Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск

Репертуар HLA-аллелей у российских больных хроническим лимфолейкозом с неблагоприятным прогнозом

https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-312-320

Полный текст:

Аннотация

Введение. Неблагоприятный прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ) ассоциирован с немутированным статусом перестроенных генов IGHV. Для ХЛЛ характерно также сужение репертуара генов IGHV и формирование квазиидентичных (стереотипных) рецепторов, что, вероятно, связано с антигенной селекцией опухолевого В-клеточного клона в патогенезе заболевания. HLA фенотип играет важную роль в антигенной селекции В-клеток. С другой стороны, известны случаи ассоциации специфических HLA-аллелей с различными заболеваниями.

Цель — изучить репертуар HLA-аллелей у больных ХЛЛ с немутированными генами IGHV и наиболее распространенными стереотипными рецепторами (САР).

Материалы и методы. В исследование был включен материал, полученный от 100 больных ХЛЛ с немутированными IGHV-генами: 50 больных имели наиболее распространенные САР, у остальных рецепторы не были стереотипными. В качестве контроля была выбрана группа здоровых доноров. Результаты. Обнаружены различия в репертуаре HLA-аллелей между двумя группами больных и здоровыми донорами. HLA-A*33 значительно преобладал у больных без стереотипии рецепторов (группа 1) по сравнению с донорами, у больных с САР (группа 2) эти аллели не обнаружены. В локусе HLA-B группа аллелей B*18 встречалась в группе 2 существенно чаще, чем у доноров и в группе 1. HLA-B*39 значительно преобладал у группы 1 по сравнению с донорами, у группы 2 эти аллели не обнаружены. Для всех больных частота встречаемости аллелей HLAB*52 выше, чем у доноров. В локусе HLA-С у больных ХЛЛ чаще встречалась аллельная группа С*12, чем у доноров. HLA-DRB1*15 у больных группы 2 представлена вдвое чаще, чем у доноров и группы 1, HLA-DRB1*13 — вдвое реже. HLA-DRB1*16 существенно чаще наблюдалась в группе 1 по сравнению с донорами и группой 2.

Заключение. Обнаружена ассоциация двух HLA-аллелей с ХЛЛ с немутированными генами IGHV и еще двух с ХЛЛ с прогностически неблагоприятными САР. HLA типирование расширенных выборок больных ХЛЛ с разным прогнозом и течением заболевания позволит развить представления о механизмах антигенной селекции в патогенезе ХЛЛ и усовершенствовать методы диагностики и терапии.

Для цитирования:


Бидерман Б.В., Ликольд Е.Б., Абдрахимова А.Р., Леонов Е.А., Хамаганова Е.Г., Судариков А.Б. Репертуар HLA-аллелей у российских больных хроническим лимфолейкозом с неблагоприятным прогнозом. Гематология и трансфузиология. 2020;65(3):312-320. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-312-320

For citation:


Biderman B.V., Likold E.B., Abdrakhimova A.R., Leonov E.A., Khamaganova E.G., Sudarikov A.B. HLA allele repertoire in Russian chronic lymphocytic leukemia patients with an unfavorable prognosis. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(3):312-320. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-312-320

