ОБЕСПЕЧЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО ВЕНОЗНОГО ДОСТУПА ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является важным этапом лечения опухолевых заболеваний системы крови [1]. Однако проведение алло-ТГСК без сосуди­стого доступа невозможно как при кондиционирова­нии, когда требуются инфузии больших объемов (до 3–6 л /сут.) растворов перед ТГСК, так и в посттранс- плантационном периоде, когда могут возникнуть раз­личные осложнения (геморрагические и инфекцион­ные, острая и хроническая реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), гемолиз и др.), для лечения которых проводятся трансфузии компонентов крови, парентеральное питание, антибиотикотерапия, иммуносупрессивная и /или цитостатическая терапия. [2]. В общей сложности, в надежном сосудистом до­ступе эта категория больных нуждается от несколь­ких месяцев до года, причем как в стационарных, так и амбулаторных условиях [2]. Использование с этой целью периферического венозного доступа неприем­лемо, поскольку большинство вводимых растворов являются препаратами раздражающего действия, а их случайное попадание в подкожную клетчат­ку может привести к ее некрозу [3]. Помимо этого, у многих больных вследствие проводимой ранее хи­миотерапии нередко отсутствуют доступные перифе­рические вены. Поэтому, как при проведении ТГСК, так и в посттрансплантационном периоде, больные нуждаются в долговременном центральном венозном доступе. Он может быть осуществлен через подклю­чичную, аксиллярную, яремную вены, а при невоз­можности катетеризировать вены бассейна верхней полой вены — через бедренную вену [4]. Каждый из этих доступов имеет свои преимущества и недо­статки [5].

В зарубежной литературе широко обсуждается про­блема венозного доступа при ТГСК [6, 7]. В России, учитывая большие расстояния, на которых могут на­ходиться больные после выписки из стационара, недо­статочную оснащенность медицинских учреждений и отсутствие опыта работы медицинского персонала с долговременным сосудистым доступом, пробле­мы с домашним и амбулаторным лечением, подходы к решению проблемы обеспечения сосудистого досту­па при ТГСК могут отличаться. На каком этапе ТГСК какой центральный венозный катетер (ЦВК) следует использовать (туннелируемый, нетуннелируемый, пе­риферически имплантируемый ЦВК или порт-систе­му), каков режим и длительность использования ЦВК на различных этапах ТГСК, каковы механические, тромботические и инфекционные осложнения катете­ризации — на все эти вопросы в отечественной лите­ратуре нет ответов.

Цель исследования — определение тактики обеспе­чения венозного доступа при проведении алло-ТГСК.

Материалы и методы

В проспективное нерандомизированное одноцен­тровое исследование были включены 146 больных (70 мужчин и 76 женщин) в возрасте от 17 до 66 лет (медиана (Ме) — 37 лет), которым выполнили алло- ТГСК с сентября 2016 г. по октябрь 2018 г.

Критериями включения в исследование были:

• возраст старше 18 лет;
• необходимость проведения алло-ТГСК;
• подписанное информирование согласие на уста­новку ЦВК;
• больные, которым провели первую алло-ТГСК.

Всего выполнено 146 ТГСК больным острыми лей­козами (106), неходжкинскими лимфомами (9), миелодиспластическим синдромом (15), апластической анемией (6), множественной миеломой (3) и хрониче­скими миелопролиферативными заболеваниями (7). От неродственных доноров выполнено 73 (50 %) ал­ло-ТГСК, от родственных —73 алло-ТГСК, из которых 23 ТГСК от гаплоидентичных доноров (16 %).

Для обеспечения сосудистого доступа всем больным до начала кондиционирования перед алло-ТГСК уста­навливали один из видов ЦВК:

• силиконовые двухпросветные туннелируемые ЦВК (ЦВК/: катетеры Хикмана и Леонарда (BardAccessSystem) с наружным диаметром 12 и 10 Fr соот­ветственно;
• полиуретановые нетуннелируемые ЦВК (ЦВК_НТ) (Certofix Duo, В.Вгаип) без антибактериального по­крытия, внешний диаметр 7 Fr;
• полиуретановые нетуннелируемые ЦВК (ЦВК_НТ) с антибактериальным покрытием (полигексанида метакрилат) (Certofix Protect Duo, В.Вгаип), внешний диаметр 7 Fr.

Выбор того или иного ЦВК определялся предпочте­ниями лечащего врача и больного.

