Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Случай массового отравления антикоагулянтными родентицидами

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-174-189

Полный текст:

Аннотация

Введение. Родентициды — средства, используемые для борьбы с грызунами. В России к применению разрешены лишь родентициды антикоагулянтного действия.

Цель работы — описать случай массового отравления антикоагулянтными родентицидами.

Основные сведения. Приведено наблюдение отравления антикоагулянтными родентицидами 80 человек вследствие потребления подсолнечного масла, произведенного из  семечек, подвергшихся обработке родентицидами. У пострадавших был выраженный геморрагический синдром: у всех — экхимозы, у 79 % — макрогематурия, у 1 — маточное кровотечение, у 3 — внутрибрюшные кровоизлияния, у 16 — носовые кровотечения, у 2 — желудочнокишечные кровотечения, у  2  — внутримозговые кровоизлияния. Международное нормализованное отношение (МНО) не удалось определить у 56 больных, у оставшихся медиана МНО составила 3,9 (колебания от 1,29 до 16,2). Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) у 7 больных не определялось, у остальных медиана АЧТВ составила 65 с. Умерли от геморрагического синдрома 3 пострадавших. Анализируется проводимая терапия. При угрожающем жизни геморрагическом синдроме препаратами выбора являются концентраты протромбинового комплекса и рекомбинантный активированный фактор свертывания VII, но не свежезамороженная плазма и викасол. Для длительной терапии следует использовать витамин К1.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования:


Галстян Г.М., Давыдкин И.Л., Николаева А.С., Вехова Н.И., Павлова Ж.Е., Пономаренко И.С., Клебанова Е.Е., Савченко В.Г. Случай массового отравления антикоагулянтными родентицидами. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):174-189. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-174-189

For citation:


Galstyan G.M., Davydkin I.L., Nikolaeva A.S., Vekhova N.I., Pavlova Z.E., Ponomarenko I.S., Klebanova E.E., Savchenko V.G. Outbreak of mass poisoning with anticoagulant rodenticides. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):174-189. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-174-189

Введение

Родентициды — собирательное название средств, применяемых для борьбы с грызунами. Известно бо­лее 33 действующих веществ, используемых в качестве родентицидов [1]. В Российской Федерации разреше­ны к применению лишь родентициды антикоагулянтного действия (суперварфарины). Всего их 18 препара­тов на основе 6 действующих веществ — производных 4-оксикумарина (бродифакум, бромадиолон и флоку- мафен) и 1,3-индандиона (изопропилфенацин, трифенацин и этилфенацин) [2]. Антикоагулянтные ро­дентициды являются антагонистами витамина К [3]. Они были разработаны в 1970-х годах для преодоления устойчивости к варфарину у крыс. Они легко всасыва­ются из желудочно-кишечного тракта, абсорбируются с поверхности кожи, через респираторный тракт [3]. Попав в организм, родентициды накапливают­ся в различных тканях, прежде всего в печени [3]. С помощью радиоактивной метки установлено их преимущественное распределение: печень > почки > кожа > мышцы > жир > кровь [4]. Родентициды, по­добно варфарину, являются антагонистами витамина К. Антикоагулянтные родентициды ингибируют ви­тамин К 2,3-эпоксид редуктазу и витамин К гуанин редуктазу, нарушая тем самым метаболизм витами­на К и синтез витамин К-зависимых факторов свер­тывания крови (II, VII, IX и Х) и протеина С [3, 5]. Антикоагулянтное действие родентицидов в 100 раз сильнее варфарина. Родентициды — долгоживущие жирорастворимые антикоагулянты [6].

Выводятся родентициды до 90—93% с калом [4]. С мочой в виде различных метаболитов выделяется 1,6 % родентицидов [4], что затрудняет их детекцию с помощью анализа мочи. Элиминация родентицидов из печени имеет двухфазный характер: сначала в тече­ние первых 2—8 дней происходит быстрая фаза элими­нации, затем наступает медленная фаза элиминации [7]. В отличие от варфарина, элиминация родентицидов происходит значительно медленнее. После од­нократного приема в печени животных бродифакум обнаруживают даже через 128 дней [8]. У крыс период полувыведения для бродифакума составляет 156 часов по сравнению с 17 часами для варфарина [9]. У лю­дей период полувыведения бродифакума колеблет­ся от 243 до 1656 часов по сравнению с 17—37 часами для варфарина [10, 11]. В клиническом наблюдении [12] у 52-летнего ВИЧ-инфицированного больного, который с суицидальной целью принял 43 г бродифакума, концентрация родентицида в крови, определяв­шаяся с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, уменьшилась со 170 до 4 нг/мл, т. е. до нижней границы, при которой выявляется токсич­ность препарата, лишь к 46-му дню лечения.

Случаи отравления родентицидами описаны и у жи­вотных, и у людей [13]. Среди всех сообщений об от­равлении домашних животных 63% случаев прихо­дится на собак, 19,4% — на кошек, значительно реже (менее 2—3%) сообщается об отравлении кур, лошадей, кроликов, коз, овец, свиней [13].

Причины отравления родентицидами людей могут быть различными: суицид, случайный прием, от­равление на производстве, умышленный прием ро- дентицидов при психических болезнях, синдроме Мюнхгаузена, криминальные отравления, отравления неустановленным источником [12, 14—16]. Согласно данным Системы наблюдения за острыми отравле­ниями (Toxic Exposure Surveillance System, TESS), принадлежащей Американской ассоциации центров по лечению отравлений, 94,4% случаев возникает вследствие случайного отравления и лишь 5,6% — вследствие преднамеренного приема родентицидов [5]. Эпидемиологических данных о частоте отравле­ния родентицидами населения нет, но, по сообщениям различных лет, с 1988 по 2015 г. ежегодно в мире отрав­ление родентицидами получают от 5133 до 13 423 чело­век [6, 13, 14].

Цель настоящей работы — описать случай массово­го отравления родентицидами в Поволжье. 

Клиническое описание

16—17 июля 2019 г. в два лечебных учреждения Самарской области (ГБУЗ СО «Самарская об­ластная больница им. В. Д. Середавина» и ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 1») одновременно поступили 69 человек (65 мужчин, 3 женщины и 1 ребенок) в связи с внезапно возник­шим геморрагическим синдромом, проявлявшимся гематурией, носовыми и десневыми кровотечениями, подкожными и межмышечными гематомами, желу­дочно-кишечным кровотечением. Все поступившие были трудовыми мигрантами из Узбекистана, прожи­вали в одном из общежитий Самарской области и пер­воначально ни с чем не связывали свое плохое само­чувствие. Однако, поскольку все они питались в одной столовой, через несколько дней возникло подозрение на отравление подсолнечным маслом, которое исполь­зовалось для приготовления пищи. Подсолнечное мас­ло было домашнего производства, куплено на рынке. Учитывая это, у них был установлен диагноз: «Острое отравление неустановленным веществом, тяжелая ток­сическая коагулопатия». В первые же сутки всем боль­ным было проведено токсикохимическое исследование мочи, и в 30% случаев были выявлены кумарин и его метаболиты. Возникло подозрение на отравление вар- фарином или вафариноподобными веществами. Когда спустя 2 недели геморрагический синдром и измене­ния в лабораторных показателях сохранялись, было заподозрено отравление антикоагулянтными родентицидами.

