Риск-адаптированная терапия триоксидом мышьяка в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой больных впервые выявленным острым промиелоцитарным лейкозом

Введение. Нехимиотерапевтическое лечение больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) с использованием сочетания полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) и триоксида мышьяка (АТО) позволяет достичь более высоких показателей эффективности и выживаемости при меньшей токсичности, чем при  использовании стандартных химиотерапевтических программ.

Цель  — анализ результатов лечения больных впервые выявленным ОПЛ по протоколу риск-адаптированного воздействия с использованием ATO и ATRA.

Материалы и методы. В проспективное исследование был включен 51 больной впервые диагностированным ОПЛ в возрасте 18–76 лет. Программа терапии включала индукцию ремиссии (АТО 0,15 мг/кг в/в, ATRA 45 мг/м2 внутрь), длительность: 30–60 дней — для больных из группы низкого риска (до момента достижения ремиссии), для группы высокого риска — 60 дней с введением во 2-й и 4-й дни курса идарубицина. Консолидацию ремиссии проводили 4 курсами для группы низкого риска или 5 курсами для группы высокого риска. На всех этапах терапии выполняли мониторинг минимальной остаточной болезни методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. К группе высокого риска были отнесены 15 (29,4 %) больных, к группе низкого риска — 36 (70,6 %) больных. Индукционная терапия до достижения морфологической ремиссии ОПЛ выполнена у 48 (94 %) больных. Молекулярная ремиссия ОПЛ достигнута у 47 (92 %) больных: в группе низкого риска — у 100 %, в группе высокого риска — у 80 %. Ранняя летальность составила 6 % (n = 3), смерть в ремиссии — 2 % (n = 1). Дифференцировочный синдром (ДС) возник у 16 (31,7 %) больных, ДС возникал чаще в группе высокого, чем низкого риска (соответственно 53,3 и 22,2 %, р = 0,05), (отношение шансов: 4,0; 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,1–14,4). ДС развивался на 1–20-е сут (медиана — 3-и сут) от  начала терапии. Факторы риска развития ДС: группа высокого риска, наличие геморрагического синдрома и инфекции в дебюте заболевания. Медиана времени наблюдения для живых составила 12,9 мес. (от 2,5 до 34,3 мес.), общая выживаемость за 6 мес. составила — 92 % (95 % ДИ: 85–100 %). Общая выживаемость больных из группы низкого риска за 6 мес. составила 100 %, из группы высокого риска — 73 % (95 % ДИ: 54–100 %), p = 0,001. Рецидивы ОПЛ не зарегистрированы, 47 (92 %) больных живы, у них сохраняется первая молекулярная ремиссия ОПЛ.

Заключение. Терапия больных ОПЛ, основанная на  дифференцированном подходе в  зависимости от  группы риска, с  добавлением цитостатических препаратов лишь больным из  группы высокого риска, позволила достичь в 100 % молекулярную ремиссию и безрецидивную выживаемость. Неудачи терапии (ранняя летальность и смерть в  ремиссии) были у  больных из  группы высокого риска и  обусловлены тяжелым состоянием больных на  момент диагностики ОПЛ.

1. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н. Острый промиелоцитарный лейкоз. Литтерра. Москва; 2009.

2. Lo-Coco F., Avvisati G., Vignetti M., et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: Results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood. 2010; 116(17): 3171–9. DOI: 10.1182/blood-2010-03-276196.

3. Sanz M.A., Montesinos P., Rayón C., et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: Further improvements in treatment outcome behalf of the PETHEMA and HOVO. Blood. 2010; 115(25): 5137–46. DOI: 10.1182/blood-2010-01-266007.

4. Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S., et al. Management of acute promyelocytic leukemia: Recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2009; 113(9): 1875–92. DOI: 10.1182/blood-2008-04-150250.

5. Guerci A., Raffoux E., Sanz M., et al. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: The European APL Group experience. Blood. 2010; 115(9): 1690–6. DOI: 10.1182/blood-2009-07-233387.

6. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA. Терапевтический архив. 2013; (7): 10–17.

7. Ma Y., Liu L., Jin J., et al. All-trans retinoic acid plus arsenic trioxide versus alltrans retinoic acid plus chemotherapy for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: A meta-analysis. PLoS One. 2016; 11(7): 1–10. DOI: 10.1371/journal.pone.0158760.

8. Eghtedar A., Rodriguez I., Kantarjian H., et al. Incidence of secondary neoplasms in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid plus chemotherapy or with all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide. Leuk Lymphoma. 2015; 56(5): 1342–5. DOI: 10.3109/10428194.2014.953143.

9. Lo-Coco F., Avvisati G., Vignetti M., et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013; 369(2): 111–21. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874.

10. Burnett A.K., Russell N.H., Hills R.K., et al. Arsenic trioxide and all-trans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): Results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(13): 1295–305. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00193-X.

11. Platzbecker U., Avvisati G., Cicconi L., et al. Improved outcomes with retinoic acid and arsenic trioxide compared with retinoic acid and chemotherapy in non-high-risk acute promyelocytic leukemia: Final results of the randomized Italian-German APL0406 trial. J Clin Oncol. 2017; 35(6): 605–12. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.1982.

12. Jing Y., Wang L., Xia L., et al. Combined effect of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia cells in vitro and in vivo. Blood. 2001; 97(1): 264–9.

13. Sanz M.A., Fenaux P., Tallman M.S., et al. Management of acute promyelocytic leukemia: Updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019; 133(15): 1630–43. DOI: 10.1182/blood-2019-01-894980.