Введение

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)  — одно из наиболее распространенных лимфопролифе­ративных заболеваний в Европе и США, характери­зующееся гетерогенностью течения [1]. Мутационный статус генов вариабельного региона тяжелой цепи им­муноглобулинов (IGHV) известен как важный фактор долгосрочного прогноза при ХЛЛ [2][3]. Кроме того, разнообразие вариантов структуры перестроенного гена IGHV опухолевых клеток при ХЛЛ весьма огра­ничено и существенно отличается от такового для нор­мальных В-клеток [4][5]. Около 30 % всех случаев ХЛЛ имеют гены иммуноглобулиновых рецепторов с очень схожими нуклеотидными последовательностями [6][7]. Такие квазиидентичные рецепторы называют сте­реотипными. Всего описано более 200 подгрупп сте­реотипных антигенных рецепторов (САР). Больные с 20 наиболее распространенными САР составля­ют более 12 % от всей популяции больных ХЛЛ [7]. Подавляющее большинство САР формируется с уча­стием немутированных генов IGHV (преимущественно 1-го семейства) и ассоциируется с особо агрессивным течением заболевания [8]. Для разного типа подобных стереотипных рецепторов характерны разные комби­нации крайне неблагоприятных мутаций в генах TP53, NOTCH1 и других, играющих важную роль в онкоге­незе [9]. Эти факты являются важными аргумента­ми в пользу того, что в селекции опухолевых клеток ХЛЛ на ранних стадиях болезни участвуют опреде­ленные антигены (вирусного/бактериального проис­хождения, аутоантигены апоптотических клеток). Также вероятно, что после трансформации клона ан­тигенная стимуляция клеток не утрачивает значения и вместе с другими факторами определяет характери­стики злокачественного клона и прогноз заболевания. В то же время известно, что в разных географических регионах преимущественно используемые IGHV-гены, а также соотношения мутированных и немутирован­ных вариантов ХЛЛ различны [10][11][12][13][14]. Эти различия могут быть связаны как с генетической дивергенцией популяций, так и с особенностями географической среды.

HLA-комплекс играет центральную роль в формиро­вании иммунного ответа. HLA-полиморфизмы могут влиять на способность иммунной системы идентифи­цировать злокачественные клетки и уничтожать их [15]. Впервые информация о связи генов HLA с заболе­ванием у человека появилась более 50 лет назад [16][17]. В литературе описано множество случаев ассоциации специфических HLA-аллелей и гаплотипов с различ­ными онкологическими, аутоиммунными и инфекци­онными заболеваниями [17]. Однако связь HLA-генов с развитием ХЛЛ и ассоциации HLA-аллелей с раз­личными вариантами данного заболевания изучены недостаточно. Для настоящего исследования в этой области была выбрана группа больных ХЛЛ с небла­гоприятным прогнозом, т. к. для этой группы более характерно сужение репертуара генов IGHV, и, по на­шему мнению, вероятность обнаружить ассоциации с HLA-аллелями (при их наличии) выше.

Цель настоящей работы — изучить репертуар HLA- аллелей у больных ХЛЛ с немутированными гена­ми IGHV и наиболее распространенными стереотип­ными рецепторами.

Материалы и методы

Материал. В исследование был включен материал (ДНК) 100 больных ХЛЛ с экспрессией немутирован­ных генов IGHV из коллекции ФГБУ «НМИЦ гема­тологии» Минздрава России. У 50 больных рецепторы не были стереотипными (группа 1), остальные 50 боль­ных имели наиболее распространенные стереотипные антигенные рецепторы (САР) (группа 2). Материал больных был направлен из различных регионов РФ для исследования мутационного статуса генов IGHV с 2008 г. по 2019 г. В качестве контроля была выбрана группа здоровых доноров — 1507 человек.

Анализ генов IGHV. Для определения клональ­ной перестройки ДНК больных амплифицировали в 6 отдельных реакциях с использованием прайме­ров, специфичных к семействам IGHV и консенсусно­го праймера IGHJ [18][19]. Полученный клональный продукт секвенировали с помощью набора BigDye Terminator v1.1 (ThermoFisher Scientific, USA) на генети­ческих анализаторах ABI3130 (ThermoFisher Scientific, USA) или «Нанофор 05» (ФГБУН «ИАП РАН», Россия). Нуклеотидные последовательности анали­зировали в открытых онлайн-базах данных IgBLAST [20] и IMGT [21]. Если последовательность клональ­ного IGHV-гена совпадала с последовательностью од­ного из герминальных IGHV-генов на 98 % и более, считали, что данный ген не подвергался соматиче­ской гипермутации. Принадлежность к САР опре­деляли с помощью открытой онлайн-программы ARResT/AssignSubsets [22].

