следовании было показано, что монотерапия нелара- бином позволяет достичь ПР заболевания у 41 % (16 из 39) больных, но при этом ОВ в течение 1 года соста­вила только 28 %. Лучшие показатели ОВ были полу­чены только у тех больных, которым была выполнена алло-ТГСК (срок наблюдения за 3 больными после алло-ТГСК составил 3—4 года). Представленный про­токол лечения продемонстрировал как эффективность терапии неларабином, так и высокую нейротоксич­ность.

В дальнейшем исследовательскими группами были представлены схемы лечения с включением неларабина и других химиопрепаратов, целью которых было улучшение показателей достижения ПР и ОВ, а так­же — редукция дозы неларабина для снижения ней­ротоксичности проводимой терапии.

В детском госпитале штата Филадельфия (США) была предложена схема терапии лечения резистент­ных/рецидивов Т-ОЛЛ/ЛБЛ с включением нелараби­на: неларабин 650 мг/м² (с 1 по 5 дни), этопозид 100 мг/м² и циклофосфамид 440 мг/м² (с 8-го по 12-й день) [18]. В исследование были включены 7 больных в возрасте от 2 до 19 лет: 6 девочек и мальчик: 2 больных неход- жкинской лимфомой (вариант заболевания более под­робно не указан), 4 больных пре-Т-ОЛЛ и 1 больной билинейным преТ-ОЛЛ /ОМЛ вариантом заболевания.

ПР была достигнута у 5 (71 %) из 7 больных: у 4 боль­ных — после 1 курса, у 1 больного — после 2 курсов. У 2 больных неходжкинскими лимфомами диагно­стирована частичная ремиссия (ЧР) после 2 курсов. При применении данной схемы терапии с неларабином у 6 (86 %) из 7 больных отмечались различные проявления нейротоксичности: сенсорная и моторная нейропатия, головокружение, изменения настроения, тревожность, депрессия, сонливость, тремор, атаксия. У всех больных неврологическая симптоматика рег­рессировала через несколько дней после прекращения введения неларабина. Не было зафиксировано и случа­ев прерывания терапии вследствие ее токсичности. У 4 (80 %) из 5 больных, которые достигли ПР, была вы­полнена алло-ТГСК. Из них 1 больной умер от ослож­нений, связанных с алло-ТГСК, а у 2 больных констатирован ранний рецидив заболевания на сроке 3 и 20 месяцев после алло-ТГСК. Только у одного больного подтверждена ремиссия заболевания, сохранявшаяся при сроке наблюдения 15 месяцев после алло-ТГСК. Таким образом, применение неларабина в сочетании с этопозидом и циклофосфамидом позволило достичь ПР заболевания у 70 % больных с рефрактерным тече­нием/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ, но отдаленные резуль­таты оказались не столь оптимистичными: только у од­ного больного сохранялась ПР заболевания в течение 15 месяцев после алло-ТГСК.

В последующем исследователи применяли нелара- бин в сочетании со стандартными противорецидив- ными схемами терапии. В исследование, выполненное в НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммуно­логии им. Д. Рогачева, в период с 2009 по 2017 гг. было включено 54 больных (39 мальчиков и 15 девочек) в возрасте от 10 мес. до 17 лет с резистентным течени­ем/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ [19]. Всем больным про­водили лечение по различным противорецидивным протоколам (ALL-REZ-BFM, ALL-REZ-2014/ 2016, MB-2008/2015) с включением блока с неларабином (1-5-й дни, 650 мг/м²) [19]. В зависимости от протоко­ла, блок неларабина был интегрирован либо первым элементом, затем выполнялось лечение согласно вы­бранной схеме, либо — последним, т.е. введение неларабина после проведения противорецидивного курса. Ранней летальности в результате терапии неларабином отмечено не было. ПР достигли 34 (63 %) из 54 боль­ных, из них алло-ТГСК была выполнена 29 (85 %) больным. Смерть в ремиссии констатирована у 4 (12 %) из 34 больных, причем у 3 из 4 больных смертельный исход был после алло-ТГСК в связи с осложнениями, связанными с алло-ТГСК (РТПХ и инфекционные осложнения). Рецидив заболевания диагностирован у 14 (41 %) из 34 больных. В этом исследовании анализ токсических осложнений, в том числе связанных с при­менением неларабина, не проводили. Однако не было отмечено ни одного случая прерывания/отмены тера­пии неларабином из-за развития тяжелых осложне­ний. Пятилетняя, БСВ и ОВ составили 28 %.

