Мониторинг минимальной остаточной болезни и В-клеточных субпопуляций у больных острым B-лимфобластным лейкозом, леченных по протоколу «ОЛЛ-2016»

Введение. В  рамках Российского многоцентрового исследования по  терапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) у взрослых «ОЛЛ-2016» предусмотрено централизованное определение минимальной остаточной болезни (МОБ) на 70-й (конец индукции II), 133-й (конец консолидации III) и 190-й (конец консолидации V) дни.

Цель  — оценить клиренс опухолевых клеток и  динамику нормальных В-клеточных предшественников, зрелых В-клеток и плазматических клеток.

Материалы и методы. С декабря 2016 г. по август 2019 г. в исследование было включено 59 больных В-ОЛЛ, в  контрольную группу вошло 4  донора аллогенных стволовых клеток крови. Определение МОБ проводили в образцах костного мозга методом проточной цитометрии.

Результаты. В  контрольных точках МОБ-негативного статуса достигало большинство больных: 60,4 %  — на  70-й день, 75,6 %  — на  133-й день, а  на  190-й день  — 91,2 %. Не  обнаружено зависимости величины МОБ от иммунофенотипа опухолевых клеток. В-клеточные предшественники не определялись у 54,4 % больных на 70-й день, у 38,8 % — на 133-й день и у 59,4 % — на 190-й день. «Зрелых» В-клеток у больных было меньше на 133-й день, 190-й день по сравнению с донорами. Доля плазматических клеток значимо не изменялась на протяжении терапии и не отличалась у больных и доноров.

Заключение. Протокол «ОЛЛ-2016» позволяет добиться МОБ-негативного статуса у  большинства больных, несмотря на снижение интенсивности цитостатического воздействия.

1. Schuurhuis G.J., Heuser M., Freeman S., et al. Minimal/measurable residual disease in AML: A consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2018; 131(12): 1275–1291. DOI: 10.1182/blood-2017-09-801498.

2. Flohr T., Schrauder A., Cazzaniga G., et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOPBFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2008; 22(4): 771–782. DOI: 10.1038/leu.2008.5.

3. Basso G., Veltroni M., Valsecchi M.G., et al. Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by fl ow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol. 2009; 27(31): 5168–5174. DOI: 10.1200/JCO.2008.20.8934.

4. Borowitz M.J., Pullen D.J., Shuster J.J., et al. Minimal residual disease detection in childhood precursor-B-cell acute lymphoblastic leukemia: Relation to other risk factors. A Children’s Oncology Group study. Leukemia. 2003; 17(8): 1566– 1572. DOI: 10.1038/sj.leu.2403001.

5. Björklund E., Mazur J., Söderhäll S., Porwit-MacDonald A. Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2003; 17(1): 138–148. DOI: 10.1038/sj.leu.2402736.

6. Treatment of High Risk Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (LAL-AR/2003). ClinicalTrials.gov (database of privately and publicly funded clinical studies), 2009. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00853008

7. Gökbuget N., Kneba M., Raff T., et al. Adult patients with acute lymphoblastic leukemia and molecular failure display a poor prognosis and are candidates for stem cell transplantation and targeted therapies. Blood. 2012; 120(9): 1868– 1876. DOI: 10.1182/blood-2011-09-377713.

8. Brüggemann M., Kotrova M. Minimal residual disease in adult ALL: Technical aspects and implications for correct clinical interpretation. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2017; 2017(1): 13–21. DOI: 10.1182/asheducation-2017.1.13.

9. Clinical trials AIEOP-BFM ALL 2009 (2007-004270-43). EU Clinical Trials Register, 2010. https://www.clinicaltrialsregister.eu/

10. Beldjord K., Chevret S., Asnafi V., et al. Oncogenetics and minimal residual disease are independent outcome predictors in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2014; 123(24): 3739–3749. DOI: 10.1182/blood-2014-01-547695.

11. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Соколов А.Н. и др. Промежуточные результаты по лечению острых Ph-негативных лимфобластных лейкозов у взрослых больных (итоги Российской исследовательской группы по лечению острых лимфобластных лейкозов (RALL)). Онкогематология. 2014; 3(9): 6–15. DOI: 10.17650/1818-8346-2014-9-3-6-15.

12. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В. и др. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016; 88(7): 15–24. DOI: 10.17116/terarkh201688715-24.