HLA-типирование по 5 локусам (HLA-A, — B, — C, — DRB1, — DQB1) проводили набором Lifecodes HLA SSO typing kits (Immucor, CT, USA) с использованием Luminex 200 system (Luminex, TX, USA).

Статистическую обработку проводили при помощи пакета программ Arlequin software package, version 3.5 [23]. Достоверность различий определяли с помощью критерия χ2 с поправкой Йейтса.

Результаты

Все больные, включенные в исследование, имели немутированные гены IGHV. У 76 больных гомология с герминальным геном составляла 100 %, у 24 боль­ных гомология была в диапазоне 98—99,7 %. 50 боль­ных (группа 1) имели нестереотипные антигенные рецепторы, их IGHV-гены распределялись между 3 (29 случаев), 4 (19 случаев) и 5 (2 случая) семейст­вами (табл. 1). Чаще всего в данной группе встреча­лись гены IGHV4-39, IGHV4-34, IGHV3-74, IGHV3-11, у остальных 50 больных (группа 2) наблюдались наи­более распространенные САР, ассоциированные с бо­лее агрессивным течением заболевания по сравне­нию с нестереотипными случаями немутированного ХЛЛ. Большинство из них относились к 1-му семей­ству генов IGHV (46 больных, 92 %) (табл. 1). Самым частым геном в данной группе был IGHV1—69, он встре­чался у половины больных.

 

Таблица 1. IGHV-гены и САР больных ХЛЛ, включенных в исследование

Table 1. IGHV-genes and SAR of CLL patients included in study

Группа 1

Group 1

Группа 2

Group2

IGHV

Число случаев

Number of cases

IGHV и САР

IGHV and SAR

Число случаев

Number of cases

IGHV4-39

IGHV3-11

7

5

IGHV1-69

IGHV1-2

25

11

IGHV3-74

5

IGHV1-3

5

IGHV4-34

5

IGHV1-18

2

IGHV3-48

4

IGHV1-8

2

IGHV3-23

3

IGHV7-4-1

2

IGHV3-33

3

IGHV1-46

1

IGHV4-59

3

IGHV5-10-1

1

IGHV3-20

2

IGHV5-51

1

IGHV3-30

2

CLL#1 (IGHV гены 1,5,7 семейства, кроме IGHV1-69)

(IGHV genes families 1,5,7 except IGHV1-69)

14

IGHV3-13

1

CLL#3 (IGHV1-69)

9

IGHV3-15

1

CLL#6 (IGHV1-69)

9

IGHV3-21

1

CLL#12 (гены 1 семейства IGHV)

(IGHV genes family 1)

6

IGHV3-30-3

1

CLL#28A (IGHV1-2)

4

IGHV3-49

1

CLL#5 (IGHV1-69)

4

IGHV4-30-4

1

CLL#7H (IGHV1-69)

4

IGHV4-31

1

 

 

IGHV4-38-2

1

 

 

IGHV4-61

1

 

 

IGHV5-10-1

1

 

 

IGHV5-51

1

 

 

При изучении общих особенностей репертуара HLA- аллелей у больных ХЛЛ выявлено, что наиболее часто встречались в локусе HLA-A аллельные группы А*02, А*03, А*01. В локусе HLA-B самыми распространенны­ми группами были B*07, B*35, B*18, B*44. Аллельные группы С*12, С*07, С*06 чаще всего встречались у боль­ных ХЛЛ в локусе HLA-С. Среди HLA-генов II клас­са наиболее распространенными были HLA-DRB1*15, HLA-DRB1*11, HLA-DRB1 *07, HLA-DQB1*03 и HLA- DQB1*03. В большинстве случаев эти аллельные груп­пы также являются наиболее широко распространен­ными и у здоровых доноров.