Для установки нетуннелируемых ЦВК использовали стандартную технику катетеризации по Сельдингеру [8], для установки катетеров Хикмана — модифициро­ванную технику по Сельдингеру с разламывающимся интродьюсером [9]. Установку всех ЦВК выполняли с ультразвуковым контролем пункции сосуда (аппа­рат “Toshiba Viamo" SSA-640A, Toshiba Medical Systems Corporation, Япония), используя линейный датчик с частотой 10 МГц [10]. Правильность установки ди­стального конца ЦВК_НТ определяли с помощью вну- трисердечного электрода и ЭКГ-мониторинга, для чего до катетеризации подключали больного к монитору ЭКГ, а после пункции вены и проведения катетера со­единяли металлический проводник с ЭКГ-адаптером (Certodyn, B. Braun), подключенному к красному элек­троду ЭКГ. Попадание кончика катетера в полость правого предсердия верифицировали по появлению заостренной формы зубца Р на ЭКГ и увеличению его амплитуды [11, 12, 13]. Для позиционирования дистального конца туннелируемых ЦВК использова­ли рентгеновскую С-дугу, дистальный конец катетера устанавливали у каваатриального соединения, под­тверждая правильность установки одним из методов:

• на рентгенограмме грудной клетки дистальный ко­нец ЦВК должен был находиться между V и VI груд­ными позвонками [14];
• в качестве анатомического маркера катетера ис­пользовали карину трахеи: каваатриальное соедине­ние находится на 3 см ниже карины [15];
• ориентиром для позиционирования дистального конца ЦВК являлся также правый трахеобронхиаль­ный угол [16], который соответствует верхней границе верхней полой вены. Каваатриальное соединение на­ходится на 3 см ниже этого угла;
• рентгенологическим ориентиром впадения ВПВ в правое предсердие также считали пересечение дуги правой границы сердца и линии, идущей вдоль правой границы средостения [17].

Регистрировали механические осложнения, ранние и поздние осложнения катетеризации, длительность нахождения ЦВК в вене, количество ЦВК, установ­ленных у каждого больного в течение года. Период на­блюдения в течение одного года был выбран потому, что в течение этого времени обычно возникают ослож­нения, обусловленные алло-ТГСК (РТПХ, инфекци­онные осложнения), требующие лечения с использова­нием сосудистого доступа [2].

Нетуннелируемые ЦВК удаляли в случае возник­новения поздних или механических осложнений и при выписке больного из стационара.

Туннелируемые ЦВК при выявлении катетерассоци- ированной инфекции кровотока (КАИК) подвергали санации [18], что позволяло сохранить сосудистый до­ступ и использовать катетер при амбулаторном лечении и во время повторных госпитализаций. При выписке больных из стационара на катетеры Хикмана устанав­ливали клапаны Safsite (B. Braun), которые открыва­ются во время аспирации, когда в катетере создается отрицательное давление, и при инфузии когда возни­кает положительное давление в катетере. Для санации использовали антимикробные «замки» с препаратами или без препаратов на основе тауролидина (ТаuroLock®, TauroPharm GmbH) [19] в дополнение к проводимой си­стемной антибактериальной терапии. Список исполь­зуемых препаратов, их концентраций и экстозиции в просвете катетера представлен в таблице 1.

При выявлении полной или частичной (один ход) об­струкции катетера для восстановления его проходимо­сти использовали препараты с урокиназой в дозировке 5000 МЕ/мл (ТаuroLockU25000, TauroPharm GmbH) с экспозицией от 30 до 120 минут [20]. При отсутствии эффекта процедуру повторяли, но не более 2 раз.

Объем препаратов для заполнения как при санации, так и при обструкции катетера, был различным, зави­сел от длины катетера, но не превышал 1,6 мл. Удаляли катетеры Хикмана при неэффективности санации, вы­явлении катетер-ассоциированного тромбоза (КАТ) или механических осложнений, а также в связи с за­вершением лечения больного.

Основные понятия

Ранние осложнения — осложнения, обусловленные не­посредственно процедурой катетеризации (гематомы, случайная пункция артерии, пневмоторакс).

Поздние осложнения — осложнения, возникшие в про­цессе эксплуатации катетера (КАТ, КАИК, туннель­ная инфекция, инфекция выходного отверстия).

Механические осложнения — поломка/нарушение функции катетера, его повреждение при установке, дислокация и случайное удаление катетера.

Катетер-ассоциированный тромбоз (КАТ) — сочетание клинических (гиперемия, отек, боль, усиление под­кожного сосудистого рисунка) и инструментальных (выявление при ультразвуковом исследовании в просве­те сосуда гиперэхогенного образования, препятствую­щего смыканию стенок вен при компрессии датчиком, дефект контрастирования сосудов в доплеровском ре­жиме, при ангиографии) признаков тромбоза в месте установки катетера или на протяжении сосуда.

