Preview

Гематология и трансфузиология

Расширенный поиск
Том 66, № 2 (2021)
Скачать выпуск PDF

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 

168-191 74
Аннотация

Введение. Нехимиотерапевтическое лечение больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) с использованием сочетания полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) и триоксида мышьяка (АТО) позволяет достичь более высоких показателей эффективности и выживаемости при меньшей токсичности, чем при  использовании стандартных химиотерапевтических программ.

Цель  — анализ результатов лечения больных впервые выявленным ОПЛ по протоколу риск-адаптированного воздействия с использованием ATO и ATRA.

Материалы и методы. В проспективное исследование был включен 51 больной впервые диагностированным ОПЛ в возрасте 18–76 лет. Программа терапии включала индукцию ремиссии (АТО 0,15 мг/кг в/в, ATRA 45 мг/м2 внутрь), длительность: 30–60 дней — для больных из группы низкого риска (до момента достижения ремиссии), для группы высокого риска — 60 дней с введением во 2-й и 4-й дни курса идарубицина. Консолидацию ремиссии проводили 4 курсами для группы низкого риска или 5 курсами для группы высокого риска. На всех этапах терапии выполняли мониторинг минимальной остаточной болезни методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. К группе высокого риска были отнесены 15 (29,4 %) больных, к группе низкого риска — 36 (70,6 %) больных. Индукционная терапия до достижения морфологической ремиссии ОПЛ выполнена у 48 (94 %) больных. Молекулярная ремиссия ОПЛ достигнута у 47 (92 %) больных: в группе низкого риска — у 100 %, в группе высокого риска — у 80 %. Ранняя летальность составила 6 % (n = 3), смерть в ремиссии — 2 % (n = 1). Дифференцировочный синдром (ДС) возник у 16 (31,7 %) больных, ДС возникал чаще в группе высокого, чем низкого риска (соответственно 53,3 и 22,2 %, р = 0,05), (отношение шансов: 4,0; 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,1–14,4). ДС развивался на 1–20-е сут (медиана — 3-и сут) от  начала терапии. Факторы риска развития ДС: группа высокого риска, наличие геморрагического синдрома и инфекции в дебюте заболевания. Медиана времени наблюдения для живых составила 12,9 мес. (от 2,5 до 34,3 мес.), общая выживаемость за 6 мес. составила — 92 % (95 % ДИ: 85–100 %). Общая выживаемость больных из группы низкого риска за 6 мес. составила 100 %, из группы высокого риска — 73 % (95 % ДИ: 54–100 %), p = 0,001. Рецидивы ОПЛ не зарегистрированы, 47 (92 %) больных живы, у них сохраняется первая молекулярная ремиссия ОПЛ.

Заключение. Терапия больных ОПЛ, основанная на  дифференцированном подходе в  зависимости от  группы риска, с  добавлением цитостатических препаратов лишь больным из  группы высокого риска, позволила достичь в 100 % молекулярную ремиссию и безрецидивную выживаемость. Неудачи терапии (ранняя летальность и смерть в  ремиссии) были у  больных из  группы высокого риска и  обусловлены тяжелым состоянием больных на  момент диагностики ОПЛ.

192-205 49
Аннотация

Введение. В  рамках Российского многоцентрового исследования по  терапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у взрослых «ОЛЛ-2016» предусмотрено централизованное определение минимальной остаточной болезни (МОБ) на 70-й (конец индукции II), 133-й (конец консолидации III) и 190-й (конец консолидации V) дни.

Цель  — оценить клиренс опухолевых клеток и  динамику нормальных В-клеточных предшественников, зрелых В-клеток и плазматических клеток.

Материалы и методы. С декабря 2016 г. по август 2019 г. в исследование было включено 59 больных В-ОЛЛ, в  контрольную группу вошло 4  донора аллогенных стволовых клеток крови. Определение МОБ проводили в образцах костного мозга методом проточной цитометрии.

Результаты. В  контрольных точках МОБ-негативного статуса достигало большинство больных: 60,4 %  — на  70-й день, 75,6 %  — на  133-й день, а  на  190-й день  — 91,2 %. Не  обнаружено зависимости величины МОБ от иммунофенотипа опухолевых клеток. В-клеточные предшественники не определялись у 54,4 % больных на 70-й день, у 38,8 % — на 133-й день и у 59,4 % — на 190-й день. «Зрелых» В-клеток у больных было меньше на 133-й день, 190-й день по сравнению с донорами. Доля плазматических клеток значимо не изменялась на протяжении терапии и не отличалась у больных и доноров.