Однако были обнаружены и значимые различия в репертуаре HLA-аллелей между двумя группа­ми больных, а также здоровыми донорами (табл. 2). В локусе HLA-A группа аллелей HLA-A*33 встреча­лась у больных группы 1 достоверно чаще, чем у до­норов. В локусе HLA-B значимые различия наблюда­лись в 3 аллельных группах. B*18 выявляли у больных группы 2 достоверно чаще, чем у доноров и у боль­ных группы 1. HLA-B*39 чаще выявляли у группы 1 по сравнению с донорами; у группы 2 эти аллели об­наружены не были. Для всех больных частота встре­чаемости аллелей HLA-B*52 была выше, чем у доноров. В локусе HLA-С у больных ХЛЛ чаще встречалась ал­лельная группа С*12, чем у доноров. В локусе DRB1 на­блюдались различия в трех аллельных группах. HLA- DRB1*15 у больных группы 2 выявляли вдвое чаще, чем у здоровых доноров и первой группы, HLA-DRB1 *13, напротив — вдвое реже. HLA-DRB1*16 существенно чаще наблюдали у больных первой группы по сравне­нию с донорами и группой 2. В локусе DQB1 значимых различий обнаружено не было.

 

Таблица 2. Различия в репертуаре HLA-аллелей у больных ХЛЛ и у здоровых доноров

Table 2. Differences in HLA-alleles repertoire in CLL patients and healthy donors

Группа аллелей/Гаплотипы

Allele group/Haplotypes

Здоровые доноры

Healthy donors (2n = 3014)

Больные ХЛЛ, группа 1

CLL patients, Group 1 (2n = 100)

Больные ХЛЛ, группа 2

CLL patients, Group 2 (2n = 100)

1

HLA-A*33

0,0024

0,02*

0

2

HLA-B*18

0,0922

0,05$

0,160*$

3

HLA-B*39

0,0232

0,06*

0

4

HLA-B*52

0,0212

0,05

0,07**

5

HLA-C*12

0,1408

0,22*

0,19

6

HLA-DRB1*13

0,1301

0,12

0,05*

7

HLA-DRB1*15

0,138

0,15

0,23**

8

HLA-DRB1*16

0,0395

0,09*

0,03

9

A*02-B*07-C*07-DRB1*15-DQB1 *06

0,0139

0

0,04

10

A*25-B*18-C*12-DRB1*15-DQB1 *06

0,0176

0

0,04

Примечание. 2n — число гаплотипов в группе (n — численность группы); * — p < 0,05; ** — p < 0,01 — достоверные различия в частотах у больных и доноров; $ — p < 0,05 — достоверные различия у больных групп 1 и 2.

Note. 2n — number of haplotypes in group (n — size of group); * — p < 0.05; ** — p < 0.01 significant differences in patients and donors; $ — p < 0.05 — significant differences in patients of groups 1 and 2.

Также проведено сравнение по наиболее частым гаплотипам, встречающимсяу больных ХЛЛ. Гаплотипы A*02-B*07-C*07-DRB1*15-DQB1*06 и A*25-B*18-С*12-DR B1*15-DQB1*06 чаще выявлялись у больных группы 2, чем у доноров, однако эти данные не были статистиче­ски значимыми из-за малой выборки.

Кроме того, выявлена существенная разница в ча­стоте гомозиготности аллелей. В локусах HLA первого класса у больных группы 2 втрое чаще встречались го­мозиготные аллели, чем у больных группы 1.

Обсуждение

Локус HLA-генов является наиболее полиморфным в человеческом геноме. Ранее были показаны ассоциа­ции между HLA-антигенами и различными заболева­ниями, включая неходжкинские лимфомы [24], одна­ко таких работ очень мало, в основном, они посвящены исследованиям очень тяжело протекающих заболева­ний. Настоящая работа является первым исследовани­ем репертуара HLA-генов у больных ХЛЛ в России.