Результаты представленных исследований свиде­тельствуют, что включение в программу лечения боль­ных с рефрактерным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ ЛБЛ неларабина является эффективным — ПР забо­левания достигается в 50—70 % случаев, что позволяет в дальнейшем выполнить им алло-ТГСК [2]. Причем применение схемы терапии «неларабин, этопозид, ци­клофосфамид» оказалось более эффективным для до­стижения ПР по сравнению с другими схемами [17, 19]. Показано, что неларабин является нейротоксичным препаратом (в некоторых исследованиях нейроток­сичность достигла 100 %), однако ни одному больному не была прервана терапия в связи с нейротоксично­стью и ни один больной в связи с этим не умер.

Целью настоящего исследования было оценить эф­фективность и токсичность терапии неларабином в сочетании с этопозидом и циклофосфамидом у взро­слых больных с рефрактерным течением/рецидивом Т-ОЛЛ.

Материалы и методы

В период с 2012 по 2018 гг. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России в исследование были включены все больные с рецидивом или рефрактерным течени­ем Т-ОЛЛ, которым выполняли терапию, включаю­щую неларабин 650 мг/м² (с 1-го по 5-й день), этопозид 100 мг/м² и циклофосфамид 440 мг/м² (с 8-го по 12-й день) [18]. Критериями включения были: 1) конста­тация резистентного течения/рецидива заболевания, т.е. более 5 % бластных клеток при цитологическом исследовании костного мозга после окончания индук­ционной терапии (70-й день протоколов «ОЛЛ-2009» и «ОЛЛ-2016»); 2) ранний или поздний рецидив Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Ранний рецидив называется в том слу­чае, если он диагностируется в течение 6 месяцев от окончания поддерживающей терапии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через 6 ме­сяцев и более от окончания поддерживающей терапии; 3) отсутствие тяжелых инфекционных осложнений и критических состояний.

В первый день каждого курса химиотерапии всем больным выполняли люмбальную пункцию и интратекально вводили метотрексат 15 мг, цитарабин 30 мг и дексаметазон 4 мг. В случае обнаружения в спин­номозговой жидкости при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 15/3 (то есть более 5 клеток в 1 мкл), бластных клеток или очага в го­ловном мозге по данным компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, диагностирова­ли нейролейкемию. При выявлении нейролейкемии проводили лечение нейролейкемии путем введения в спинномозговой канал трех препаратов (препара­ты и дозировки как при первой пункции). Лечебные пункции производились с интервалом 2—3 дня до раз­вития глубокой цитопении: концентрации лейкоцитов менее 1 х 10⁹/л, тромбоцитов менее 20 х 10⁹/л. Частота пункций уменьшалась до одной в неделю после полу­чения трех результатов, свидетельствующих о норма­лизации цитоза. Последующие пункции после первого курса выполнялись с частотой 1 раз в неделю до разви­тия агранулоцитоза.

Всем больным было выполнено стандартное ци­тогенетическое исследование (СЦИ), а также флуо­ресцентная гибридизация in situ (fluorescence in situ hybridization — FISH) с использованием ДНК-зонда 11q23 (MLL).

Всем больным, включенным в исследование, была выполнена программа, включающую неларабин 650 мг/м² (с 1 по 5 дни), этопозид 100 мг/м² и циклофос­фамид 440 мг/м² (с 8 по 12 дни) [18].