Заключение. Протокол «ОЛЛ-2016» позволяет добиться МОБ-негативного статуса у  большинства больных, несмотря на снижение интенсивности цитостатического воздействия.

206-217 42
Аннотация

Введение. Выживаемость больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) от неродственного или гаплоидентичного родственного донора повышается, если при HLA-типировании донор и реципиент подобраны с разрешением, позволяющим выявлять различия в некодирующих регионах HLAгенов. Секвенирование следующего поколения (next-generation sequencing — NGS) — метод, позволяющий выявлять замены в некодирующих регионах HLA-генов.

Цель — анализ результатов типирования генов HLA методом NGS.

Материалы и  методы. Методом NGS с  помощью наборов AllType (One Lambda, США) HLA-генотипированы 1056 образцов ДНК больных с показаниями к алло-ТГСК, их родственных доноров и доноров регистра. Параллельно одновременно HLA-типировали 96  образцов ДНК по 8  генам HLA (A/B/C/DRB1/DRB3/DRB4/DRB5/DQB1) с получением результатов в течение одной рабочей недели.

Результаты. Для HLA-генов класса I результаты получены на уровне 4-го поля (отдельного HLA-аллеля). Для HLAгенов класса II результаты получены с разрешением на уровне от 2-го до 4-го полей (от высокого до аллельного). Впервые для русской популяции (657  доноров регистра) получены результаты на уровне 4-го  поля по HLAгенам класса I. Установлены наиболее высокочастотные HLA-аллели: для гена HLA-А это А*02:01:01:01 (26,9 %), для HLA-В — B*07:02:01:01 (12,5  %), для HLA-С — C*07:02:01:03 (12,6  %). Среди HLA-генов класса  II наиболее частые варианты: DRB1*07:01:01 (14,1 %), DRB3*02:01:01 (18,0 %), DRB4*01:03:01 (18,9 %), DRB5*01:01:01 (13,5 %), DQB1*03:01P (17,4 %).

Заключение. Использование NGS для HLA-типирования позволило получить результаты на уровне аллельного и  высокого разрешения с  минимальным количеством неоднозначностей при параллельном секвенировании большого числа образцов. Внедренный метод выявляет генетические полиморфизмы не только в  экзонах генов HLA, но и в некодирующих областях и может использоваться для типирования больных с показаниями к алло-ТГСК, родственных доноров и неродственных доноров.

218-230 42
Аннотация

Введение. Множественная миелома (ММ) представляет собой B-клеточную опухоль с  клональной экспансией плазматических клеток в  костном мозге. Высокодозная химиотерапия с  трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток является одним из  основных методов консолидирующей терапии больных множественной миеломой. Миелоидные супрессоры (МС)  — незрелые клетки миелоидного сопровождения, способные подавлять иммунный ответ. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с целью мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) вызывает увеличение количества МС в  периферической крови (ПК).

Цель  — изучить субпопуляции клеток, относящихся к  миелоидным супрессорам, в  периферической крови больных ММ в стадии ремиссии и изменение их численности на этапе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.

Методы. В исследование включено 35 больных ММ до и после курса мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Количество гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b+ ), моноцитарных МС (М–МС, CD14+ HLA-DRlow/–) и МС ранних стадий дифференцировки (Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b– ) оценивали методом проточной цитометрии.

Результаты. Больные ММ в  стадии ремиссии отличались от  здоровых доноров более высоким процентным содержанием Г-МС (Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b+ ) и повышенным относительным и абсолютным количеством М–МС (CD14+ HLA-DRlow/–). Численность М–МС существенно превышала количество Г-МС. Содержание субпопуляций МС было повышено как у  больных с  полным ответом (ПО) и  очень хорошим частичным ответом (ОХЧО), так и у больных с частичным ответом (ЧО). Более высокое относительное содержание Г-МС ассоциировалось с большей предлеченностью (2–3  линии химиотерапии). После мобилизации ГСК с  использованием циклофосфамида 2–4  г/м 2 + Г-КСФ (филграстим 5  мкг/кг/сутки) медианные значения относительного содержания Р-МС и  М–МС увеличивались, соответственно, в 2,3 и 2,0 раза, а относительное содержание Г-МС увеличивалось в 46 раз, что приводило к изменению баланса субпопуляций МС.

