Введение. Нехимиотерапевтическое лечение больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) с использованием сочетания полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) и триоксида мышьяка (АТО) позволяет достичь более высоких показателей эффективности и выживаемости при меньшей токсичности, чем при  использовании стандартных химиотерапевтических программ.

Цель  — анализ результатов лечения больных впервые выявленным ОПЛ по протоколу риск-адаптированного воздействия с использованием ATO и ATRA.

Материалы и методы. В проспективное исследование был включен 51 больной впервые диагностированным ОПЛ в возрасте 18–76 лет. Программа терапии включала индукцию ремиссии (АТО 0,15 мг/кг в/в, ATRA 45 мг/м2 внутрь), длительность: 30–60 дней — для больных из группы низкого риска (до момента достижения ремиссии), для группы высокого риска — 60 дней с введением во 2-й и 4-й дни курса идарубицина. Консолидацию ремиссии проводили 4 курсами для группы низкого риска или 5 курсами для группы высокого риска. На всех этапах терапии выполняли мониторинг минимальной остаточной болезни методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. К группе высокого риска были отнесены 15 (29,4 %) больных, к группе низкого риска — 36 (70,6 %) больных. Индукционная терапия до достижения морфологической ремиссии ОПЛ выполнена у 48 (94 %) больных. Молекулярная ремиссия ОПЛ достигнута у 47 (92 %) больных: в группе низкого риска — у 100 %, в группе высокого риска — у 80 %. Ранняя летальность составила 6 % (n = 3), смерть в ремиссии — 2 % (n = 1). Дифференцировочный синдром (ДС) возник у 16 (31,7 %) больных, ДС возникал чаще в группе высокого, чем низкого риска (соответственно 53,3 и 22,2 %, р = 0,05), (отношение шансов: 4,0; 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,1–14,4). ДС развивался на 1–20-е сут (медиана — 3-и сут) от  начала терапии. Факторы риска развития ДС: группа высокого риска, наличие геморрагического синдрома и инфекции в дебюте заболевания. Медиана времени наблюдения для живых составила 12,9 мес. (от 2,5 до 34,3 мес.), общая выживаемость за 6 мес. составила — 92 % (95 % ДИ: 85–100 %). Общая выживаемость больных из группы низкого риска за 6 мес. составила 100 %, из группы высокого риска — 73 % (95 % ДИ: 54–100 %), p = 0,001. Рецидивы ОПЛ не зарегистрированы, 47 (92 %) больных живы, у них сохраняется первая молекулярная ремиссия ОПЛ.

Заключение. Терапия больных ОПЛ, основанная на  дифференцированном подходе в  зависимости от  группы риска, с  добавлением цитостатических препаратов лишь больным из  группы высокого риска, позволила достичь в 100 % молекулярную ремиссию и безрецидивную выживаемость. Неудачи терапии (ранняя летальность и смерть в  ремиссии) были у  больных из  группы высокого риска и  обусловлены тяжелым состоянием больных на  момент диагностики ОПЛ.

Введение. В  рамках Российского многоцентрового исследования по  терапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у взрослых «ОЛЛ-2016» предусмотрено централизованное определение минимальной остаточной болезни (МОБ) на 70-й (конец индукции II), 133-й (конец консолидации III) и 190-й (конец консолидации V) дни.

Цель  — оценить клиренс опухолевых клеток и  динамику нормальных В-клеточных предшественников, зрелых В-клеток и плазматических клеток.

Материалы и методы. С декабря 2016 г. по август 2019 г. в исследование было включено 59 больных В-ОЛЛ, в  контрольную группу вошло 4  донора аллогенных стволовых клеток крови. Определение МОБ проводили в образцах костного мозга методом проточной цитометрии.

Результаты. В  контрольных точках МОБ-негативного статуса достигало большинство больных: 60,4 %  — на  70-й день, 75,6 %  — на  133-й день, а  на  190-й день  — 91,2 %. Не  обнаружено зависимости величины МОБ от иммунофенотипа опухолевых клеток. В-клеточные предшественники не определялись у 54,4 % больных на 70-й день, у 38,8 % — на 133-й день и у 59,4 % — на 190-й день. «Зрелых» В-клеток у больных было меньше на 133-й день, 190-й день по сравнению с донорами. Доля плазматических клеток значимо не изменялась на протяжении терапии и не отличалась у больных и доноров.