13. Multicenter Clinical Trial for Adult Ph-negative ALL. Non-intensive But Noniterruptive Treatment. ClinicalTrials.gov (database of privately and publicly funded clinical studies), 2010. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01193933

14. De-escalated Treatment Approach for Adult Ph-negative Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). ClinicalTrials.gov (database of privately and publicly funded clinical studies), 2018. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03462095

15. Wood B.L. Principles of minimal residual disease detection for hematopoietic neoplasms by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 2016; 90(1): 47–53. DOI: 10.1002/cyto.b.21239.

16. Wood B. Multicolor immunophenotyping: human immune system hematopoiesis. Methods Cell Biol. 2004; 75: 559–576. DOI: 10.1016/S0091-679X(04)75023-2.

17. Wood B.L. Flow cytometric monitoring of residual disease in acute leukemia. In: Methods in Molecular Biology (Clifton N.J.). 2013; 999: 123–136. DOI: 10.1007/978-1-62703-357-2_8.

18. Dworzak M.N., Buldini B., Gaipa G., et al. AIEOP-BFM consensus guidelines 2016 for flow cytometric immunophenotyping of Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cytometry Part B. 2018; 94B: 82–93. DOI: 10.1002/cyto.b.21518.

19. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Фечина Л.Г. и др. Острые лейкозы: различия иммунофенотипа бластных клеток и их неопухолевых аналогов в костном мозге. Клиническая онкогематология. 2016; 9(3): 302–313. DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-302-313.

20. Dworzak M.N., Gaipa G., Ratei R., et al. Standardization of flow cytometric minimal residual disease evaluation in acute lymphoblastic leukemia: Multicentric assessment is feasible. Cytometry Part B. 2008; 74B: 331–340. DOI: 10.1002/cyto.b.20430.

21. Borowitz M.J., Devidas M., Hunger S.P., et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: A Children’s Oncology Group study. Blood. 2008; 111(12): 5477–5485. DOI: 10.1182/blood-2008-01-132837.

22. Ribera J.-M., Oriol A., Morgades M., et al. Treatment of high-risk Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in adolescents and adults according to early cytologic response and minimal residual disease after consolidation assessed by flow cytometry: final results of the PETHEMA ALL-AR-03 trial. J Clin Oncol. 2014; 32(15): 1595–1604. DOI: 10.1200/JCO.2013.52.2425.

23. Bassan R., Spinelli O., Oldani E., et al. Improved risk classification for riskspecific therapy based on the molecular study of minimal residual disease (MRD) in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood. 2009; 113(18): 4153–4162. DOI: 10.1182/blood-2008-11-185132.

24. Patel B., Rai L., Buck G., et al. Minimal residual disease is a significant predictor of treatment failure in non T-lineage adult acute lymphoblastic leukaemia: Final results of the international trial UKALL XII/ECOG2993. Br J Haematol. 2010; 148(1): 80–89. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2009.07941.x.

25. Ravandi F., Jorgensen J.L., O’Brien S.M., et al. Minimal residual disease assessed by multi-parameter flow cytometry is highly prognostic in adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2016; 172(3): 392–400. DOI: 10.1111/bjh.13834.

26. van Lochem E.G., Wiegers Y.M., van den Beemd R., et al. Regeneration pattern of precursor-B-cells in bone marrow of acute lymphoblastic leukemia patients depends on the type of preceding chemotherapy. Leukemia. 2000; 14(4): 688– 695. DOI: 10.1038/sj.leu.2401749.

27. van Wering E.R., van der Linden-Schrever B.E., Szczepański T., et al. Regenerating normal B-cell precursors during and after treatment of acute lymphoblastic leukaemia: Implications for monitoring of minimal residual disease. Br J Haematol. 2000; 110(1): 139–146. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02143.x.

28. Theunissen P.M.J., van den Branden A., van der Sluijs-Gelling A., et al. Understanding the reconstitution of the B-cell compartment in bone marrow and blood after treatment for B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2017; 178(2): 267–278. DOI: 10.1111/bjh.14685.

29. Liao H., Zheng Q., Jin Y., et al. The prognostic significance of hematogones and CD34+ myeloblasts in bone marrow for adult B-cell lymphoblastic leukemia without minimal residual disease. Sci Rep. 2019; 9(1): 19722. DOI: 10.1038/s41598-019-56126-2.