Катетер-ассоциированная инфекция кровотока (КАИК) — наличие положительной гемокультуры на 2 часа рань­ше в образце крови, взятом из ЦВК, чем в образце крови, взятом из периферической вены, или выделение микроорганизмов в количестве > 10² при микробиоло­гическом исследовании дистального отрезка катетера количественным методом [18].

Туннельная инфекция — местное воспаление по ходу сформированного туннеля от места выходного отвер­стия катетера до манжеты или с локализацией только в области фиксации манжеты.

Инфекция выходного отверстия — местное воспаление, с локализацией только в месте выхода катетера на по­верхность кожи.

Статистика

Статистический анализ данных проводили с ис­пользованием статистического пакета IBM SPSS v.23 (США). Для проверки нормальности распределе­ния был использован критерий Шапиро—Уилка. Для оценки вероятности КАИК, КАТ, а также удале­ния ЦВК вследствие КАИК был использован метод Каплана—Мейера. Для сравнения двух кривых при­менялся лог-ранк тест. Для оценки влияния различ­ных независимых факторов на вероятность удаления ЦВК вследствие развития КАИК или КАТ была ис­пользована модель пропорциональных рисков Кокса. Для визуальной оценки плотности риска развития КАИК в тот или иной момент времени был исполь­зован график ядерной оценки функции риска (ядро Епанечникова). При построении были учтены реко­мендации K.R. Hess и соавт. [21], согласно которым построение графика ядерной оценки функции риска (ядро Епанечникова) проводилось лишь до момента когда расчетное число «пациентов, подвергаемых ри­ску», было более 10 [22].

Для оценки ранних и поздних осложнений был исполь­зован показатель инцидентности событий на 1000 кате­теро-дней [23]. Данные представлены в виде медианы, межквартильного интервала (МКИ) (25—75 %), мини­мального и максимального значений, частоты возник­новения, показателя инцидентности. Порог статистиче­ской значимостир был принят равным 0,05.

Результаты

Всего за время наблюдения было установлено 320 ЦВК, из них 146 (45,6 %) перед проведением алло- ТГСК и 174 (54,4 %) — в посттрансплантационном пе­риоде. Перед ТГСК установлены 90 нетуннелируемых и 56 туннелируемых ЦВК, в посттрансплантационном периоде — 169 нетуннелируемых и 5 туннелируемых ЦВК (табл. 2).

Нетуннелируемые ЦВК. При использовании нетун­нелируемых ЦВК у одного больного за время про­ведения ТГСК и в посттрансплантационном перио­де было установлено от 1 до 10 (медиана — 2) ЦВК. Длительность эксплуатации катетера составила от 1 до 123 дней (медиана — 22 дня). Яремным доступом было установлено 172 (66,4 %) ЦВК, аксиллярным — 73 (28,2 %) ЦВК и бедренным — 14 (5,4 %) ЦВК.

Ранние осложнения

При катетеризации центральных вен ранение маги­стральных артерий было в 2 (0,8 %) случаях, постпункционные гематомы — в 4 (1,5 %) случаях. Не было ни одного случая пневмоторакса или гемоторакса.

Поздние осложнения

Выявлено 2,7 % (1,0/1000 катетеро-дней) механиче­ских осложнений (перекрут, поломка катетера), потре­бовавших переустановки ЦВК, 23 (9 %) случаев КАТ (1,4/1000 катетеро-дней) и 73 (23 %) случаев КАИК (4,4/1000 катетеро-дней).

Туннелируемые ЦВК

При использовании туннелируемых ЦВК у одно­го больного на время кондиционирования, ТГСК и посттрансплантационного периода было установле­но от 1 до 2 катетеров. Медиана длительности исполь­зования туннелируемых ЦВК составила 146 дней (от 9 до 621 дня). Через яремную вену было имплантиро­вано 47 (77 %), через аксиллярную вену — 11 (18 %) катетеров. У 3 (5 %) больных в связи со стенозом верх­ней полой вены, обусловленным предшествующим ле­чением (множественными катетеризациями, лучевой терапией), туннелируемые ЦВК были установлены в нижнюю полую вену через общую бедренную вену, при этом проксимальный конец катетера через под­кожный туннель выводили в область мезогастрия.

Ранние осложнения. При катетеризации центральных вен ранение магистральных артерий было в 2 (3,3 %) случаях, постпункционная гематома — в 1 (1,6 %) слу­чае. Не было ни одного случая пневмоторакса или ге­моторакса. В 2 (3,3 %) случаях мягкий силиконовый катетер был поврежден при установке.