Критерии ответа на проведенную химиотерапию были: полная ремиссия устанавливалась при коли­честве бластных клеток в костном мозге менее 5 % и отсутствии внекостномозговых очагов; недости­жение ремиссии — отсутствии полной ремиссии после химиотерапии; смерть в ремиссии — гибели больного, достигшего клинико-морфологической ремиссии; рецидив — появлении в костном мозге бластных клеток более 5 % и/или выявлении вне- костномозговых лейкемических очагов (органы сре­достения, ЦНС).

Статистический анализ. Компьютерную обработ­ку полученных данных выполняли с использованием программы IBM SPSS Statistics 23. Для оценки вы­живаемости больных применяли метод Каплана— Мейера. Различия выживаемости в группах оценива­ли с использованием log-rank-теста. Данные считались статистически значимыми при уровне р < 0,05.

Результаты

В анализ было включено 10 больных: 5 мужчин и 5 женщин. Возраст больных в дебюте заболевания T-ОЛЛ составил от 19 лет до 41 года; медиана воз­раста — 23 года. В лабораторных данных у 3 (30 %) из 10 больных был выявлен лейкоцитоз (более 100 х 10⁹/л), активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови у 9 (90 %) из 10 больных была выше нормы. По данным компьютерной томографии органов грудной клетки, опухолевое образование в средостении верифициро­вано у 6 (60 %) из 10 больных. При цитологическом исследовании костного мозга у всех 10 больных было верифицировано поражение костного мозга (бластные клетки более 20 %). По результатам иммунофеноти- пического исследования были выделены следующие варианты Т-ОЛЛ: Т-I вариант — у 1 больного, Т-II вариант — у 5, Т-III вариант — у 1, Т-IV вариант — у 1 и у 2 больных острым лейкозом смешанного имму­нофенотипа. По данным СЦИ и FISH-исследования, у половины больных были различные нарушения ка- риотипа: у 2 больных была выявлена транслокация с вовлечением локуса гена MML, у 1 больного — ком­плексные изменения кариотипа, у 1 больного — деле- ция длинного плеча 6-й хромосомы, у 1 больного — трисомия 8-й хромосомы, и у 5 больных цитогенетические аберрации выявлены не были. Нейролейкемия диагно­стирована у 5 (50 %) из 10 больных (табл. 2).

Инициальную терапию у 8 больных осуществля­ли по протоколу «ОЛЛ-2009» [22] и у 2 больных — по протоколу «ОЛЛ-2016» [23]. В качестве высокодозной консолидации у 5 из 8 больных, получавших терапию по протоколу «ОЛЛ-2009», выполнили транс­плантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК). Первичнорезистентное течение диагностировано у 3 из 10 больных (2 из них получили лечение по протоколу «ОЛЛ-2016» и 1 — по протоко­лу «ОЛЛ-2009»). У остальных 7 больных диагностиро­ван рецидив Т-ОЛЛ: у 5 — ранний рецидив заболе­вания; у 2 — поздний рецидив заболевания на сроке 3 и 4 года после достижения ремиссии. При этом костномозговой рецидив диагностирован у 4 из 7 больных; у 1 больного — экстрамедуллярный рецидив (опухо­левое образование на малоберцовой кости левой ноги); у 1 больного — нейрорецидив и у одного больного — комбинированный рецидив (костномозговой рецидив и нейрорецидив).

Период времени от момента подтверждения диагноза до начала терапии неларабином составил от 7 до 48 ме­сяцев (медиана — 12,5 мес.). У 2-го больного ПР до­стигнута не была. У 8-го больного продолжительность первой ПР составила от 1 до 46 месяцев (медиана 9 мес.).