Примерно в это же время, спустя 2—3 недели, со 2 по 9 августа 2019 г. в соседней Ульяновской об­ласти в различные стационары г. Ульяновска в отделе­ния урологии, гастроэнтерологии, гинекологии, педи­атрии, токсикологии поступили 11 местных жителей с различными диагнозами: маточное кровотечение, острый туболоинтерстициальный нефрит, простатит, протекающий с гематурией, мочекаменная болезнь, камни левого мочеточника и обеих почек, почечная колика слева, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, острое нарушение мозгового крово­обращения, отравление веществом неясной этиологии. Общим у всех у них был геморрагический синдром, но первоначально эти случаи не связывали между со­бой. Позже было обращено внимание на то, что все они были либо членами одной семьи, либо коллега­ми по работе, либо друзьями. В стационары поступи­ли семья М-вых (муж, жена и двое детей 7 и 14 лет), супружеская пара К-вых, супружеская пара В-ных, а также мужчина Д., 63 лет, коллега пострадавше­го М-ва, и женщина Н, 53 лет. При обобщении всех случаев и сборе анамнеза было установлено, что всех больных объединяет употребление в пищу подсол­нечного масла домашнего производства. Позже было установлено, что 3 августа от желудочно-кишечного кровотечения скончалась мать больного М-ва, кото­рая также употребляла в пищу подсолнечное масло. На момент смерти больной о возможном отравлении было не известно. Ее смерть связали с данным про­исшествием ретроспективно. К этому времени стало известно о подобных случаях в соседней Самарской области, что позволило все эти случаи связать между собой. У всех пострадавших в обеих областях имел­ся геморрагический синдром и сходные лабораторные признаки нарушения гемостаза: резкое увеличение МНО, удлинение активированного частичного тром- бинового времени (АЧТВ), нормальные показатели концентрации фибриногена и тромбоцитов.

Проведенное позже следственными органа­ми расследование установило, что пострадавшие в Самарской и в Ульяновской областях отравились подсолнечным маслом. Было установлено, что на сель­хозпредприятии, расположенном в Самарской обла­сти, нарушили правила обращения с агрохимиката­ми и выдали для производства подсолнечного масла протравленные от грызунов родентицидами семечки. Индивидуальный предприниматель произвел из этих семечек 200 литров масла. Часть полученного масла была выставлена на продажу, другая часть была ро­здана знакомым и родственникам, которые оказались жителями Ульяновска [17].

Особенностью данного наблюдения является поло­вой и возрастной состав пострадавших. Среди постра­давших преобладали мужчины (соотношение муж­чины/женщины 9/1), медиана возраста составила 39 (от 3 до 63) лет, было 3 детей (3, 7 и 14 лет).

У всех больных были массивные экхимозы, у 79% — макрогематурия, у 1 больной — маточное кровотече­ние, у 3 — внутрибрюшные кровоизлияния, у 16 че­ловек — носовые кровотечения. У 2 больных было желудочно-кишечное кровотечение, причем в одном случае оно закончилось летальным исходом (рис. 1). У 2 больных, поступивших в стационар с гематурией, десневыми кровотечениями и межмышечными гемато­мами, через 2—3 суток после госпитализации возникло нарушение сознания, и было диагностировано внутримозговое кровоизлияние с прорывом в желудочки моз­га, оба случая закончились летальным исходом.

 

Рисунок 1. Геморрагический синдром у пострадавших от приема родентицидов

Figure 1. Hemorrhagic syndrome in rodenticide poisoned patients

 

Почти у трети больных были массивные межмышечные гематомы, достигавшие значительных раз­меров и приводившие в ряде случаев к анемизации больных (у одного из больных концентрация гемоглобина крови за счет межмышечных гематом уменьши­лась до 38 г/л). Образованию гематом способствовали и внутримышечные инъекции, в частности викасола, применявшиеся у больных, несмотря на геморрагиче­ский синдром (рис. 2).

 

Рисунок 2. Межмышечные и подкожные гематомы у пострадавших

Figure 2. Muscular and subcutaneous hematomas in poisoned patients

 

При поступлении в стационар исследование параме­тров гемостаза выявило у всех больных сходные изме­нения: у 7 из 80 больных из-за того, что не образовался сгусток, определить АЧТВ не удалось, у оставшихся больных медиана АЧТВ составила 65 с (колебания от 16 до 126 с). Международное нормализованное от­ношение (МНО) и протромбин по Квику из-за отсут­ствия образования сгустка не удалось определить у 56 (72,5 %) из 80 больных, у оставшихся больных медиана МНО составила 3,9 (от 1,29 до 16,2), а медиана про­тромбина по Квику — 23% (от 5 до 67,3%). При этом концентрация фибриногена плазмы у больных была от 1,65 до 6 ,02 г/л (медиана 3,53 г/л). У всех больных была нормальная концентрация тромбоцитов крови.

Выявленные изменения гемостаза были характерны для действия препаратов — антагонистов витами­на К. У части больных была исследована плазменная активность других показателей гемостаза (экспресс- лаборатория НМИЦ гематологии): FII — 17,2%, FVII — 2,9%, FIX — 8,9%, FХ — 11,2%, активность протеина С не определялась, антитромбин III — 94,5%. Вышеперечисленные изменения сразу же позволили диагностировать отравление варфариноподобными препаратами.

Для подтверждения версии отравления моча постра­давших в Самарской области и Ульяновске была от­правлена на токсикологические исследования. Лишь в трети случаев в анализах мочи были обнаружены кумарин и производные кумарина. Были исследова­ны образцы крови части пострадавших, в них путем извлечения вещества из крови хлороформом с после­дующей очисткой экстракта на колонке с сорбентом и определении натриевой соли по характерному по­глощению света в ультрафиолетовой области спектра при длине волны λ = 308 нм обнаружены кумарины и их производные [18]. При исследовании масла, ко­торым отравились пострадавшие, помимо кумаринов и их производных были обнаружены инсектициды (крезоксим-метил, пиридабен, фенвалерат, циперметрин) [17].

Состояние большинства пострадавших было тя­желым. О тяжести состояния свидетельствовало то, что из-за анемии, возникшей вследствие геморра­гического синдрома, переливание эритроцитсодержа­щих компонентов крови потребовалось 5 из 80 боль­ных (у некоторых больных до 2500 мл эритроцитной взвеси), а перевод в отделение реанимации и интенсив­ной терапии (ОРИТ) потребовался 17 из 80 больных.

Трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) в качестве первой линии лечения получили 76 (95%) из 80 больных. Суммарный объем перелитой СЗП ко­лебался от 2 до 34 л за время лечения (медиана 4,8 л). При поступлении всем больным была начата терапия менадионом (препарат «викасол»), причем вводились большие дозы менадиона (до 100 мг/сут). Несмотря на это у большинства больных сохранялись наруше­ния гемостаза, увеличение МНО, в результате кото­рых через 2—3 суток после поступления в стационар у 2 больных возникло острое нарушение мозгового кровообращения, закончившееся смертельным ис­ходом.