Заключение. Протокол «ОЛЛ-2016» позволяет добиться МОБ-негативного статуса у  большинства больных, несмотря на снижение интенсивности цитостатического воздействия.

Введение. Выживаемость больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) от неродственного или гаплоидентичного родственного донора повышается, если при HLA-типировании донор и реципиент подобраны с разрешением, позволяющим выявлять различия в некодирующих регионах HLAгенов. Секвенирование следующего поколения (next-generation sequencing — NGS) — метод, позволяющий выявлять замены в некодирующих регионах HLA-генов.

Цель — анализ результатов типирования генов HLA методом NGS.

Материалы и  методы. Методом NGS с  помощью наборов AllType (One Lambda, США) HLA-генотипированы 1056 образцов ДНК больных с показаниями к алло-ТГСК, их родственных доноров и доноров регистра. Параллельно одновременно HLA-типировали 96  образцов ДНК по 8  генам HLA (A/B/C/DRB1/DRB3/DRB4/DRB5/DQB1) с получением результатов в течение одной рабочей недели.

Результаты. Для HLA-генов класса I результаты получены на уровне 4-го поля (отдельного HLA-аллеля). Для HLAгенов класса II результаты получены с разрешением на уровне от 2-го до 4-го полей (от высокого до аллельного). Впервые для русской популяции (657  доноров регистра) получены результаты на уровне 4-го  поля по HLAгенам класса I. Установлены наиболее высокочастотные HLA-аллели: для гена HLA-А это А*02:01:01:01 (26,9 %), для HLA-В — B*07:02:01:01 (12,5  %), для HLA-С — C*07:02:01:03 (12,6  %). Среди HLA-генов класса  II наиболее частые варианты: DRB1*07:01:01 (14,1 %), DRB3*02:01:01 (18,0 %), DRB4*01:03:01 (18,9 %), DRB5*01:01:01 (13,5 %), DQB1*03:01P (17,4 %).

Заключение. Использование NGS для HLA-типирования позволило получить результаты на уровне аллельного и  высокого разрешения с  минимальным количеством неоднозначностей при параллельном секвенировании большого числа образцов. Внедренный метод выявляет генетические полиморфизмы не только в  экзонах генов HLA, но и в некодирующих областях и может использоваться для типирования больных с показаниями к алло-ТГСК, родственных доноров и неродственных доноров.

Введение. Множественная миелома (ММ) представляет собой B-клеточную опухоль с  клональной экспансией плазматических клеток в  костном мозге. Высокодозная химиотерапия с  трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток является одним из  основных методов консолидирующей терапии больных множественной миеломой. Миелоидные супрессоры (МС)  — незрелые клетки миелоидного сопровождения, способные подавлять иммунный ответ. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с целью мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) вызывает увеличение количества МС в  периферической крови (ПК).

Цель  — изучить субпопуляции клеток, относящихся к  миелоидным супрессорам, в  периферической крови больных ММ в стадии ремиссии и изменение их численности на этапе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.

Методы. В исследование включено 35 больных ММ до и после курса мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Количество гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b+ ), моноцитарных МС (М–МС, CD14+ HLA-DRlow/–) и МС ранних стадий дифференцировки (Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b– ) оценивали методом проточной цитометрии.

Результаты. Больные ММ в  стадии ремиссии отличались от  здоровых доноров более высоким процентным содержанием Г-МС (Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b+ ) и повышенным относительным и абсолютным количеством М–МС (CD14+ HLA-DRlow/–). Численность М–МС существенно превышала количество Г-МС. Содержание субпопуляций МС было повышено как у  больных с  полным ответом (ПО) и  очень хорошим частичным ответом (ОХЧО), так и у больных с частичным ответом (ЧО). Более высокое относительное содержание Г-МС ассоциировалось с большей предлеченностью (2–3  линии химиотерапии). После мобилизации ГСК с  использованием циклофосфамида 2–4  г/м 2 + Г-КСФ (филграстим 5  мкг/кг/сутки) медианные значения относительного содержания Р-МС и  М–МС увеличивались, соответственно, в 2,3 и 2,0 раза, а относительное содержание Г-МС увеличивалось в 46 раз, что приводило к изменению баланса субпопуляций МС.