Авторы ряда исследований высказывали предполо­жения, что гомозиготность HLA-аллелей ассоциирует­ся с развитием неходжкинских лимфом [24][25][26] и про­грессией ХЛЛ [27][28]. Основная гипотеза заключается в том, что гомозиготность в локусах HLA уменьшает разнообразие антигенов, которые могут быть презентированы Т-лимфоцитам. Эта гипотеза подкрепляется более ранними исследованиями, в которых изучалось влияние гомозиготности генов HLA на инфекционные заболевания [29][30][31]. В этих работах отсутствие разно­образия генов HLA 1-го и 2-го класса ассоциировалось с повышенным риском инфицирования вирусом гепа­тита В и ВИЧ. Таким образом, предполагается, что ог­раничение разнообразия HLA-аллелей обеспечивает развивающейся опухоли преимущество в избегании иммунного ответа. Полученные в настоящей работе данные о более высокой частоте гомозиготных алле­лей в локусах HLA 1-го класса в группе больных с САР, ассоциированных с более агрессивным течением забо­левания [8], косвенно подтверждают эту гипотезу.

Несмотря на небольшую выборку, в настоящей работе удалось обнаружить ассоциацию 2 HLA- аллелей с ХЛЛ с немутированными генами IGHV (HLA-B*52 и HLA-C*12), и еще 2 для ХЛЛ с прогно­стически неблагоприятными САР (HLA-B*18 и HLA- DRB1*15). Некоторые из этих аллелей ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями. Аллель HLA- DRB1*15 связана с повышенным риском развития рассеянного склероза, HLA-B*52 ассоциируется с ар­териитом Такаясу [17][32]. Кроме того, наблюдаются некоторые различия в репертуаре HLA-аллелей у боль­ных с экспрессией генов IGHV из разных семейств. Обнаружено, что HLA-B*18 втрое реже встречается у больных с экспрессией 3-го и 4-го семейств IGHV, чем первого семейства, а HLA-DRB1*13 и HLA- DRB1*15 — вдвое реже. HLA-DRB1*16, наоборот, втрое чаще распространен у больных с 3-м и 4-м семейства­ми IGHV по сравнению с первым семейством. Аллель HLA-B*39 не была обнаружена в группе с САР.

Наши данные расходятся с данными исследова­телей из США и Великобритании и частично сов­падают с результатами иранских ученых. В рабо­те L. Gragert и соавт. показано, что у американцев, принадлежащих к белой расе, аллели HLA-A*02:01, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, HLA-C*16:02, HLA-B*14:01, HLA-B*15:01, HLA-DRB1*04:01, HLA-DRB1*04:02, HLA- DRB1*07:01, HLA-DRB1*08:01, HLA-DQB1*03:02, HLA- DQB1*03:03, HLA-DQB1*04:02 и HLA-DQB1*05:04 ассоциированы с ХЛЛ [27]. По данным Di Bernardo Ж. C. и соавт. [33], таковыми являются HLA-A*02:01, HLA-A*31:01, HLA-B*14:01, HLA-C*08:02, DRB1*11:01.

Ни один из указанных аллелей не встречался в груп­пах, проанализированных нами. По данным иран­ских исследователей, в локусе HLA-A также наиболее распространенной и предиктивной является аллель HLA-A*02:01 [34]. Однако в локусе HLA-B значительно чаще, чем у здоровых доноров, у больных ХЛЛ встре­чались HLA-B*18:01 и HLA-B*52:01, как и в выборке в нашем исследовании. При этом наиболее распро­страненной и предиктивной для иранских больных в данном локусе являлся аллель HLA-B*35:01. В рос­сийской выборке группа HLA-B*35 являлась второй по частоте как для больных ХЛЛ, так и для здоровых доноров.