Заключение. Больные ММ в  стадии ремиссии характеризовались повышенным процентным содержанием Г-МС и более высоким по сравнению с донорами содержанием М–МС (относительным и абсолютным). Большая предлеченность больных была ассоциирована с  более высокими показателями процентного содержания Г-МС. Степень ответа (ПО/ОХЧО против ЧО) не  была сопряжена с  различиями в  количественных показателях МС. Мобилизация ГСК препаратами Г-КСФ приводила к  значимому увеличению в  ПК всех трех анализируемых субпопуляций МС.

231-241 48
Аннотация

Введение. Носительство мутации гена протромбина является одним из доказанных факторов риска развития гестационных осложнений.

Цель — определить эффективность гепаринопрофилактики преэклампсии и задержки роста плода (ЗРП), проводимой с прегравидарного периода у носительниц мутации F2G20210A при сверхпороговом повышении активности протромбина.

Материал и методы. Проведено одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование 80 беременных, носительниц мутации F2G20210A. Критерием включения в исследование явилась активность протромбина в плазме крови выше 171 %, определенная на прегравидарном этапе. Группу исследования составили 50 женщин (средний возраст — 31,2 ± 3,7 года), которым с фертильного цикла проводилась профилактика низкомолекулярным гепарином (НМГ) в повышенных профилактических дозах с учетом массы тела. В группу сравнения вошли 30 беременных (средний возраст — 31,3 ± 2,9 года), не получавших профилактику НМГ.

Результаты. Применение НМГ в повышенных профилактических дозах у носительниц генотипа F2G20210A с уровнем активности протромбина выше 171 % с прегравидарного этапа позволило уменьшить абсолютный риск развития преэклампсии на 46,7 % (p = 0,0001; число пролеченных больных на одного излеченного (number needed to treat — NTT): 2,1, 95% ДИ: 3,4–1,56), в том числе тяжелой — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7–2,2) и ЗРП — на 30,7 % (p = 0,0001; NTT: 3,3; 95% ДИ: 6,7–2,2).

Заключение. При сверхпороговом повышении активности протромбина у носительниц генотипа F2G20210A для профилактики плацента-опосредованных осложнений обосновано использование НМГ.

242-252 36
Аннотация

Введение. Особое значение для снижения риска инфицирования реципиентов имеет выявление латентных форм вирусного гепатита В, которые могут быть обнаружены при выполнении исследований на наличие антител к ядерному антигену вируса гепатита В (ВГВ).

Цель  — выделить факторы, влияющие на  частоту обнаружения анти-НВс у  доноров крови и  ее компонентов в различных регионах России.

Материалы и методы. Проведено когортное, скрининговое, одномоментное эпидемиологическое исследование 2000 образцов крови доноров, по 500 образцов из четырех регионов Российской Федерации: республики Крым (Симферополь) и Саха (Якутия) (Якутск), Мордовия (Саранск) и Оренбургская область (Оренбург). Для сравнения были использованы результаты тестирования 968 образцов крови доноров ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва). Тестирование проводилось на наличие антител к ядерному антигену ВГВ, положительные образцы крови доноров дополнительно были исследованы на присутствие антител класса IgM и антител к поверхностному антигену вируса с помощью коммерческих наборов реагентов фирм «Abbott» и ЗАО «Вектор-Бест».

Результаты. Демографические характеристики анализируемых групп доноров в  рассматриваемых субъектах РФ отличались незначительно. В популяции доноров преобладали мужчины (69,6 %). Наличие анти-НВс было обнаружено в 219 из 2000 исследуемых образцов (10,9 %). Частота выявления анти-НВс в образцах крови доноров составила от 6,0 до 21,6 % в зависимости от региона. Доли анти-НВс-положительных образцов крови у доноров Оренбурга, республик Крым и Мордовия составили соответственно 8,2 %, 8,0 % и 6,0 %, в Республике Саха (Якутия) — 21,6 % (р < 0,01). У первичных доноров анти-НВс были обнаружены в 8,06 %, а у повторных — в 11,29 % случаев. Частота выявления анти-НВс зависела от возраста донора — у доноров моложе 20 лет анти-НВс либо не были обнаружены, либо их частота составляла около 1 %. Антитела острой ВГВ-инфекции не выявлялись у доноров Оренбурга в отсутствии защитных антител или при наличии этих антител в низком титре (< 100 мМЕ/мл): 31 образец (15 образцов, содержащих низкий титр защитных антител, и 16 — отрицательных по этому маркеру). У доноров в Симферополе антитела острой фазы отсутствовали в 7 образцах крови, содержащих защитные антитела в высоком титре (> 100 мМЕ/мл), и в 5,0 % — при низкой концентрации или в  отсутствии защитных антител. У  доноров Якутии антитела острой фазы инфекции встречались только при отсутствии защитных антител. В образцах крови доноров Саранска этот маркер в равных долях был выявлен как при отсутствии защитных антител, так и вместе с защитными антителами в высоком титре (по 3,3 %).