Поздние осложнения. Выявлено 5 (8,2 %) КАТ (0,3/1000 катетеро-дней) и 24 (39 %) КАИК (1,5/1000 катетеро-дней); инфекция выходного отверстия выяв­лена у 11 (18 %) больных (1,2/1000 катетеро-дней) и в 8 (72,7 %) случаях была успешно вылечена консер­вативно. У 3 (27,3 %) больных (0,3/1000 катетеро-дней) инфекция выходного отверстия сочеталась с инфекци­ей подкожного канала, что потребовало удаления ка­тетера во всех случаях.

Из механических осложнений, связанных с эксплу­атацией туннелируемых катетеров, были: случайное удаление катетера — 1 (1,6 %) случай, разрыв сили­конового катетера при промывании, введении рентгенконтрастного препарата с помощью автоматического насоса — у 4 (6,5 %) больных (0,42/1000 катетеро-дней), обструкция катетера — у 18 (29,5 %) больных (1,9/1000 катетеро-дней), что потребовало удаления катетера у 4 больных. В 14 случаях функция катетера была вос­становлена.

Сравнение различных видов катетеров

При сравнении разных видов ЦВК установлено, что медиана длительности использования от момен­та установки до инфицирования катетера составила 19 дней (МКИ 10—42 дня) — для нетуннелируемых ЦВК без антибактериального покрытия, 22 дня (МКИ 17—24 дня) — для нетуннелируемых ЦВК с антибак­териальным покрытием и 85 дней (МКИ 22,25—155,75 дня) — для туннелируемых ЦВК.

Всего при использовании нетуннелируемых и тун­нелируемых ЦВК было зафиксировано 97 случаев КАИК. Чаще выявляли грамположительные микро­организмы — 56,7 % (n = 55) случаев, в 38,1 % (n = 37) — грамотрицательные, Candida spp. — в 5,2 % (п = 5) случаев. Основными грамположительными микроор­ганизмами были коагулазонегативные StaphyLococcus — 56,3 % (п = 31) и Enterococcus faecium — 20 % (п = 11); грамотрицательными — Klebsiella pneumonae — 29,7 % (n = 11) и Escherichia coli — 24,3 % (n = 9).

С помощью модели Кокса проведен анализ 30 днев­ной вероятности КАИК в зависимости от типа нетуннелируемого ЦВК при алло-ТГСК. Не выявлено статистически значимых различий в вероятности ин­фицирования между катетерами с антибактериаль­ным покрытием и без антибактериального покрытия (р = 0,298), т.е. применение нетуннелируемых ЦВК с антибактериальным покрытием не уменьшало веро­ятности их инфицирования в течение 30 дней по срав­нению с нетуннелируемыми ЦВК без антибактери­ального покрытия.

Отсутствие значимых преимуществ ЦВК с анти­бактериальным покрытием перед ЦВК без покрытия при оценке вероятности развития КАИК позволило для дальнейшего анализа объединить их в одну груп­пу и сравнить с туннелируемыми ЦВК.

При оценке вероятности развития КАИК значимых различий между группами нетуннелируемых и тун­нелируемых ЦВК в первые 28 дней от момента уста­новки не получено (р = 0,424) (рис. 1).

В то же время длительность эксплуатации ЦВК, установленных перед трансплантацией, как правило, превышает 30 дней. Так, 95 % процентиль времени сто­яния нетуннелируемых ЦВК составил 74 дня. В этот период вероятность удаления туннелируемых ЦВК в связи с КАИК значимо ниже, чем при использова­нии нетуннелируемых, р = 0,037 (рис. 2).

Проведена оценка длительности эксплуатации, ча­стоты и инцидентности КАИК туннелируемых и нетуннелируемых ЦВК в два периода времени: от момен­та установки до 100-го дня после алло-ТГСК и затем в оставшееся время в течение года.

Отдельно был оценен период первых 100 дней после алло-ТГСК. В течение этого периода медиана установ­ленных ЦВК на 1 больного составила для нетуннели- руемых ЦВК 2 (от 1 до 7), а туннелируемых 1 (1—2). Медиана длительности эксплуатации нетуннелируе- мых ЦВК составила 24 (от 1 до 93) дней, а туннели­руемых ЦВК — 59 (от 9 до 100) дней. Инцидентность КАИК нетуннелируемых ЦВК составила 7,5/1000 катетеро-дней, а для туннелируемых ЦВК — 1/1000 катетеро-дней.

В течение года одному больному было установлено до 10 нетуннелируемых ЦВК, медиана длительности эксплуатации которых составила 29 (от 1 до 123) дней. Туннелируемые ЦВК, повторно были установлены у 2 больных. Длительность эксплуатации туннели­руемых ЦВК в течение года составила 131 день (от 9 до 331 дня). Инцидентность КАИК нетуннелируемых ЦВК составила 4,7/1000 катетеро-дней, а туннелируе­мых ЦВК — 1,6/1000 катетеро-дней.