Заключение. Больные ММ в  стадии ремиссии характеризовались повышенным процентным содержанием Г-МС и более высоким по сравнению с донорами содержанием М–МС (относительным и абсолютным). Большая предлеченность больных была ассоциирована с  более высокими показателями процентного содержания Г-МС. Степень ответа (ПО/ОХЧО против ЧО) не  была сопряжена с  различиями в  количественных показателях МС. Мобилизация ГСК препаратами Г-КСФ приводила к  значимому увеличению в  ПК всех трех анализируемых субпопуляций МС.

Введение. Носительство мутации гена протромбина является одним из доказанных факторов риска развития гестационных осложнений.

Цель — определить эффективность гепаринопрофилактики преэклампсии и задержки роста плода (ЗРП), проводимой с прегравидарного периода у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.

Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 80 беременных, носительниц мутации F2G20210A. Критерием включения в исследование явилась активность протромбина в плазме крови выше 171 %, определенная на прегравидарном этапе. Группу исследования составили 50 женщин (средний возраст — 31,2 ± 3,7 года), которым с фертильного цикла проводилась профилактика низкомолекулярным гепарином (НМГ) в повышенных профилактических дозах с учетом массы тела. В группу сравнения вошли 30 беременных (средний возраст — 31,3 ± 2,9 года), не получавших профилактику НМГ.

Результаты. Применение НМГ в повышенных профилактических дозах у носительниц генотипа F2G20210A с уровнем активности протромбина выше 171 % с прегравидарного этапа позволило уменьшить абсолютный риск развития преэклампсии на 46,7 % (p = 0,0001; число пролеченных больных на одного излеченного (number needed to treat — NTT): 2,1, 95% ДИ: 3,4–1,56), в том числе тяжелой — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7–2,2) и ЗРП — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7–2,2).

Заключение. При сверхпороговом повышении активности протромбина у носительниц генотипа F2G20210A для профилактики плацента-опосредованных осложнений обосновано использование НМГ.

Введение. Особое значение для снижения риска инфицирования реципиентов имеет выявление латентных форм вирусного гепатита В, которые могут быть обнаружены при выполнении исследований на наличие антител к ядерному антигену вируса гепатита В (ВГВ).

Цель  — выделить факторы, влияющие на  частоту обнаружения анти-НВс у  доноров крови и  ее компонентов в различных регионах России.

Материалы и методы. Проведено когортное, скрининговое, одномоментное эпидемиологическое исследование 2000 образцов крови доноров, по 500 образцов из четырех регионов Российской Федерации: республики Крым (Симферополь) и Саха (Якутия) (Якутск), Мордовия (Саранск) и Оренбургская область (Оренбург). Для сравнения были использованы результаты тестирования 968 образцов крови доноров ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). Тестирование проводилось на наличие антител к ядерному антигену ВГВ, положительные образцы крови доноров дополнительно были исследованы на присутствие антител класса IgM и антител к поверхностному антигену вируса с помощью коммерческих наборов реагентов фирм «Abbott» и ЗАО «Вектор-Бест».

Результаты. Демографические характеристики анализируемых групп доноров в  рассматриваемых субъектах РФ отличались незначительно. В популяции доноров преобладали мужчины (69,6 %). Наличие анти-НВс было обнаружено в 219 из 2000 исследуемых образцов (10,9 %). Частота выявления анти-НВс в образцах крови доноров составила от 6,0 до 21,6 % в зависимости от региона. Доли анти-НВс-положительных образцов крови у доноров Оренбурга, республик Крым и Мордовия составили соответственно 8,2 %, 8,0 % и 6,0 %, в Республике Саха (Якутия) — 21,6 % (р < 0,01). У первичных доноров анти-НВс были обнаружены в 8,06 %, а у повторных — в 11,29 % случаев. Частота выявления анти-НВс зависела от возраста донора — у доноров моложе 20 лет анти-НВс либо не были обнаружены, либо их частота составляла около 1 %. Антитела острой ВГВ-инфекции не выявлялись у доноров Оренбурга в отсутствии защитных антител или при наличии этих антител в низком титре (< 100 мМЕ/мл): 31 образец (15 образцов, содержащих низкий титр защитных антител, и 16 — отрицательных по этому маркеру). У доноров в Симферополе антитела острой фазы отсутствовали в 7 образцах крови, содержащих защитные антитела в высоком титре (> 100 мМЕ/мл), и в 5,0 % — при низкой концентрации или в  отсутствии защитных антител. У  доноров Якутии антитела острой фазы инфекции встречались только при отсутствии защитных антител. В образцах крови доноров Саранска этот маркер в равных долях был выявлен как при отсутствии защитных антител, так и вместе с защитными антителами в высоком титре (по 3,3 %).