Первый курс по схеме «неларабин, циклофосфамид, этопозид» проведен всем 10 больным. Период миелотоксического агранулоцитоза после 1 курса соста­вил от 5 до 51 дней (медиана 22 дня). Инфекционные осложнения после курса были зарегистрированы у всех больных: пневмония — у 3 (30 %), парапрок­тит — у 3 (30 %); стоматит — у 4 (40 %), вирусная инфекция — у 3 (30 %), фебрильная нейтропения — у 4 (40 %), гепатолиенальный кандидоз — у 1 (10 %), инвазивный аспергиллез легких — у 2 (20 %); сепсис — у 2 (20 %), некротическая энтеропатия — у 2 (20 %). Только у 2 (20 %) больных была отмечена нейротоксич­ность в виде периферической полинейропатии, причем у одного из них была достигнута ПР заболевания по­сле этого курса, а у другого — ремиссия заболевания не достигнута. После проведения 1 курса у 5 (50 %) из 10 больных была достигнута ПР заболевания.

Второй курс проведен всем 5 больным в ПР и 2 боль­ным, у которых не достигли ремиссии после 1-го курса. После 2-го курса у больных, у которых была достиг­нута ПР, период миелотоксического агранулоцитоза составил от 15 до 49 дней (медиана — 22 дня), у двух больных, у которых не было ремиссии, — соответст­венно, 15 и 22 дня. Инфекционные осложнения у боль­ных с ПР развивались реже. Были зарегистрированы следующие инфекционные осложнения: пневмония — у 1 (14 %), парапроктит — у 1 (14 %); стоматит — у 3 (43 %), вирусная инфекции — у 4 (57 %), фебриль­ная нейтропения — у 5 (71 %). Из 2 больных, которым был проведен второй курс вне ремиссии заболевания, только у одного удалось достичь ПР после этого курса. Таким образом, ПР заболевания после второго курса с неларабином сохранялась у всех 5 (100 %) больных, достигших ПР после 1-го курса. Только у 2 из 5 боль­ных, не достигших ПР после 1-го курса, был проведен 2-й курс с неларабином, после которого ПР была до­стигнута у 1 больного. Общий ответ у всех 10 больных, включенных в исследование, составил 60 %. У 2 боль­ных, у которых были проявления нейротоксичности в виде периферической полинейропатии на первом курсе с неларабином, были зарегистрированы и на 2-м курсе.

Учитывая продолжающийся поиск неродственного донора в российском и зарубежных регистрах для вы­полнения алло-ТГСК, у 3 из 6 больных, находивших­ся в ПР, проведен 3-й курс терапии с неларабином. Период миелотоксического агранулоцитоза после 3-го курса составил 14 и 18 дней (медиана — 16 дней) у 2 больных, а у 1 больного агранулоцитоз не развил­ся. У всех больных были зафиксированы инфекцион­ные осложнения: пневмония — 1 (33 %), парапроктит — 1 (33 %); стоматит — 2 (66 %), вирусная инфекция — 1 (33 %), фебрильная нейтропения — 1 (33 %), катетерассоциированная инфекция — 1 (33 %) случай из 3. У 1 (33 %) из 3 больных при проведении третьего кур­са терапии неларабином отмечено развитие судорож­ного синдрома, на предшествующих курсах терапии у него проявлений нейротоксичности не было.

Только у 3 из 10 больных были неврологические осложнения. У 2 больных отмечалось развитие пе­риферической полинейропатии (онемение кончиков пальцев на верхних и нижних конечностях, слабость и снижение поверхностной чувствительности в ниж­них конечностях) и на первом, и на втором курсах с неларабином. При появлении указанной симпто­матики проводили терапию витаминами группы В. Проявления нейротоксичности постепенно регресси­ровали через 1—2 недели после отмены препарата, по­сле проведения витаминотерапии. У одного больного токсичность неларабина проявилась только на 3-м курсе терапии в виде эпилептического припадка, со­провождавшегося непроизвольным мочеиспусканием. При электроэнцефалографии у него был выявлен очаг эпилептической активности. В результате проводимой терапии леветирацитамом повторных эпизодов не от­мечалось, что позволило провести лечение в полном объеме.