Таким образом, в среднесрочной (до 100 дней) и дол­госрочной перспективе длительность эксплуатации туннелируемых ЦВК в 2,5 и 4,5 раза больше, чем нетуннелируемых, при меньшем количестве катете­ров, установленных одному больному (2 против 10, соответственно, р = 0,0001). Инцидентность КАИК в первые 100 дней после алло-ТГСК при использова­нии нетуннелируемых ЦВК была в 7 раз больше, чем туннелируемых, а при оценке за год использования — в 3 раза больше.

Исходя из того, что туннелируемый ЦВК исполь­зуется как при проведении алло-ТГСК, так и при ам­булаторном лечении, выполнена визуальная оценка плотности риска развития КАИК в посттрансплантационном периоде. Для этого был использован график ядерной оценки функции риска (ядро Епанечникова) (рис. 3).

На рисунке 3 видно, что рост ядерной оценки функ­ции риска КАИК происходит до 100 дней, то есть в пе­риод, когда больные еще получают лечение, связанное с самой трансплантацией, а также переживают период приживления трансплантата (до 30-го дня) и разви­тия РТПХ (до 100 дня) у части больных, т.е. периоды, в которые частота инфекционных осложнений крайне высока. После этого риск КАИК снижается, что свя­зано с приживлением трансплантата, восстановлением показателей периферической крови, эффективным ле­чением аллоиммунных осложнений, началом амбула­торного лечения. Как видно на рисунке 3, после 150-го дня риск КАИК у больных с туннелируемым ЦВК на­чинает снова нарастать.

Обсуждение

Модернизация R. Hickman в 1975 г. туннелируемо­го катетера Бровиака совершила революцию в обеспе­чении сосудистого доступа у больных, нуждающихся в трансплантации костного мозга [24]. R. Hickman и соавт. [25] в статье о применении модифицированно­го катетера Бровиака сообщили о 38 % инфекционных осложнений, что, по мнению авторов, являлось прием­лемым показателем. В 1980 г. J. Bjeletich и R. Hickman [26] опубликовали работу, в которой подробно изло­жили основные постулаты по предотвращению инфек­ционных и тромботических осложнений при эксплуа­тации туннелируемых катетеров, и уже через два года инфицирование однопросветных катетеров составило 27 %, а двухпросветных — 17,5 % [27].

В литературе существует несколько определений инфекций кровотока, обусловленных центральным венозным катетером: инфекции кровотока, связан­ные с катетером (CRBSI, catheter-related bloodstream infections), инфекции кровотока, ассоциированные с катетером (CABSI, catheter assooiated blood stream infections), инфекции кровотока, ассоциированные с центральными венозными катетерами (CLABSI, central line-associated blood stream infection) и др. [28]. J. Hiemenz и соавт. [29] отметили, что риск инфекци­онных осложнений колеблется от 9 до 80 % в зависи­мости от популяции больных и определения с кате- тер-ассоциированной инфекции. D. Tomlinson и соавт. [30], проанализировав 191 публикацию, посвященную данной тематике, установили, что термины, использу­емые в статьях, различны, и это не дает возможности проанализировать результаты, а в 39 случаях авторы статей не дали определения вовсе.

S. Ray и соавт. [31] опубликовали отчет, посвящен­ный проблемам, которые возникли при установке и ис­пользовании 560 туннелируемых катетеров. Авторы сообщили, что у 31,3 % больных были осложнения при установке катетера. Чаще всего это были арит­мии (13,9 %), пункция артерий (3,8 %), пневмоторакс (1,6 %). Катетеры в среднем использовали в течение 91 дня. 40 % катетеров было удалено в связи с прекра­щением терапии, 30,2 % — из-за осложнений, которые включали сепсис, миграцию катетера, КАТ или ок­клюзию просвета ЦВК. Из возбудителей сепсиса чаще всего выявляли Staphylococcus epidermidis. Схожие дан­ные сообщили C. Rotstein и соавт., обратив внимание на инфекцию подкожного туннеля, частота которой составила 2 % [32]. В результате воспалительной реак­ции вокруг муфты образуется фиброзная ткань и удер­живает катетер, не давая ему смещаться. Это занимает от 2 до 4 недель [33]. В то же время в связи с наличием свободного конца муфта препятствует экстралюми- нальному распространению инфекции. В период вра­стания манжеты существует высокий риск случайного смещения/удаления катетера [34]. В настоящем иссле­довании случайное (непредвиденное) удаление кате­тера Хикмана было зафиксировано у 1 (1,6 %) боль­ного. Для снижения риска случайного удаления были применены и введены в практику методы прошивания катетера вокруг муфты, что позволяет обжимать кате­тер тканями и препятствует его смещению [33, 35—38].