Заключение. Приоритетной следует считать заготовку компонентов крови от доноров более молодого возраста, так как это повышает вирусную безопасность трансфузий компонентов крови. Лабораторные свидетельства наличия латентной формы ВГВ-инфекции реже обнаружены в регионах с низкой заболеваемостью ВГВ.

Введение. 6-меркаптопурин (6-МП) является одним из основных препаратов, применяемых для лечения больных острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами (ОЛЛ/ЛБЛ). Степень проявлений нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при лечении 6-МП значимо различается среди больных. Одной из причин индивидуальных различий является наличие однонуклеотидных полиморфизмов в  генах, кодирующих ключевые ферменты, участвующих в метаболизме 6-МП.

Цель — анализ литературы, посвященной изучению значения полиморфизмов генов TPMT и NUDT15 в метаболизме 6-МП у больных ОЛЛ/ЛБЛ.

Основные сведения. TPMT и NUDT15 — это гены, которые кодируют ферменты, участвующие в ключевых этапах метаболизма 6-МП. Вещества, которые образуются в  результате этих реакций, определяют терапевтические и  токсические свойства 6-МП. Изменение соотношений их концентраций приводит к  развитию НЛР. Гены TPMT и NUDT15 содержат ряд однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с различной активностью кодируемых ферментов. Комбинации этих аллельных вариантов определяют функциональный и нефункциональный фенотипы. У  носителей нефункционального варианта чаще отмечается развитие токсичности на  фоне терапии 6-МП, чем у носителей функционального варианта. У носителей нефункционального варианта TPMT или NUDT15 доза 6-МП, возможно, должна быть снижена с целью минимизации развития НЛР.

Введение. Современные знания о биологии опухолевого процесса демонстрируют важность не только генетических нарушений, но и эпигенетических аномалий в опухолевых клетках. Исследование эпигенетики опухолей позволило получить представления о ключевых путях, связанных с онкогенезом и разработать новые эпигенетические методы лечения.

Цель обзора  — продемонстрировать важность эпигенетических изменений при гематологических заболеваниях и рассмотреть терапевтические подходы, направленные на эти механизмы.

Основные сведения. Описываются наиболее изученные виды эпигенетических изменений в опухолевых клетках: метилирование цитозина в ДНК, метилирование и ацетилирование белков-гистонов. Рассматриваются ферменты, осуществляющие эти модификации, и  обсуждается их роль в  онкогенезе. Приводится описание лекарственных средств, направленных на изменение эпигенетического профиля клеток, в том числе гипометилирующих ДНК агентов, ингибиторов гистоновых деацетилаз и метилаз. Особое внимание уделено веществам, которые в настоящее время применяются для лечения гематологических заболеваний или находятся на разных стадиях клинических испытаний и в ближайшем будущем могут оказаться доступны для применения в клинической практике.

Введение. Рекомендации посвящены современному состоянию проблемы диагностики и лечения мастоцитоза.

Цель — предоставить консолидированное мнение российских экспертов по лечению взрослых больных мастоцитозом.

Основные сведения. Разработаны рекомендации с  учетом зарубежных публикаций и  отечественного опыта, на  основе мировых клинических исследований по  лечению системного мастоцитоза, кожного мастоцитоза, тучноклеточного лейкоза и других форм мастоцитоза. Показано значение молекулярно-генетического исследования костного мозга и  периферической крови на  наличие перестроек гена KITD816V. Приведены схемы лечения с применением мидостаурина, иматиниба, кладрибина, гидроксикарбамида, интерферон альфа, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Приведен прогноз при различных формах мастоцитоза.