14. Lurie R.H., Cancer C. Acute Myeloid LeukemiaVersion 3.2020, 12/23/19 © 2019 National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). 2020.

15. Iland H.J., Collins M., Bradstock K., et al. Use of arsenic trioxide in remission induction and consolidation therapy for acute promyelocytic leukaemia in the Australasian Leukaemia and Lymphoma Group (ALLG) APML4 study: A non-randomised phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015; 2(9): e357–66. DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00115-5.

16. Daver N., Kantarjian H., Marcucci G., et al. Clinical characteristics and outcomes in patients with acute promyelocytic leukaemia and hyperleucocytosis. Br J Haematol. 2015; 168(5): 646–53. DOI: 10.1111/bjh.13189.

17. Iland H.J., Seymour J.F., Wei A. Optimal approach for high-risk acute promyelocytic leukemia. Curr Opin Hematol. 2014; 21(2): 102–13. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000025.

18. Abaza Y., Kantarjian H.M., Garcia-Manero G., et al. Long-term outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab. Blood. 2017; 129(10): 1275–83. DOI: 10.1182/blood-2016-09-736686.

19. Zhu H., Hu J., Li X., et al. All-trans retinoic acid and arsenic combination therapy benefits low-to-intermediate-risk patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia: A long-term follow-up based on multivariate analysis. Br J Haematol. 2015; 171(2): 277–80. DOI: 10.1111/bjh.13375.

20. Roberts T.F., Sprague K., Schenkein D., et al. Hyperleukocytosis during induction therapy with arsenic trioxide for relapsed acute promyelocytic leukemia associated with central nervous system infarction. Blood. 2000; 96(12): 4000–1. DOI: 10.1182/blood.v96.12.4000.h8004000a_4000_4001.

21. Iland H.J., Bradstock K., Supple S.G., et al. All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood. 2012; 120(8): 1570–80. DOI: 10.1182/blood-2012-02-410746.

22. Norsworthy K.J., Altman J.K. Optimal treatment strategies for high-risk acute promyelocytic leukemia. Curr Opin Hematol. 2016;23(2):127–36. DOI:10.1097/MOH.0000000000000215.

23. Soignet S.L., Maslak P., Wang Z.G., et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med. 1998; 339(19): 1341–8. DOI: 10.1056/NEJM199811053391901.

24. Larson R.S., Tallman M.S. Retinoic acid syndrome: Manifestations, pathogenesis, and treatment. Best Pract Res Clin Haematol. 2003; 16(3): 453–61. DOI: 10.1016/S1521-6926(03)00043-4.

25. Sanz M.A., Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood. 2014; 123(18): 2777–82. DOI: 10.1182/blood-2013-10-512640.

26. Niu C., Yan H., Yu T., et al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia arsenic trioxide: Remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood. 1999; 94(10): 3315–24.

27. Hu J., Liu Y., Wu C., et al. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid / arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. PNAS. 2009; 106(9): 3342–7. DOI: 10.1073/pnas.0813280106.

28. Thomas A. How can we improve on the already impressive results in pediatric ALL? ASH Educ Progr B. 2015; 414–9. DOI: 10.1182/asheducation-2015.1.414.

29. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н. и др. Исследовательский протокол «Риск-адаптированная программа терапии больных ОПЛ (ATRAATO-CT) с обязательным молекулярным мониторингом». В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. Москва: Практика. 2018: 961–94.

30. Галстян Г.М., Новиков В.А., Троицкая В.В. и др. Диагностика пневмонии с помощью ультразвукового исследования легких у беременных с опухолевыми заболеваниями системы крови. Терапевтический архив. 2015; 1: 79–87.

31. Полеводова О.А., Галстян Г.М., Троицкая В.В. и др. Нарушения гемостаза у пациентов с впервые диагностированными острыми лей козами. Клиническая онкогематология. 2021; 14(2): 231–8. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-231-238.

32. Rizack T., Mega A., Legare R., et al. Management of hematological malignancies during pregnancy. Am J Hematol. 2009; 84: 830–41. DOI: 10.1002/ajh.21547

33. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г., Исаев В.Г. и др. Итоги второго рандомизированного исследования Российской научно-исследовательской группы гематологических центров по лечению острых промиелоцитарных лейкозов. Гематология и трансфузиология. 2007; 52(6): 3–9.

34. Сидорова А.А., Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н. и др. Результаты лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1): 177.

35. Ghavamzadeh A., Alimoghaddam K., Rostami S., et al. Phase II study of single-agent arsenic trioxide for the front-line therapy of acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol. 2011; 29(20): 2753–7. DOI: 10.1200/JCO.2010.32.2107.

36. Estey E., Garcia-Manero G., Ferrajoli A., et al. Use all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood. 2006; 107(9): 3469–73. DOI: 10.1182/blood-2005-10-4006.

37. Mathews V., George B., Chendamarai E., et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: Longterm follow-up data. J Clin Oncol. 2010; 28(24): 3866–71. DOI: 10.1200/JCO.2010.28.5031.

38. Ravandi F., Estey E., Jones D., et al. Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol. 2009; 27(4): 504–10. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.6130.

39. Спирин М.В., Галстян Г.М., Полеводова О.А. и др. Периферически имплантируемые центральные венозные катетеры для обеспечения длительного сосудистого доступа у больных с геморрагическим синдромом. Гематология и трансфузиология. 2017; 62(4): 203–10. DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-4-203-210.

40. Connelly S., Zancosky K., Farah K. Arsenic-induced pancreatitis. Case Rep Gastrointest Med. 2011; 2011: 1–3. DOI: 10.1155/2011/758947