Через 4 недели, учитывая малую эффективность проводимого лечения пострадавших в Самарской области, они были осмотрены специалистом НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва), к терапии был добавлен витамин К (фитоменадион), в тяжелых случаях рекомендовано введение концентратов протромбинового комплекса (КПК), рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa). В итоге четырехфакторный протромбиновый ком­плекс, (препараты «Октаплекс», «Октафарма», Австрия), «Протромплекс-600» (Takeda, Австрия) по 1000—1200 ME получили 5 больных, антиингибиторный коагулянтный комплекс (препарат «FEIBA», Takeda, Австрия) получил 1 больной, rFVIIa (пре­парат «Коагил», Генериум, Россия) в дозе 4,8-9,6 мг получили 3 больных, фитоменадион (препарат «Конакион» — сначала внутривенно, затем перораль­но) — 59 больных.

Анализ проводимой терапии показал, что больные получали также и другую терапию, эффективность и целесообразность которой вызывает сомнения. В Самарской области глюкокортикостероидные гор­моны получали 69% больных, в качестве обоснова­ния к их назначению фигурировали такие показания, как «гепатит», «нефрит», «реакция на трансфузии плаз­мы» и т. п. В Самарской области пострадавшие также получали другие гемостатические препараты: этамзилат (94% больных), аминокапроновую кислоту (88% больных), транексамовую кислоту (69,5% больных), гордокс (апротинин) (94% больных). Лечащие врачи уверяли, что назначение этих препаратов субъективно уменьшало выраженность геморрагического синдро­ма, хотя изменения в коагулограмме оставались преж­ними. В Ульяновске никто из больных не получал этих препаратов, поскольку врачи закономерно посчитали, что «точек приложения» для них при отравлении ан­тагонистами витамина К нет. В Ульяновске в качест­ве вспомогательного средства больным назначался внутрь отвар крапивы, после приема которого отмеча­ли уменьшение МНО.

Обращало на себя внимание отсутствие у большин­ства больных, даже находящихся на лечении в отде­лении реанимации, надежного сосудистого доступа: у многих больных отсутствовал периферический ве­нозный доступ, у единичных больных была катетери­зирована бедренная вена.

Четверо наиболее тяжелых больных из Самарской области и 2 больных из Ульяновска были переведе­ны в ОРИТ НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва). Транспортировка наиболее тяжелых боль­ных в НМИЦ гематологии Минздрава России осу­ществлялась силами санавиации (рис. 3).

 

Рисунок 3. Транспортировка пострадавших из Самары в Москву на самолете

Figure 3. Transportation of victims from Samara to Moscow by plane

 

У всех переведенных в Москву больных сохра­нялся геморрагический синдром, увеличение МНО: при поступлении от 2,07 до 5,26 (медиана 3,98). У всех больных определялась гипокоагуляция по данным тромбоэластографии и тромбоэластометрии, при­чем как в тесте INTEM, так и в тесте ЕХТЕМ, т. е. по внешнему и внутреннему путям свертывания (рис. 4).

 

Рисунок 4. ТЭГ (А) и РОТЭМ (Б) у пострадавшего после приема антикоагулянтных родентицидов спустя месяц после отравления — гипокоагуляция по ТЭГ (удлинение R) резкое удлинение интервала СТ в тестах ЕХТЕМ и INTEM

Figure 4. TEG & ROTEM in anticoagulant rodenticide poisoned patient in one month after poisoning — hypocoagulation (long R and long CT in EXTEM & INTEM tests)

 

Всем больным было начато внутривенное лечение витамином К в суточной дозе 20-40 мг, что привело постепенно к нормализации показателей коагулограм- мы, исчезновению геморрагического синдрома, после чего они были переведены на пероральный прием ви­тамина К. Ни одному из них не потребовались транс­фузии СЗП, введение концентратов протромбинового комплекса либо rFVIIa. Граждане Узбекистана пре­кратили принимать витамин К через 2 месяца после отравления, а двое пострадавших из Ульяновска — лишь через 7 месяцев.

Подводя итоги, следует отметить, что в раннем перио­де отравления от геморрагического синдрома умерли 3 (3,75 %) из 80 больных (1 в Тольятти и 2 в Ульяновске). Причинами смерти явились в 2 случаях острое нару­шение мозгового кровообращения, в одном — желу­дочно-кишечное кровотечение. Длительность госпита­лизации больных составила от 1 до 123 дней (медиана 39 дней). К моменту выписки из стационаров у всех больных было нормальное протромбиновое время без заместительной терапии витамином К, отсутство­вал геморрагический синдром.

Обсуждение

Настоящее наблюдение является одним из первых описаний массового отравления родентицидами. Большинство сообщений об отравлениях людей носят казуистический характер [12, 14-16, 19]. Лишь в от­дельных работах сообщается о значительном числе от­равившихся, как, например, 110 человек, отравивших­ся родентицидами в Гонконге, но это были суммарные наблюдения с 2008 по 2012 г. [20]. В настоящем наблю­дении одновременно в двух соседних областях России отравилось 80 человек.

По клиническим проявлениям и изменениям пара­метров гемостаза в первые часы отравление антикоагулянтными родентицидами не отличается от дейст­вия обычного варфарина, однако период полужизни варфарина составляет всего 17 ч, а в настоящем наблю­дении изменения гемостаза сохранялись значительно дольше, что позволило исключить действие варфари- на [6, 19]. Суперварфарины, такие как бромадиолон и бродифакум, поступают в печень, после чего их пе­риод полужизни в печени составляет более 114 дней для бродифакума, от 28 до 318 дней — для бромадиолона, а плазменный период полужизни для бродифакума и бромадиолона составляет соответственно 91,7 и 33,3 дня [21].

Отравление родентицидами следует заподозрить при длительно сохраняющемся удлинении МНО и де­фиците витамин К-зависимых факторов свертыва­ния крови, таких как FII, FVII, FIX и FX [19], а так­же при низкой плазменной активности протеина С, для синтеза которого также необходим витамин К [22]. Уменьшение активности вышеперечисленных факто­ров может возникать также при сепсисе, диссеминиро­ванном внутрисосудистом свертывании [23]. Однако для сепсиса характерны клинические проявления инфекции, тромбоцитопения, гиперфибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [24], чего не было в настоящем наблюдении. Уменьшение активности витамин К-зависимых факторов и протеи­на С может возникнуть при тяжелых поражениях пе­чени. Для тяжелой печеночной дисфункции, помимо низкой активности витамин К-зависимых факторов свертывания и протеина С, характерны также повыше­ние плазменной концентрации трансаминаз, гиперби- лирубинемия, умеренная тромбоцитопения, гиперам- мониемия, гипофибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [25]. Признаки тяжело­го поражения печени отсутствовали у пострадавших. Поэтому, когда спустя более двух недель после госпи­тализации у пострадавших сохранились геморрагиче­ский синдром и изменения в коагулограмме, основной версией стало отравление антикоагулянтыми родентицидами.