Полученные расхождения возможно объяснить несколькими причинами. Известно, что в различ­ных популяциях частота использования HLA-аллелей и HLA-гаплотипов различна [35][36][37]. Также существу­ют определенные географические особенности репер­туара генов IGHV, и, как следствие, САР. Например, ген IGHV1—69 встречается примерно у 20 % российских больных ХЛЛ, значительно реже в Северной и Южной Европе (10—14 %) и практически отсутствует у боль­ных в Иране [11][38][39]. При этом в России данный ген встречается почти всегда в немутированном вари­анте и является частью нескольких САР, ассоцииро­ванных с агрессивным течением заболевания. Кроме того, мы изучали малые селектированные выборки — все больные имели немутированные IGHV-гены, поло­вина относилась к когорте с прогностически наиболее неблагоприятными САР. Исследование неселектиро- ванных выборок больных ХЛЛ существенно большего размера, вероятно, позволит найти новые ассоциации HLA-аллелей с течением заболевания. Также важно дальнейшее изучение влияния гомозиготности HLA- аллелей на течение ХЛЛ.

Список литературы

1. Agathangelidis A., Sutton L.A., Hadzidimitriou et al. Immunoglobulin Gene Sequence Analysis In Chronic Lymphocytic Leukemia: From Patient Material To Sequence Interpretation. J Vis Exp. 2018; 141: e57787. DOI: 10.3791/57787.

2. Damle R.N., Wasil T., Fais F. et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: 1840–7.

3. Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A. et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999; 94: 1848–54.

4. Fais F., Ghiotto F., Hashimoto S. et al. Chronic lymphocytic leukemia B cells express restricted sets of mutated and unmutated antigen receptors. J Clin Invest. 1998; 102(8): 1515–25. DOI: 10.1172/JCI3009.

5. Tobin G., Thunberg U., Johnson A. et al. Somatically mutated Ig V(H)3-21 genes characterize a new subset of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2002; 99: 2262–4. DOI: 10.1182/blood.v99.6.2262.

6. Stamatopoulos K., Belessi C., Moreno C. et al. Over 20 % of patients with chronic lymphocytic leukemia carry stereotyped receptors: pathogenetic implications and clinical correlations. Blood. 2007; 109: 259−70. DOI: 10.1182/ blood-2006-03-012948.

7. Darzentas N., Stamatopoulos K. The signifi cance of stereotyped B-cell receptors in chronic lymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2013; 27(2): 237–50. DOI: 10.1016/j.hoc.2012.12.001.

8. Baliakas P., Hadzidimitriou A., Sutton L.A. et al. Clinical effect of stereotyped B-cell receptor immunoglobulins in chronic lymphocytic leukaemia: a retrospective multicentre study. Lancet Haematol. 2014; 1(2): 74–84. DOI: 10.1016/S2352- 3026(14)00005-2.

9. Agathangelidis A., Darzentas N., Hadzidimitriou A. et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classifi cation with implications for targeted therapies. Blood. 2012; 119(19): 4467–75. DOI: 10.1182/blood-2011-11-393694.

10. Ghia P., Stamatopoulos K., Belessi C. et al. Geographic patterns and pathogenetic implications of IGHV gene usage in chronic lymphocytic leukemia: the lesson of the IGHV3-21 gene. Blood. 2005; 105: 1678–85. DOI: 10.1182/ blood-2004-07-2606.

11. Tobin G., Thunberg U., Karlsson K. et al. Subsets with restricted immunoglobulin gene rearrangement features indicate a role for antigen selection in the development of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2004; 104: 2879–85. DOI: 10.1182/blood-2004-01-0132.

12. Бидерман Б.В., Никитин Е.А., Сергиенко Т.Ф. и др. Репертуар генов тяжелой цепи иммуноглобулинов при В-клеточном хроническом лимфолейкозе в России и Беларуси. Онкогематология. 2012; 7(3): 38–43.

13. Kryachok I., Abramenko I., Bilous N. et al. IGHV gene rearrangements as outcome predictors for CLL patients: experience of Ukrainian group. Med Oncol. 2012; 29(2): 1093−101. DOI: 10.1007/s12032-011-9872-5.