По мнению J. Hiemenz и соавт. [29], удаление туннели­руемого катетера в связи с лихорадкой при отсутствии микробиологических доказательств того, что катетер может быть источником инфекции, является необосно­ванным подходом. Необходимо эмпирически назна­чать антибактериальные средства, а также соблюдать асептику и правильный уход за катетером [29].

D. Benezra и соавт. [39] после анализа эксплуатации 488 туннелируемых катетеров сообщили о 61 % успеш­ного лечения сепсиса и 69 % успешного лечения инфек­ции выходного отверстия без удаления катетера, однако отметили, что в 15 (75 %) из 20 эпизодов туннельной ин­фекции консервативное лечение было неэффективным, и потребовалось удаление катетера. Данные, получен­ные в настоящем исследовании, во многом схожи с ре­зультатами D. Benezra и соавт. [39]. В случае с инфек­цией выходного отверстия частота успешного лечения составила 72,7 %, при туннельной инфекции удаление потребовалось в 100 % случаев. При применении анти­микробных «замков» при лечении КАИК были успеш­но санированы 65,2 % туннелируемых ЦВК.

Существуют различные варианты санации туннели­руемых катетеров: с использованием антимикробных «замков», этанола, препаратов для консервации [28]. Использование антимикробных «замков» преследует цель достичь в ограниченном пространстве концен­трации лекарственного препарата, в несколько раз превышающей минимальную ингибирующую кон­центрацию для данного возбудителя, и предотвратить возможное образование биопленки [40].

S. Zanvar и соавт. [41] сообщили о результатах са­нации туннелируемых ЦВК, установленных 224 он- когематологическим больным при проведении ТГСК. КАИК была выявлена у 10,7 % больных. Частота успешной антибактериальной терапии была выше в группе, где использовали антимикробный «замок», по сравнению с группой, где применялось только си­стемное воздействие (86,6 % против 55,5 %) [43]. Доминирующие микроорганизмы при КАИК по дан­ным разных авторов различались. В исследовании M. Yeral и соавт. [42], как и в настоящем исследова­нии, это были грамположительные бактерии, в иссле­довании S. Zanvar и соавт. [41] — грамотрицательные, а в исследовании S. Al Bahar и соавт. [43] грамполо- жительные и грамотрицательные микроорганизмы распределились поровну. Авторы отмечают, что мак­симальный риск КАИК, как правило, приходится на первые 3—4 недели от начала кондиционирования [41, 44], то есть время максимального повреждения эндотелия и приживления костного мозга, что соот­ветствует и полученным в настоящем исследовании данным. Наряду с этим остаются открытыми вопросы выбора антимикробного препарата, его концентрации и длительность экспозиции в просвете катетера [40].

В настоящей работе инцидентность КАИК при ис­пользовании туннелируемых ЦВК была в 7 раз мень­ше, чем нетуннелируемых ЦВК, если оценивать пер­вые 100 дней после трансплантации, и в 3 раза меньше в целом за год. Полученные результаты объясняются продолжительным использованием туннелируемых катетеров, а выявляемое с большой частотой событие может наступать позже. Инцидентность же на 1000 ка- тетеро-дней позволяет оценить частоту возникновения новых случаев КАИК, возникших за определенный период времени (период наблюдения), с учетом сум­марного времени. С другой стороны, в настоящем ис­следовании туннелируемые катетеры использовались либо до тех пор, пока не исчезала в них потребность, но чаще до возникновения осложнений, основным из которых была КАИК. Именно этим можно объяс­нить большую частоту КАИК при использовании тун­нелируемых ЦВК. Возможно, более раннее удаление туннелируемых катетеров могло бы предотвратить их инфицирование на поздних сроках. Поэтому одной из задач настоящего исследования было определить оптимальный срок эксплуатации туннелируемых ЦВК. Для этого и была проведена визуальная оценка ядерной плотности функции риска развития КАИК при использовании туннелируемых ЦВК, по резуль­татам которой оптимальным периодом использования туннелируемого катетера явился срок 150 дней от мо­мента установки. В то же время решение об удалении или плановой замене туннелируемого катетера должно проводиться в каждом случае индивидуально на осно­вании статуса больного, проводимого и планируемого лечения, предпочтений лечащего врача и больного.