Таким образом, ПР была достигнута у 6 (60 %) из 10 больных. Алло-ТГСК была выполнена всем 6 больным в ПР, их них 3 больным после 2 курсов терапии с неларабином и 3 больным после 3 кур­сов. Пяти из 6 больных была выполнена алло-ТГСК от неродственного полностью совместимого донора и 1 больному была выполнена алло-ТГСК от родственного полностью совместимого донора. У 3 (50 %) из 6 больных диагностирован ранний рецидив заболе­вания на сроке 7—8 месяцев, все эти больные умерли вследствие резистентного течения заболевания. Один из 6 больных умер в ремиссии от развития тяжелых инфекционных осложнений (табл. 4). Пятилетняя ОВ и БСВ для всей анализируемой группы больных соста­вили 18 % для обоих показателей (рис. 1).

Обсуждение

Лечение больных с резистентным течением/рециди­вом Т-ОЛЛ/ЛБЛ является сложной задачей. В лите­ратуре описаны протоколы химиотерапевтического воздействия для лечения таких больных, включающие различные сочетания препаратов [6, 8], однако даже вы­полнение интенсивных высокодозных программ лече­ния не всегда приводило к достижению ПР заболевания [9, 10]. Кроме этого, высокодозное воздействие вызыва­ло серьезные осложнения, обусловленные как непосред­ственно химиотерапией, так и развитием тяжелых ин­фекционных осложнений после химиотерапии.

Достичь более оптимистичных результатов у этих больных можно, только применяя для лечения но­вые препараты [24], такие как неларабин, ингибито­ры гамма-сикретаз [25—28], Т-клеточная терапия, на­правленная на рецептор химерного антигена (CAR-Т) [29]. Первым препаратом, который был зарегистри­рован Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США в 2005 г. для лечения больных с резистентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ, был неларабин. Были разработаны протоколы лече­ния, включающие неларабин как в монотерапии, так и в сочетание с другими химиопрепаратами, при при­менении которых были достигнуты достаточно высо­кие показатели достижения ПР (50—70 %) [17—19].

По данным исследований, приведенных в литера­туре [17—19], как и по данным, полученным в нашем исследовании, не зарегистрировано ранней леталь­ности, т.е. смерти в индукции ремиссии, что свиде­тельствует о хорошей переносимости представленных схем химиотерапии, содержащих неларабин. Это один из критериев, который позволил оценивать отсрочен­ные результаты терапии у данной группы больных. По данным, представленным в 2000 г., из 50 больных с резистентным течение/рецидивом ОЛЛ смерть в ин­дукции составила 20 % (10 из 50 больных) на фоне хи­миотерапии по схеме RACOP (рубомицин, цитарабин, фиклофосфамид, винкристин, преднизолон) и HiDexa (винкристин, адриамицин, L-аспарагиназа, дексаметазон) [30]. При этом показатели общей двухлетней выживаемости составили 11—15 %, а медиана продол­жительности жизни составила 5—12 месяцев.

В настоящее исследование, в отличие от других, включены больные только с Т-ОЛЛ, и всем проводил­ся унифицированный протокол терапии: в исследо­вании рабочей группы GALGB [17] дозы вводимого неларабина различались, в исследовании A. Leah и со­авт. [18] из 7 включенных больных 2 — с неходжкинской лимфомой, а в исследовании Ю.Ю. Дьяконовой и соавт. [19] всем больным применялся неларабин в сочетании с различными противорецидивными схе­мами терапии (ALL-REZ-BFM, ALL-REZ-2014/2016, MB-2008/2015).

При развитии нейротоксичности вследствие приме­нения неларабина в результате отмены препарата про­явления нейротоксичности были полностью купиро­ваны.