14. Falchi L., Keating M.J., Wang X. et al. Clinical characteristics, response to therapy, and survival of African American patients diagnosed with chronic lymphocytic leukemia: joint experience of the MD Anderson Cancer Center and Duke University Medical Center. Cancer. 2013; 119(17): 3177–85. DOI: 10.1002/ cncr.28030.

15. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004; 21(2): 137–48. DOI: 10.1016/j. immuni.2004.07.017.

16. Amiel J. Study of the leukocyte phenotypes in Hodgkin’s disease. Histocompatibility Testing. 1967; 79–81.

17. Dendrou C.A., Petersen J., Rossjohn J. et al. HLA variation and disease. Nat Rev Immunol. 2018; 18(5): 325–39. DOI: 10.1038/nri.2017.143.

18. Campbell M.J., Zelenetz A.D., Levy S., Levy R. Use of family specifi c leader region primers for PCR amplifi cation of the human heavy chain variable region repertoire. Mol Immunol. 1992; 29:193–203. DOI: 10.1016/0161- 5890(92)90100-c.

19. van Dongen J.J., Langerak A.W., Bruggemann M. et al. Design and standardization of PCR primers and protocols for detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Concerted Action BMH4-CT98-3936. Leukemia. 2003; 17: 2257– 317. DOI: 10.1038/sj.leu.2403202.

20. Ye J., Ma N., Madden T.L. et al. IgBLAST: an immunoglobulin variable domain sequence analysis tool. Nucleic Acids Res. 2013; 41(Web Server issue): W34–40. DOI: 10.1093/nar/gkt382.

21. Brochet X., Lefranc M.P., Giudicelli V. IMGT/V-QUEST: the highly customized and integrated system for IG and TR standardized V-J and V-D-J sequence analysis. Nucleic Acids Res. 2008; 36(Web Server issue): W503–8. DOI: 10.1093/ nar/gkn316.

22. Bystry V., Agathangelidis A., Bikos V. et al. ARResT/AssignSubsets: a novel application for robust subclassifi cation of chronic lymphocytic leukemia based on B cell receptor IG stereotypy. Bioinformatics. 2015; 31(23): 3844–6. DOI: 10.1093/bioinformatics/btv456.

23. Excoffi er L., Lischer H.E. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010; 10(3):564-7. DOI: 10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x.

24. Zhong C., Gragert L., Maiers M. et al. The association between HLA and nonHodgkin lymphoma subtypes, among a transplant-indicated population. Leuk Lymphoma. 2019; 60(12): 2899–908. DOI: 10.1080/10428194.2019.1617858.

25. Shah N., Decker W.K., Lapushin R. et al. HLA homozygosity and haplotype bias among patients with chronic lymphocytic leukemia: implications for disease control by physiological immune surveillance. Leukemia. 2011; 25(6): 1036–9. DOI: 10.1038/leu.2011.30.

26. Wang S.S., Carrington M., Berndt S.I. et al. HLA Class I and II Diversity Contributes to the Etiologic Heterogeneity of Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes. Cancer Res. 2018; 78(14): 4086–96. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17- 2900.

27. Gragert L., Fingerson S., Albrecht M. et al. Finemapping of HLA associations with chronic lymphocytic leukemia in US populations. Blood. 2014 124(17): 2657–65. DOI: 10.1182/blood201402558767.

28. Guillaume N., Marolleau J.P. Is immune escape via human leukocyte antigen expression clinically relevant in chronic lymphocytic leukemia? Focus on the controversies. Leuk Res. 2013; 37(4): 473–7. DOI: 10.1016/j.leukres.2012.12.021.

29. Thursz M.R., Thomas H.C., Greenwood B.M., Hill A.V. Heterozygote advantage for HLA class-II type in hepatitis B virus infection. Nat Genet. 1997; 17: 11–2.

30. Penn D.J., Damjanovich K., Potts W.K. MHC heterozygosity confers a selective advantage against multiple-strain infections. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 11260–4. DOI: 10.1073/pnas.162006499.