Доказать отравление родентицидами можно с помо­щью выявления их в крови методом высокоэффектив­ной жидкостной хроматографии [3, 6, 12]. Поскольку родентициды выделяются с мочой в незначительном количестве в виде метаболитов [4], неудивительно, что у большей части пострадавших в настоящем на­блюдении они не были выявлены в моче. Диагноз был подтвержден позже при исследовании крови постра­давших и употреблявшегося в пищу растительного масла [17]. Однако даже без токсикологического под­тверждения диагноз отравления родентицидами был очевиден. Помимо варфариноподобных соединений, в растительном масле были обнаружены и инсектици­ды, однако ни у одного из больного не было признаков отравления инсектицидами [17, 26].

Особенностью данного наблюдения был половой и возрастной состав. Поскольку в Самарской области большинство пострадавших были трудовыми мигран­тами, то подавляющее большинство из них составили мужчины, лишь в Ульяновской области соотношение мужчин и женщин было равным. В большинстве со­общений о случайном отравлении родентицидами отмечается, что чаще всего это происходит с детьми. По сообщению Американской ассоциации токсико­логических центров [14], отравление родентицидами у лиц в возрасте 20 лет и старше встречается лишь в 9% случаев, с 13 до 19 лет — в 1%, с 6 до 12 лет — в 2%, а у детей в возрасте 5 лет и младше — в 88% случаев. В описании 110 случаев отравлений родентицидами в Гонконге дети составили 63% [20]. В настоящих на­блюдениях из 80 пострадавших было всего 3 детей.

В отличие от настоящего наблюдения, в котором 21% пострадавших нуждались в реанимационной помо­щи, по данным литературы, при отравлении родентицидами тяжелые клинические проявления возникают редко. По данным наблюдений за 832 отравившимися родентицидами в 2011-2015 гг., тяжелые клинические проявления были лишь у 7,69%, средней тяжести — у 22,12%, а у 69,23% — легкие проявления. Большую тя­жесть состояния в описанных нами наблюдениях мож­но объяснить большей дозой принятого родентицида. Минимальная токсическая доза родентицидов не уста­новлена [5]. При малых дозах их эффект проявляется позже, через дни, недели, при больших дозах — быст­рее [5]. У взрослых пострадавших токсический эффект проявляется уже при приеме 1 мг бродифакума [27]. При остром отравлении антикоагуляционный эффект может проявиться уже через 8-48 ч [5]. В настоящих наблюдениях эффект наступил достаточно быстро — в течение первых дней. Выраженность токсического действия родентицидов определяется, каким именно родентицидом был отравлен человек, массой тела, гене­тическими факторами, исходным состоянием здоровья пострадавших, их вредными привычками [5].

Клиническое течение и прогноз при отравлении родентицидами во многом определяются адекватной те­рапией. В отличие от остальных острых отравлений, не доказана эффективность промывания желудка и приема активированного угля при отравлениях ро- дентицидами: не выявлено различий в исходах среди тех, кому проводили и не проводили эти мероприятия [5]. Более того, неизвестно, связывает ли активиро­ванный уголь родентициды [5]. В одном из наблюде­ний прием в течение одного дня множественных доз активированного угля (по 25 г каждые 4 часа) не по­влиял на длительность терапии витамином К при двух случаях отравления бродифакумом [28]. В этой связи в международных рекомендациях промывание же­лудка и прием активированного угля при остром от­равлении родентицидами не рекомендуются [5].

В настоящем клиническом наблюдении все постра­давшие получали трансфузии СЗП на первом этапе. У некоторых больных объем перелитой плазмы за вре­мя лечения достиг 34 литров. В большинстве стациона­ров России СЗП является основным средством лечения геморрагического синдрома, возникшего в результате приема оральных антикоагулянтов. В то же время СЗП не может рассматриваться как оптимальное средство ни для лечения передозировки варфарином, ни для ле­чения отравления антикоагулянтными родентицида- ми. Во-первых, для трансфузии СЗП требуется время, поскольку необходимо определить группу крови реци­пиента, подобрать плазму по группе крови, разморо­зить ее, а затем в течение какого-то времени перелить ее. У больных с внутричерепными кровоизлияниями, возникшими при лечении варфарином, у которых коррекцию МНО осуществляли трансфузиями СЗП и назначением витамина К , лишь через 24 ч она была достигнута в 75% случаев [29]. Больные, у которых коррекция МНО была достигнута в течение первых суток, начали получать трансфузии СЗП раньше, чем больные, у которых коррекция МНО была достигнута спустя сутки и более (90 мин против 210 мин). Каждые 30 мин отсрочки переливания плазмы ассоциирова­лись с уменьшением на 20% шансов на нормализацию МНО [29]. Кроме того, для коррекции МНО требу­ются трансфузии больших объемов СЗП. Например, для уменьшения МНО с 6 до 1,5 требуется трансфу­зия СЗП в объеме 50 мл/кг массы тела больного [30]. Помимо факторов времени и объема, есть еще одна причина, объясняющая недостаточную эффектив­ность СЗП при отравлении варфарином или родентицидами. Даже уменьшение МНО не гарантирует гемостатического э фф екта СЗП при внутричерепных кровоизлияниях. При использовании СЗП у 45 боль­ных с внутричерепными кровоизлияниями, вызван­ными приемом варфарина, у 4 больных гематома про­должала увеличиваться, несмотря на нормализацию МНО [31]. Этот феномен объясняется недостаточным количеством FIX в СЗП, которое составляет 19 ME/л. Показатель МНО малочувствителен к изменениям FIX [32]. Поэтому при МНО более 5, т. е. при уровне, когда концентрация FIX очень низкая, применение СЗП нецелесообразно [32].

В этой связи следует упомянуть о 2 больных, умер­ших от внутричерепного кровоизлияния. В обоих слу­чаях внутричерепное кровоизлияние развилось у них через несколько дней после поступления в стационар, оба больных получали СЗП. Возможно, более эффек­тивная, чем СЗП, гемостатическая терапия могла бы предотвратить это осложнение.

Эффективно реверсировать действие антагонистов витамина К можно с помощью КПК [21]. Различают трехфакторные КПК (3F-КПК), содержащие факторы свертывания FII, FIX, FX, и четырехфакторные КПК (4F-КПК), в состав которых входят помимо FII, FIX, FX также FVII [33]. При сравнении применения СЗП (n = 5)и СЗП вместе с КПК (n = 8) у больных с вну­тричерепными кровоизлияниями, вызванными прие­мом варфарина, при применении СЗП вместе с КПК коррекция МНО происходила в 3 раза быстрее [34]. M. Makris и соавт. [32] сопоставили эффективность применения СЗП и КПК для лечения угрожающего жизни геморрагического синдрома (кровоизлияния в головной или спинной мозг, желудочно-кишечные кровотечения, внутрибрюшные кровотечения и др.), возникшего на фоне приема варфарина у 41 больного. Из них 29 больных получили КПК в дозе 20-30 МЕ на 1 кг массы тела, 12 больных — СЗП в дозе 800 мл. В обеих группах больным вводили также витамин К в дозе 1-5 мг. В результате лечения у 12 боль­ных, получавших СЗП, МНО так и не достигло це­левых значений, в то время как после введения КПК у 28 из 29 больных МНО нормализовалось.