Результаты применения неларабина при резистент­ных формах и рецидивах Т-ОЛЛ, по данным нашего исследования и исследований, представленных ранее, сопоставимы. При этом только в нашем исследовании всем больным, у которых была достигнута полная ре­миссия заболевания в результате химиотерапии с неларабином, выполнена алло-ТГСК. Казалось, что это должно улучшить отсроченные результаты терапии. Однако полученные данные не столь оптимистичны. У 3 больных в течение года после алло-ТГСК развил­ся рецидив заболевания. Возможно, неудачи тера­пии связаны не только с использованием неларабина, но и с возможностью применения различных режи­мов кондиционирования. Однако изучение режимов кондиционирования у больных с рецидивом/рези­стентным течением Т-ОЛЛ не являлось целью нашего исследования и не может анализироваться при столь малой выборке (10 больных). У 2 больных, находив­шихся в полной ремиссии после алло-ТГСК, срок на­блюдения составляет 9 и 11 месяцев после алло-ТГСК. Группа больных, включенных в исследование, невели­ка, что не позволяет в полной мере достоверно оценить эффективность данной схемы терапии, но показывает необходимость проведения многоцентровых рандоми­зированных исследований в России у взрослых боль­ных с рецидивом/рефрактерным течением Т-ОЛЛ.

Таким образом, в настоящее время не разработаны высокоэффективные схемы терапии при резистент­ном течении и рецидивах Т-ОЛЛ, однако включе­ние неларабина в схемы химиотерапии при данных формах Т-ОЛЛ позволяет улучшить ее результаты. По данным выполненного исследования, результа­ты ОВ и безрецидивной пятилетней выживаемости не превышают 18 %, в том числе и после выполнения алло-ТГСК у всех больных, находящихся в полной ремиссии. В связи с этим возникает ряд нерешенных вопросов: 1) какое количество курсов с неларабином необходимо выполнять до алло-ТГСК; 2) может быть, необходимо интенсифицировать схемы терапии с неларабином (добавление высоких доз метотрекса­та или цитарабина; 3) применять ли другие препара­ты, которые не включались в предшествующие схемы (флударабин, идарубицин); 4) использовать ли новые препараты, такие как даратумумаб [31], ингибито­ры PI3K, Bcl2, MEK [32] и т.д.); 5) модифицировать ли режимы предтрансплантационного кондициони­рования; 6) проводить ли поддерживающую терапию после алло-ТГСК в данной группе больных [33].

Большая часть современных исследований направ­лена на увеличение эффективности первой линии терапии больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ [34]. Представлены результаты лечения неларабином больных с впервые диагностированным Т-ОЛЛ/ЛБЛ в качестве первой линии терапии в сочетание с программой Hyper-CVAD [34]. В этом исследовании 54 (96 %) из 56 боль­ных Т-ОЛЛ/ЛБЛ достигли ПР. У 10 больных была выполнена алло-ТГСК после достижении ремиссии. У 19 больных развился рецидив (медиана развития ре­цидива составила 6,5 месяца). По данным этого иссле­дования трехлетняя ОВ составила 65 %.

В настоящее время для Т-ОЛЛ/ЛБЛ перспектив­ным является изучение применения неларабина в пер­вой линии терапии, что может позволить улучшить результаты лечения после первой линии и сократить число больных, нуждающихся в противорецидивной терапии, которая пока является малоэффективной. Появление новых таргетных препаратов (например, венетоклакса) также может позволить улучшить ре­зультаты терапии больных Т-ОЛЛ/ЛБЛ как в пер­вой, так и в последующих линиях терапии [34, 35]. Применение неларабина в клинической практике улучшило показатели выживаемости больных с рези­стентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ. Однако имеющиеся немногочисленные долгосрочные резуль­таты наблюдений за данной группой больных после выполнения им алло-ТГСК не столь оптимистичны. В настоящее время актуальной проблемой является разработка не только высокоэффективных противорецидивных схем терапии у больных с резистентным течением/рецидивом Т-ОЛЛ/ЛБЛ, но и улучшение результатов терапии в первой линии терапии Т-ОЛЛ/ ЛБЛ и, возможно, применение новых подходов к лече­нию больных после алло-ТГСК.