31. Thio C.L., Thomas D.L., Karacki P. et al. Comprehensive analysis of class I and class II HLA antigens and chronic hepatitis B virus infection. J Virol. 2003; 77(22): 12083–7. DOI: 10.1128/JVI.77.22.12083-12087.2003.

32. Renauer P., Sawalha A.H. The genetics of Takayasu arteritis. Presse Med. 2017; 46(7–8; 2): e179–e187. DOI: 10.1016/j.lpm.2016.11.031.

33. Di Bernardo M.C., Broderick P., Harris S. et al. Risk of developing chronic lymphocytic leukemia is infl uenced by HLA-A class I variation. Leukemia. 2013; 27(1): 255–8. DOI: 10.1038/leu.2012.173.

34. Hojjat-Farsangi M., Razavi S.M., Sharifi an R.A. et al. Frequency analysis of HLA class I alleles in Iranian patients with progressive and non-progressive chronic lymphocytic leukemia. Hum Immunol. 2014; 75(2): 170–5. DOI: 10.1016/j.humimm.2013.11.003.

35. Хамаганова Е.Г., Кузьминова Е.П., Чапова Р.С. и др. HLA-A*/B*C*/ DRB1*/ DQB1*-гены и гаплотипы у доноров костного мозга регистра ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, самоопределившихся как русские. Гематология и трансфузиология. 2017; 62(2): 65–70. DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-2-65-70.

36. Bubnova L.N., Zaitseva G.A., Erokhina L.V. et al. A comparative study of HLAA and HLA-В antigens and haplotype distribution among donors of hematopoietic stem cells from Russian and German regions. Cellular Therapy and Transplantation. 2008; 1(1): 28–34 DOI: 10.3205/ctt2008-05-28-001-en.

37. Gragert L., Madbouly A., Freeman J., Maiers M. Six-locus high resolution HLA haplotype frequencies derived from mixed-resolution DNA typing for the entire US donor registry. Hum. Immunol. 2013; 74(10): 1313–20. DOI: 10.1016/j.humimm.2013.06.025.

38. Farsangi M.H., Jeddi-Tehrani M., Sharifi an R.A. et al. Analysis of the immunoglobulin heavy chain variable region gene expression in Iranian patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2007; 48: 109−16. DOI: 10.1080/10428190601043310.

39. Biderman B.V., Dzhulakyan U.L., Koroleva D. et al. Stereotype antigen receptors in B-cell lymphoproliferative diseases. HemaSphere. 2019; 3( S1): 854.


Об авторах

Б. В. Бидерман
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Бидерман Белла Вениаминовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии


Е. Б. Ликольд
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Ликольд Екатерина Борисовна, инженер-биотехнолог лаборатории молекулярной гематологии


А. Р. Абдрахимова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Абдрахимова Алена Руслановна, научный сотрудник лаборатории тканевого типирования


Е. А. Леонов
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Леонов Евгений Андреевич, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории тканевого типирования


Е. Г. Хамаганова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Хамаганова Екатерина Георгиевна, доктор биологических наук, заведующая лабораторией тканевого типирования


А. Б. Судариков
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Судариков Андрей Борисович, доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной гематологии


Для цитирования:


Бидерман Б.В., Ликольд Е.Б., Абдрахимова А.Р., Леонов Е.А., Хамаганова Е.Г., Судариков А.Б. Репертуар HLA-аллелей у российских больных хроническим лимфолейкозом с неблагоприятным прогнозом. Гематология и трансфузиология. 2020;65(3):312-320. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-312-320

For citation:


Biderman B.V., Likold E.B., Abdrakhimova A.R., Leonov E.A., Khamaganova E.G., Sudarikov A.B. HLA allele repertoire in Russian chronic lymphocytic leukemia patients with an unfavorable prognosis. Russian journal of hematology and transfusiology. 2020;65(3):312-320. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-3-312-320

Просмотров: 71


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)