КПК действуют значительно быстрее, чем СЗП. После введения 4F-КПК (Октаплекс®) повы­шение содержания FII, FVII, FIX, FX и уменьшение МНО достигалось у 93% больных через 10 мин [35]. После введения 4F-КПК при геморрагическом синдро­ме у больных, получавших оральные антикоагулянты, клинический э фф ект был достигнут у 98% больных [36]. При реверсии действия антагонистов витамина К с помощью 4F-КПК коррекция МНО и нормализа­ция плазменной концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания была достигнута в течение 20 мин у 79% больных [37].

Предпочтение каким КПК следует отдать для ре­версии действия антагонистов витамина К? С одной стороны, 3F-КПК дешевле, а при их применении у 46 больных с внутричерепными кровоизлияния­ми, вызванными приемом антагонистов витамина К, через 30 мин после введения в дозе 35-50 ед/кг отмети­ли уменьшение МНО с 3,5 до 1,3 [38]. С другой сторо­ны, в экспериментах на крысах [39], в которых для ре­версии действия фенпрокумона животным вводили однократно либо 0,9% раствор натрия хлорида, либо 3F-КПК, либо 4F-КПК, инъекция 4F-КПК приводи­ла к нормализации времени кровотечения и протромбинового времени, в то время как введение 3F-КПК вызывало лишь незначительное укорочение времени кровотечения и протромбинового времени. При ре­версии действия варфарина у больных [40] с помощью 3F-КПК коррекция МНО (< 1,5) достигалась только после дополнительного переливания СЗП, содержа­щей FVII. Авторы объясняют выявленный феномен тем, что связь между содержанием FVII и МНО носит нелинейный характер, и у больных, у которых МНО превышает 4-5, плазменная концентрация FVII нахо­дится в пределах 5-10% [41]. Для обеспечения гемо­стаза требуется лишь 10-15% FVII. Поэтому для кор­рекции нарушений свертывания крови рекомендуется использовать 3F-КПК только у больных с МНО <4, при большем МНО следует отдавать предпочтение 4F-КПК [42]. В тех же случаях, когда в распоряжении имеются только 3F-КПК, рекомендуется обязательно добавлять к терапии СЗП как источник FVII [43].

Имеется еще 4F-КПК, содержащий активирован­ные факторы свертывания, — препарат FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity). В нем наряду с неак­тивированными факторами свертывания содержатся активированные FID, FVIIa и FXa, что обуславливает его тромбогенность. Этот препарат предназначен толь­ко для лечения больных ингибиторной формой гемо­филии [44], поэтому применение его у одного из по­страдавших с целью лечения носового кровотечения являлось опасным, и как только кровотечение остано­вилось, от дальнейшего введения препарата было ре­шено воздержаться.

Для реверсии действия антикоагулянтных роденти- цидов может использоваться rFVIIa. У здоровых до­бровольцев, принимавших варфарин, введение rFVIIa в дозе от 5 до 80 мкг/кг по сравнению с плацебо приво­дило к укорочению МНО, АЧТВ и протромбинового времени, хотя они и не достигали исходных значений, которые были до приема варфарина [45]. При введении 10-40 мкг/кг rFVIIa 7 больным с внутричерепными кровоизлияниями, обусловленными приемом варфа- рина, МНО уменьшалось с 1,7-6,6 до значений меньше 1,5 уже через 10 мин после инъекции [46]. При срав­нении эффективности реверсии действия варфарина малыми дозами (1 или 1,2 мг) rFVIIa и 3F-КПК в дозе 20 МЕ/кг, целевое МНО <1,5 достигалось у значимо большей части больных после введения rFVIIa, чем 3F-КПК (71,9% против 33,8%; р = 0,001). Таким обра­зом, для срочной реверсии действия антагонистов ви­тамина К можно расположить различные средства в следующей последовательности: 4F-КПК > rFVIIa > 3F-КПК > СЗП [47]. В настоящих наблюдениях, к со­жалению, препараты КПК и rFVIIa стали доступны у большинства больных лишь спустя некоторое время, когда уже имелись 3 летальных исхода. В дальнейшем их применение понадобилось в редких случаях и было эфф ективным. Очевидно, что в стационаре должен быть какой-то запас этих препаратов для экстренной коррекции нарушений свертывания крови, прежде всего у больных с угрожающими жизни геморраги­ческими осложнениями. Хотя надо отдавать отчет, что при таком массовом одномоментном поступле­нии пострадавших, которое произошло в настоящих наблюдениях, такой запас было иметь невозможно. В то же время они были необходимы при двух случаях острого нарушения мозгового кровообращения, кото­рые возникли уже при нахождении больных в стацио­наре, и могли по крайней мере предотвратить леталь­ный исход.

Однако КПК и rFVIIa являются препаратами экс­тренной помощи и не могут рассматриваться при отрав­лении антикоагулянтными родентицидами как базис­ные препараты, применяемые для длительного лечения. В отличие от варфарина, при приеме которого гипо­коагуляция персистирует несколько дней, при отрав­лении родентицидами гипокоагуляция может сохра­няться недели, месяцы, в среднем от 3 до 6 месяцев, описан случай до 1 года [48]. Считается, что лечение необходимо продолжать, пока сохраняется удлинение протромбинового времени [48]. Основным препаратом в этих случаях является витамин К.

В клинической практике используются различные формы витамина К: К — фитоменадион, К — мена- хинон и витамин К — менадион. В России разрешен к применению препарат витамина К викасол (мена- дион). Эффективность его значительно ниже, чем ви­тамина К . Введенный внутривенно менадион в дозах от 64 до 500 мг не приводил к реверсии действия ди- кумарола у 70 больных, в то время как подобные же дозы фитоменадиона приводили к полной реверсии действия антикоагулянтов у 25 из 26 больных [49]. «Не используйте неправильный витамин К» — так называлась статья, опубликованная в США более 40 лет назад J. Udall [5]. Автор показал, что для ней­трализации действия 20 мг варфарина потребовал­ся прием 60 таблеток (300 мг) менадиона, в то время как для нейтрализации действия 300 мг варфарина потребовался прием всего 50 мг (10 таблеток) фитоме- надиона [50]. С 1985 г. по указанию Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствен­ными препаратами (Food and Drug Administration — FDA) применение менадиона в США запрещено из-за его низкой эффективности и высокой токсичности (ге­молитическая анемия, поражение печени). В учебнике «Медицинская токсикология» [51], изданном в 2004 г., указано, что менадион не эффективен для лечения токсичности варфарина и суперварфаринов. Для этой цели применяется только витамин К . Этот факт хо­рошо известен любителям домашних животных и ве­теринарам: на многих сайтах сообщается, что если собака отравилась крысиным ядом, то применение викасола неэффективно и единственным средством, которое может помочь, является фитоменадион [52]. Но почему-то до сих пор об этом мало информирова­ны многие врачи. Во многих стационарах до сих пор для реверсии действия варфарина используется викасол, более того, даже при выраженном геморрагиче­ском синдроме препарат назначают внутримышечно, что категорически нельзя делать при большом МНО. В настоящих наблюдениях все больные получали викасол в больших дозах, причем вместе с СЗП, несмотря на это у них длительно сохранялся геморрагический синдром, отсутствовала нормализация показателей гемостаза. Перевод их на втором этапе лечения на фитоменадион привел в большинстве случаев к нормали­зации показателей и прекращению геморрагического синдрома. Фитоменадион можно вводить перорально, подкожно, внутривенно.