Заключение. Приоритетной следует считать заготовку компонентов крови от доноров более молодого возраста, так как это повышает вирусную безопасность трансфузий компонентов крови. Лабораторные свидетельства наличия латентной формы ВГВ-инфекции реже обнаружены в регионах с низкой заболеваемостью ВГВ.

ОБЗОРЫ 

253-262 41
Аннотация

Введение. 6-меркаптопурин (6-МП) является одним из основных препаратов, применяемых для лечения больных острыми лимфобластными лейкозами/лимфомами (ОЛЛ/ЛБЛ). Степень проявлений нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при лечении 6-МП значимо различается среди больных. Одной из причин индивидуальных различий является наличие однонуклеотидных полиморфизмов в  генах, кодирующих ключевые ферменты, участвующих в метаболизме 6-МП.

Цель — анализ литературы, посвященной изучению значения полиморфизмов генов TPMT и NUDT15 в метаболизме 6-МП у больных ОЛЛ/ЛБЛ.

Основные сведения. TPMT и NUDT15 — это гены, которые кодируют ферменты, участвующие в ключевых этапах метаболизма 6-МП. Вещества, которые образуются в  результате этих реакций, определяют терапевтические и  токсические свойства 6-МП. Изменение соотношений их концентраций приводит к  развитию НЛР. Гены TPMT и NUDT15 содержат ряд однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с различной активностью кодируемых ферментов. Комбинации этих аллельных вариантов определяют функциональный и нефункциональный фенотипы. У  носителей нефункционального варианта чаще отмечается развитие токсичности на  фоне терапии 6-МП, чем у носителей функционального варианта. У носителей нефункционального варианта TPMT или NUDT15 доза 6-МП, возможно, должна быть снижена с целью минимизации развития НЛР.

263-279 49
Аннотация

Введение. Современные знания о биологии опухолевого процесса демонстрируют важность не только генетических нарушений, но и эпигенетических аномалий в опухолевых клетках. Исследование эпигенетики опухолей позволило получить представления о ключевых путях, связанных с онкогенезом и разработать новые эпигенетические методы лечения.

Цель обзора  — продемонстрировать важность эпигенетических изменений при гематологических заболеваниях и рассмотреть терапевтические подходы, направленные на эти механизмы.

Основные сведения. Описываются наиболее изученные виды эпигенетических изменений в опухолевых клетках: метилирование цитозина в ДНК, метилирование и ацетилирование белков-гистонов. Рассматриваются ферменты, осуществляющие эти модификации, и  обсуждается их роль в  онкогенезе. Приводится описание лекарственных средств, направленных на изменение эпигенетического профиля клеток, в том числе гипометилирующих ДНК агентов, ингибиторов гистоновых деацетилаз и метилаз. Особое внимание уделено веществам, которые в настоящее время применяются для лечения гематологических заболеваний или находятся на разных стадиях клинических испытаний и в ближайшем будущем могут оказаться доступны для применения в клинической практике.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 

280-311 112
Аннотация

Введение. Рекомендации посвящены современному состоянию проблемы диагностики и лечения мастоцитоза.

Цель — предоставить консолидированное мнение российских экспертов по лечению взрослых больных мастоцитозом.

Основные сведения. Разработаны рекомендации с  учетом зарубежных публикаций и  отечественного опыта, на  основе мировых клинических исследований по  лечению системного мастоцитоза, кожного мастоцитоза, тучноклеточного лейкоза и других форм мастоцитоза. Показано значение молекулярно-генетического исследования костного мозга и  периферической крови на  наличие перестроек гена KITD816V. Приведены схемы лечения с применением мидостаурина, иматиниба, кладрибина, гидроксикарбамида, интерферон альфа, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Приведен прогноз при различных формах мастоцитоза.

НЕКРОЛОГ 



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0234-5730 (Print)
ISSN 2411-3042 (Online)