Согласно рекомендациям Американского общества по инфекционным болезням (США) [18], туннелиру­емые катетеры должны быть удалены в случае инфек­ции, вызванной Staphylicoccus aureus, Psedomonas aeruginosa, грибами или микобактериями, а также в случае неэф­фективной антимикробной терапии в течение 72 ча­сов, назначенной с учетом чувствительности микроор­ганизмов. Нетуннелируемые же ЦВК удалять следует незамедлительно при выделении грамотрицательных бактерий, Enterococcus spp., Staphylicoccus aureus, грибов или микобактерий [18].

Применение ЦВК с антибактериальным или анти­септическим покрытием позиционируется как еще один подход для снижения риска КАИК и представ­ляется экономически целесообразным в связи с умень­шением расходов на лечение КАИК, несмотря на боль­шую стоимость самих катетеров [45]. В настоящем исследовании были использованы ЦВК с покрытием полигексанида метакрилатом, которое, по заявлению производителя, защищает поверхность катетера, раз­рушает структуру клеточной мембраны микроорга­низмов в случае контакта с обработанной поверхно­стью, а постоянное химическое взаимодействие между материалом катетера и покрытием обеспечивает дол­говременную защиту от инфекций, связанных с кате­тером, в течение 30 дней [46]. Покрытие противосто­ит таким возбудителям, как Staphylicoccus epidermidis, Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентные изоляты, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aerugionosa, Klebsiella pneumoniae и Candida spp. [47]. В ли­тературе имеются сообщения о предотвращении обра­зования биопленки на поверхности ЦВК, покрытых полигексанида метакрилатом [46].

P. Ramritu и соавт. провели метаанализ 15 исследо­ваний по использованию катетеров с антимикробным покрытием [48]. Было показано, что только два типа ЦВК с антимикробным покрытием снижали риск ко­лонизации и инфицирования катетера: покрытие ЦВК хлоргексидином и сульфадиазином серебра (относи­тельный риск (ОР) 0,66, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,47—0,93) и покрытие миноциклином и рифампицином (ОР 0,12, 95 % ДИ 0,02—0,67) [48]. В другом исследовании показано, что только сочетание миноци- клина с рифампицином снижает риск как колониза­ции (ОР 0,40, 95 % ДИ 0,23—0,67), так и инфицирова­ния ЦВК (ОР 0,39, 95 % ДИ 0,17-0,92) [49]. Схожие данные были представлены L. Lorente [50], но автор указал, что этот вопрос требует дальнейшего изуче­ния, так как в предыдущих исследованиях не изучены вопросы антибиотикорезистентности.

В настоящем исследовании не получено данных о преимуществе нетуннелируемых ЦВК с антибакте­риальным покрытием над катетерами без антибакте­риального покрытия (р = 0,298). Возможность быстрого удаления нетуннелируемого ЦВК при появлении пер­вых признаков инфекции кровотока (лихорадка, озноб, гиперемия/цианоз кожи, гипотензия, тахикардия, связь с инфузией) с целью санации вероятного очага инфек­ции является бесспорным преимуществом нетуннели- руемого ЦВК. Но всегда ли это правильное решение?

Установка нового ЦВК связана с повреждением це­лостности кожных покровов, что в условиях нейтро- пении и/или реакции «трансплантат против хозяина» с поражением кожи, может явиться фактором риска инфекционных осложнений [7]. Кроме того, установка ЦВК в условиях тромбоцитопении увеличивает риск геморрагических осложнений, что требует подготовки с использованием различных трансфузионных сред, а это, в свою очередь, приводит к излишней аллоимму­низации больных [53].

Применение ультразвукового контроля при катетери­зации центральных вен снижает риск ранних осложне­ний [51]. Частота ранений магистральных сосудов в на­шем исследовании составила 1,25 %, а постпункционных гематом — 1,5 % из 320 выполненных манипуляций. Такие показатели определены ультразвуковым сопро­вождением катетеризации, которое в настоящее время считается «золотым стандартом» при установке ЦВК через внутреннюю яремную вену (ВЯВ), так как вена близко прилежит к поверхности кожи, и хорошо визу­ализируются смежные структуры [52]. Преимущество ультразвукового сопровождения при венепункции было наглядно показано в исследовании К. Serafidis и соавт. [51], которые проанализировали установку ЦВК 551 больному через ВЯВ: у 347 больных применяли УЗИ, остальным 204 больным катетеры устанавливали по анатомическим ориентирам. Применение ультраз­вукового контроля позволило значительно сократить время установки ЦВК (9,83 ± 3,1 против 20 ± 4,4 мин, р < 0,001), уменьшить число осложнений: пневмото­ракс — 0 против 2 случаев (р < 0,05), прокол сонной ар­терии — 1 против 16, p < 0,05). Кроме того, при исполь­зовании ультразвукового контроля не было неудачных попыток катетеризации (0 против 18, p < 0,05), причем со значительно меньшим количеством попыток (1-3 по­пытки, p < 0,01) по сравнению с техникой по анатомиче­ским ориентирам [51]. В настоящей работе 68,4 % ЦВК были установлены яремным доступом.