В случае если нет пероральной формы фитомена- диона, можно принимать внутрь внутривенную фор­му витамина К . После приема внутрь фитоменадиона уменьшение МНО регистрируется спустя 24 ч, в то время как после внутривенного введения фитоме- надиона МНО начинает уменьшаться через 4 ч [53].

У 75% больных как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении витамина К в течение 24 ч МНО снижалось с 10 до 4 и менее [54].

При подкожном введении витамин К менее эффек­тивен. Больные с МНО от 6 до 20 получали витамин К подкожно или внутривенно, спустя 24 ч 95% больных, получавших витамин К внутривенно, имели МНО ниже 5, в то время как среди получавших препарат подкожно такие значения МНО были зарегистрирова­ны лишь у 45% [55]. Кроме того, вводимый подкож­но или внутримышечно витамин К вызывает местное воспаление.

При геморрагическом синдроме, вызванном дей­ствием родентицидов, следует вводить медлен­но внутривенно 20-30 мг фитоменадиона, затем через 3 ч проверяется МНО (протромбиновое время), если нет улучшения, введение фитоменадиона повто­ряют. Допустимая суточная доза фитоменадиона со­ставляет 125-200 мг. Оптимальный режим введения фитоменадиона — каждые 6-8 часов [21]. После на­чальной внутривенной терапии переходят на пероральный прием фитоменадиона, постепенно уменьшая дозу. Критерий прекращения терапии — нормализа­ция протромбинового времени. Обычно требуется ле­чение в течение от 3 до 6 мес, однако описан и случай, при котором лечение потребовалось более 1 года [48]. Причем имеет значение, каким препаратом отравился человек. Показано, что при отравлении бродифакумом был необходим более длительный прием, чем при от­равлении бромадиолоном [56]. В настоящем наблюде­нии не было точно известно, каким родентицидом от­равились пострадавшие.

У пострадавших в Ульяновске был отмечен э фф ект в виде уменьшения МНО при приеме отваров крапи­вы. Конечно, крапиву нельзя назвать «средством пер­вой помощи» при отравлении родентицидами и варфарином, но крапива содержит значительное количество витамин К — 498,6 мг на 100 мг растений [57], что со­ставляет 369,8% суточного потребления его в норме [58] и поэтому может использоваться как вспомога­тельное средство.

В то же время обращало на себя внимание частое применение препаратов, эффективность которых не доказана и которые не имели патогенетического обоснования для применения при отравлении анта­гонистами витамина К. К ним можно отнести этамзилат, дицинон, апротинин, гордокс, транексамовую кислоту. Ни у одного из больных не было признаков активации фибринолиза и объективных показаний к назначению этих препаратов. Ни один из этих пре­паратов не влияет на синтез витамин К-зависимых факторов, но лечащие врачи уверяли, что субъективно их назначение уменьшало выраженность геморраги­ческого синдрома, хотя при этом лабораторные при­знаки нарушения гемостаза оставались прежними. Также неоправданным следует признать и назначе­нием глюкокортикоидных гормонов почти всем боль­ным. Обоснования этому назначению находили раз­ные: у кого-то объясняли, что лечат нефрит, поскольку была гематурия, у других — гепатит, поскольку от­мечалось повышение концентрации сывороточных трансаминаз, у кого-то регулярно назначали глюко­кортикостероидные гормоны для профилактики ал­лергических реакций при переливании СЗП. Следует отметить, что после перевода в федеральный центр все эти «показания» не были выявлены, и ни один больной не получил глюкокортикостероидные гормоны за вре­мя дальнейшего лечения.

При адекватной, вовремя начатой терапии смерт­ность при отравлении родентицидами невысока. Из 79 025 случаев отравления родентицидами, о кото­рых было сообщено за 8-летний период, зарегистри­ровано только 8 (0,08%) летальных исходов [6]. Среди 110 человек, отравившихся в Гонконге, не было ни од­ного случая летального исхода [20]. Не было случаев летального исхода и при отравлении 20 человек родентицидами на Тайване [56].

В настоящих клинических наблюдениях умер­ли 3 из 80 человек, т. е. смертность составила 3,75%. Все они умерли в первые дни госпитализации. В Самарской области смертность была ниже (1/69, или 1,4%), чем в Ульяновске (2/11, или 18%). Подобные различия можно объяснить тем, что в Ульяновской области первоначально все случаи были разрознены, больные поступали в разные стационары, с различ­ными диагнозами, поэтому не было настороженности в отношении возможного отравления зоокумаринами. Лишь по прошествии некоторого времени токсиколо­гом в Ульяновске все эти случаи были объединены, а смерть одной больной в Ульяновске уже ретроспек­тивно связали с данным происшествием. Подобная за­держка в диагностике повлияла на начало патогенети­ческой терапии.

Очевидно, что такое массовое одновременное по­ступление больных, в отличие от других описаний, в которых было меньше пострадавших, и за более дли­тельный период, не позволило всех их одновременно обеспечить достаточным количеством гемостатических препаратов. В дальнейшем, когда была отлаже­на терапия, получены препараты, случаев летального исхода не наблюдалось.

Таким образом, отравление антикоагулянтными родентицидами редкое, но возможное осложнение. По клиническим и лабораторным признакам оно на­поминает передозировку варфарином, однако длится значительно дольше. При угрожающем жизни гемор­рагическом синдроме препаратами выбора являются КПК и rFVIIa. СЗП и викасол (менадион) не могут рассматриваться как препараты выбора в этих ситу­ациях. Для длительной терапии препаратом выбора является витамина К . Адекватная терапия позволяет избежать летальных исходов.

Список литературы

1. Яковлев А.А., Бабич Н.В. Родентициды. СПб.: ВИЗР; 2011: 63.

2. Яковлев А.А., Бабич Н.В. Родентициды. Защита и карантин растений. 2011; (10): 42–4.

3. Tasheva M. Anticoagulant Rodenticides. Geneva: WHO; 1995: 123.

4. Huckle K.R., Hutson D.H., Warburton P.A. Elimination and accumulation of the rodenticide fl ocoumafen in rats following repeated oral administration. Xenobiotica. 1988; 18(12): 1465–79. DOI: 10.3109/00498258809042269.

5. Caravati E.M., Erdman A.R., Scharman E.J., et al. Long-acting anticoagulant rodenticide poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol. 2007; 45(1): 1–22. DOI: 10.1080/15563650600795487.

6. Chua D.J., Friedenberg W.R. Superwarfarin poisoning. Arch Intern Med. 1998; 158: 1929–32. DOI: 10.1016/s0140-6736(05)70808-4.

7. Parmar G., Bratt H., Moore R., et al. Evidence for common binding site in vivo for the retention of anticoagulants in rat liver. Hum Toxicol. 1987; 6: 431–2.

8. Laas F.J., Forss D.A., Goodfrey M.E.R. Retention of brodifacoum in sheep tissues and excretion in faeces. N Z J Agric Res. 1985; 28: 357–9.

9. Bachmann K.A., Sullivan T.J. Dispositional and pharmacodynamic characteristics of brodifacoum in warfarin-sensitive rats. Pharmacology. 1983; 27: 281–8.

10. Weitzel J.N., Sadowski J.A., Furie B.C., et al. Surreptitious ingestion of a long-acting vitamin K antagonist/rodenticide, brodifacoum: Clinical and metabolic studies of three cases. Blood. 1990; 76(12): 2555–9. DOI: 10.1182/blood.v76.12.2555.bloodjournal76122555.

11. Stanton T., Sowray P., Mcwaters D., et al. Prolonged anticoagulation with long-acting Coumadin derivatives: Case report of a brodifacoum poisoning with pharmacokinetic data. Blood. 1988; 72: 310A.

12. Bruno G.R., Howland M.A., McMeeking A., et al. Long-acting anticoagulant overdose: Brodifacoum kinetics and optimal vitamin K dosing. Ann Emerg Med. 2000; 36(3): 262–7. DOI: 10.1067/mem.2000.108317.

13. Lefebvre S., Fourel I., Queffélec S., et al. Poisoning by Anticoagulant Rodenticides in Humans and Animals: Causes and Consequences. In: Malangu N, editor. Poisoning — From Specifi c Toxic Agents to Novel Rapid and Simplifi ed Techniques for Analysis. IntechOpen; 2017: 11–32. DOI: 10.5772/intechopen.69955.

14. Mowry J.B., Spyker D.A., Brooks D.E., et al. 2015 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 33rd Annual Report. Clinical Toxicology. Toxicology. 2016; 54(10): 925–1109.

15. Колосова И.В., Галстян Г.М., Орел Е.Б. и др. Терапия геморрагического синдрома, вызванного дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Гематол. трансфузиол. 2012; 57(2): 22–30.

16. O’Reilly R.A., Aggeler P.M., Gibbs J.O. Hemorrhagic state due to surreptitious ingestion of bishydroxycoumarin. A detailed case study. N Engl J Med. 1962; 267(1): 19–24. DOI: 10.1056/NEJM196207052670105.

17. Андреев Н. За смерть ульяновцев от отравления кустарным маслом может ответить сызранский «Посад». https://73online.ru/r/za_smert_ulyanovcev_ot_otravleniya_kustarnym_maslom_mozhet_otvetit_syzranskiy_posad-72098.

18. Ермаков В.В., Болоховец М.Ф. Методические указания по определению зоокумарина в тканях и крови животных в приманках и препарате (пенокумарин) хроматографическими и спектрофотометрическими методами. № 1550-76 от 20.12.1976 г. В кн. под ред. Клисенко М.А. Методы определения пестицидов в продуктах питания, кормах и внешней среде. Справочное издание. М.: Колос; 1983: 227–30.

19. Spahr J.E., Maul J.S., Rodgers G.M. Superwarfarin Poisoning: A Report of Two Cases and Review of the Literature. Am J Hematol. 2007; 82(9): 656–60. DOI: 10.1002/ajh.20784.

20. Othman N., Chan C.K., Lau F.L. The epidemiology of household rodenticides poisoning in Hong Kong and its risk factors for developing coagulopathy. Hong Kong J Emerg Med. 2014; 21(6): 339–45. DOI: 10.1177/102490791402100601.

21. Chong Y.-K., Mak T.W.-L. Superwarfarin (Long-Acting Anti-coagulant Rodenticides) Poisoning: from Pathophysiology to Laboratory-Guided Clinical Management. Clin Biochem Rev. 2019; 40(4): 175–85. DOI: 10.33176/aacb19-00029.

22. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. Protein C defi ciency. Haemophilia. 2008; 14(6): 1214–21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x.

23. Umemura Y., Yamakawa K., Kiguchi T., et al. Design and evaluation of new unifi ed criteria for disseminated intravascular coagulation based on the Japanese Association for acute medicine criteria. Clin App Thromb Hemost. 2016; 22(2): 153–60. DOI: 10.1177/1076029615591169.

24. Hayakawa M., Yamakawa K., Kudo D., et al. Optimal Antithrombin Activity Threshold for Initiating Antithrombin Supplementation in Patients With SepsisInduced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study. Clin App Thromb Hemost. 2018; 24(6): 874–83. DOI: 10.1177/1076029618757346.

25. Saja M.F., Abdo A.A., Sanai F.M., et al. The coagulopathy of liver disease: Does vitamin K help? Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(1): 10–7. DOI: 10.1097/MBC.0b013e32835975ed.

26. Roberts J.R., Reigart J.R. Recognition and management of pesticide poisonings. 6th ed. Washington: EPA; 2013: 272.

27. Chen T.W., Deng J.F. A brodifacoum intoxication case of mouthful amount. Vet Hum Toxicol. 1986; 22: 488.

28. Donovan J.W., Ballard J.O., Murphy M.J. Brodifacoum therapy with activated charcoal: effect on elimination kinetics. Vet Hum Toxicol. 1990; 32: 350.

29. Goldstein J.N., Thomas S.H., Frontiero V., et al. Timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopathy in warfarin-related intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006; 37(1): 151–5. DOI: 10.1161/01.STR.0000195047.21562.23.

30. Holland L.L., Brooks J.P. Toward rational fresh frozen plasma transfusion: The effect of plasma transfusion on coagulation test results. Am J Clin Pathol. 2006; 126(1): 133–9. DOI: 10.1309/NQXHUG7HND78LFFK.

31. Lee S.B., Manno E.M., Layton K.F., et al. Progression of warfarin-associated intracerebral hemorrhage after INR normalization with FFP. Neurology. 2006; 67(7): 1272–4. DOI: 10.1212/01.wnl.0000238104.75563.2f.

32. Makris M., Greaves M., Phillips W.S., et al. Emergency oral anticoagulant reversal: The relative effi cacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost. 1997; 77(3): 477–80. DOI: 10.1055/s-0038-1655992.

33. Hellstern P. Production and composition of prothrombin complex concentrates: correlation between composition and therapeutic effi ciency. Thromb Res. 1999; 95(4, suppl 1): S7–S12.

34. Boulis N.M., Bobek M.P., Schmaier A., et al. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999; 45(5): 1113–8.

35. Riess H.B., Meier-Hellmann A., Motsch J., et al. Prothrombin complex concentrate (Octaplex®) in patients requiring immediate reversal of oral anticoagulation. Thromb Res. 2007; 121(1): 9–16. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.02.009.