В нашей стране распространена практика катете­ризации центральных вен по анатомическим ори­ентирам, используя в основном подключичный до­ступ, даже при наличии ультразвукового аппарата. При этом врачи осведомлены о возможных осложне­ниях при катетеризации центральных вен и о риске, которому подвергают больного. Это, безусловно, за­служивает отдельного рассмотрения.

Установка туннелируемого катетера больным при про­ведении алло-ТГСК позволяет уменьшить частоту «пе­реустановок» ЦВК и снизить риск осложнений, связан­ных с манипуляцией: максимально одному больному установили 10 нетуннелируемых ЦВК против 2 тунне­лируемых ЦВК (р = 0,0001).

Использование ультразвукового контроля при кате­теризации позволило также чаще выявлять КАТ. В ис­следовании Ж. Joks и соавт. [54] сообщено, что у боль­ных острыми лейкозами, которым были установлены ЦВК, частота КАТ достигала 13,5 %, причем в трети случаев они были бессимптомными [54]. Среди факто­ров риска КАТ выделяют инфекцию, проведение более двух курсов химиотерапии через ЦВК, травму стенки сосуда, воспаление эндотелиальной оболочки, прокоа- гулянтную активность опухоли, возраст больных, ха­рактеристики ЦВК (материал, соответствие диаметра катетера диаметру вен, место установки и т.д.) [54, 55]. Опасность КАТ заключается в высоком риске тромбо­эмболических осложнений, а применение антикоагулянтной терапии у гематологических больных ограни­чено из-за сопутствующей тромбоцитопении и риска геморрагических осложнений [56]. В настоящем иссле­довании частота КАТ составила 9 %. Но истинная ча­стота КАТ после алло-ТГСК, факторы риска, а также методы профилактики и лечения до конца не изучены [57]. В одном из крупных исследований [58], посвящен­ных этому вопросу, было включено 1514 больных после ТГСК, у которых к 180-му дню наблюдения было за­фиксировано 75 (4,6 %) венозно-тромбоэмболических осложнений, 55 (73,3 %) из которых были связаны с ЦВК. В 60 % случаях выявления КАТ была тромбоци- топения меньше 100 х 10⁹/л, в 34 % — меньше 50 х 10⁹/л и в 13 % — меньше 20 х 10⁹/л [58]. Такая вариабельность показателей, безусловно, затрудняет лечение. При мно­гомерном анализе факторами риска развития осложне­ний были тромботические осложнения в анамнезе (ОР 2,9, 95 % ДИ 1,3-6,6) и РТПХ (ОР 2,4, 95 % ДИ 1,4-4,0) [58]. Хроническая РТПХ и применение кортикостеро­идных гормонов также являются факторами тромботи­ческих осложнений после алло-ТГСК [57, 59].

Несмотря на хорошие результаты лечения и про­филактики КАТ низкомолекулярными гепаринами [60, 61], новые пероральные антикоагулянты также эф­фективны [62]. Вопросы антикоагулянтной терапии, в том числе профилактической, у гематологических больных после алло-ТГСК в условиях амбулаторного лечения/наблюдения, а также ее продолжительности нуждаются в дальнейшем изучении.

Одной из мер предотвращения КАИК и КАТ явля­ется правильный уход за катетером [63]. Регулярное промывание катетеров уменьшает отложение фибрина и снижает риск образования биопленки и обструкции катетера [64].

Высокую частоту обструкции туннелируемого ЦВК в настоящем исследовании (29,5 %, или 1,9/1000 кате- теро-дней) можно объяснить несоблюдением режима промывания и закрытия катетера.

Организация обучения больных и медицинского персонала уходу за катетером может снизить частоту механических и поздних осложнений катетеризации.

Таким образом, проведение алло-ТГСК возможно с использованием любого из рассматриваемых ти­пов катетера. Однако меньший риск КАИК, меньшее количество катетеров у одного больного (р = 0,037), возможности санации, длительной эксплуатации ка­тетера и начала терапии по первому требованию под­тверждают целесообразность использования туннели­руемых ЦВК.

Не установлено преимуществ при использовании нетуннелируемых ЦВК с антибактериальным покры­тием по сравнению с нетуннелируемыми ЦВК без по­крытия (р = 0,298).

Длительность использования 150 дней от момента имплантации туннелируемого ЦВК является оправ­данной и оптимальной из-за развития осложнений (инфекционные, РТПХ) после проведения алло-ТГСК.