36. Pabinger I., Brenner B., Kalina U., et al. Prothrombin complex concentrate (Beriplex® P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost. 2008; 6(4): 622–31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2008.02904.x.

37. Preston F.E., Laidlaw S.T., Sampson B., et al. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): effi cacy and safety in 42 patients. Br J Haematol. 2002; 116(3): 619–24.

38. Imberti D., Barillari G., Biasioli C., et al. Emergency reversal of anticoagulation with a three-factor prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage. Blood Transfus. 2011; 9(2): 148–55. DOI: 10.2450/2011.0065-10.

39. Herzog E., Kaspereit F., Krege W., et al. Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate (4F-PCC) Is Superior to Three-Factor Prothombin Comlex Concentrates (3F-PCC) for Reversal of Coumarin Anticoagulation. Blood. 2014; 124(21): 1472.

40. Holland L., Warkentin T.E., Refaai M., et al. Suboptimal effect of a threefactor prothrombin complex concentrate (Profi lnine-SD) in correcting supratherapeutic international normalized ratio due to warfarin overdose. Transfusion. 2009; 49(6): 1171–7. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2008.02080.x.

41. Yuan S., Ferrell C., Chandler W.L. Comparing the prothrombin time INR versus the APTT to evaluate the coagulopathy of acute trauma. Thromb Res. 2007; 120(1): 29–37. DOI: 10.1016/j.thromres.2006.07.002.

42. Makris M., Van Veen J.J. Three or four factor prothrombin complex concentrate for emergency anticoagulation reversal? Blood transfus. 2011; 9(2): 117–9. DOI: 10.2450/2011.0111-10.

43. Blacker D.J. Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust. 2005; 182(7): 365.

44. Negrier C., Gomperts E., Oldenburg J. The history of FEIBA: a lifetime of success in the treatment of haemophilia complicated by an inhibitor. Haemophilia. 2006; 12(S5): 4–13.

45. Skolnick B.E., Mathews D.R., Khutoryansky N.M., et al. Exploratory study on the reversal of warfarin with rFVIIa in healthy subjects. Blood. 2010; 116(5): 693–701. DOI: 10.1182/blood-2009-11-253492.

46. Sørensen B., Johansen P., Nielsen G.L., et al. Reversal of the International Normalized Ratio with recombinant activated factor VII in central nervous system bleeding during warfarin thromboprophylaxis: clinical and biochemical aspects. Blood Coagul Fibrinol. 2003; 14(5): 469–77. DOI: 10.1097/00001721-200307000-00007.

47. Галстян Г.М. Применение концентратов протромбинового комплекса по утвержденным и неутвержденным показаниям: новые перспективы старых препаратов. Гематол трансфузиол. 2018; 63(1): 78–91. DOI: 10.25837/HAT.2018.30.1.008.

48. Schulman S., Furie B. How I treat poisoning with vitamin K antagonists. Blood. 2015; 125(3): 438–42. DOI: 10.1182/blood-2014-08-597781.

49. James D.F. Clinical studies on dicumarol hypoprothrombinemia and vitamin K preparations. Arch Intern Med. 1949; 83(6): 632–56.

50. Udall J.A. Don вЂTM t Use the Wrong Vitamin K. Calif Med. 1970; 112(4): 65–7.

51. Dart R. Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004: 1914.

52. Переслегина И.О., Дубровина Т.С., Зотова С.Н. Клинический случай отравления собаки антикоагулянтным родентицидом. Ветеринария и кормление. 2018; (5): 48–50. DOI: 10.30917/att-vk-1814-9588-2018-5-17.

53. Watson H.G., Baglin T., Laidlaw S.L., et al. A comparison of the effi cacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol. 2001; 115(1): 145–9. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03070.x.

54. DeZee K.J., Shimeall W.T., Douglas K.M., et al. Treatment of excessive anticoagulation with phytonadione (vitamin K): A meta-analysis. Arch Intern Med. 2006; 166(4): 391–7. DOI: 10.1001/.391.

55. Nee R., Doppenschmidt D., Donovan D.J., et al. Intravenous versus subcutaneous vitamin K1 in reversing excessive oral anticoagulation. Am J Cardiol. 1999; 83(2): 286–8. DOI: 10.1016/S0002-9149(98)00842-X.

56. Hou Y.C., Lin J.L., Huang W.H., et al. Outcomes of patients with acetaminophen-associated toxic hepatitis at a far east poison center. SpringerPlus. 2013; 2(1): 1–7. DOI: 10.1186/2193-1801-2-674.

57. Basic report 35205. Stinging nettles, blanched (Northern Plains Indians). National Nutrient Database for Standard Reference Legacy. USDA website. https: //ndb.nal.usda.gov/ndb/foods/show/306720. 2018.

58. Bauman H., Perez J. Food as Medicine: Stinging Nettle (Urtica dioica, Urticaceae). HerbalEGram. 2018; 15(7).


Об авторах

Г. М. Галстян
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Галстян Геннадий Мартинович, доктор медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии 

тел.: +7 (495) 612-48-59. 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4.



И. Л. Давыдкин
ФГБУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой и клиникой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, проректор по научной работе 

директор НИИ гематологии 

тел.: +7 (846) 333-61-35



А. С. Николаева
Самарская областная клиническая больница имени В. Д. Середавина
Россия
Николаева Анна Сергеевна, заведующая гематологическим отделением


Н. И. Вехова
Самарская областная клиническая больница имени В. Д. Середавина
Россия

Вехова Наталья Ивановна, заведующая отделением токсикологии

главный внештатный специалист по токсикологии Министерства здравоохранения Самарской области



Ж. Е. Павлова
ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 1»
Россия
Павлова Жанна Евгеньевна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением острых отравлений


И. С. Пономаренко
ГУЗ «Ульяновский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи имени Е.М. Чучкалова»
Россия

Пономаренко Игнат Сергеевич, заведующий отделением токсикологии Г

главный внештатный специалист-токсиколог министерства здравоохранения Ульяновской области

тел.: + 7 (8422) 44-49-87



Е. Е. Клебанова
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Клебанова Елизавета Евгеньевна, врач отделения реанимации и интенсивной терапии

тел.: +7 (495) 612-48-59



В. Г. Савченко
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Савченко Валерий Григорьевич, академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор


Для цитирования:


Галстян Г.М., Давыдкин И.Л., Николаева А.С., Вехова Н.И., Павлова Ж.Е., Пономаренко И.С., Клебанова Е.Е., Савченко В.Г. Случай массового отравления антикоагулянтными родентицидами. Гематология и трансфузиология. 2020;65(2):174-189. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-174-189

For citation:


Galstyan G.M., Davydkin I.L., Nikolaeva A.S., Vekhova N.I., Pavlova Z.E., Ponomarenko I.S., Klebanova E.E., Savchenko V.G. Outbreak of mass poisoning with anticoagulant rodenticides. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(2):174-189. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-2-174-189

Просмотров: 286


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)