Миелоидные супрессорные клетки периферической крови у больных множественной миеломой на этапе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток
Т. А. Аристова,
Е. В. Баторов,
В. В. Сергеевичева,
С. А. Сизикова,
Г. Ю. Ушакова,
А. В. Гилевич,
Е. Я. Шевела,
А. А. Останин,
Е. Р. Черных https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-218-230
Аннотация
Введение. Множественная миелома (ММ) представляет собой B-клеточную опухоль с клональной экспансией плазматических клеток в костном мозге. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток является одним из основных методов консолидирующей терапии больных множественной миеломой. Миелоидные супрессоры (МС) — незрелые клетки миелоидного сопровождения, способные подавлять иммунный ответ. Введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с целью мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) вызывает увеличение количества МС в периферической крови (ПК).
Цель — изучить субпопуляции клеток, относящихся к миелоидным супрессорам, в периферической крови больных ММ в стадии ремиссии и изменение их численности на этапе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток.
Методы. В исследование включено 35 больных ММ до и после курса мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Количество гранулоцитарных МС (Г-МС, Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b+ ), моноцитарных МС (М–МС, CD14+ HLA-DRlow/–) и МС ранних стадий дифференцировки (Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b– ) оценивали методом проточной цитометрии.
Результаты. Больные ММ в стадии ремиссии отличались от здоровых доноров более высоким процентным содержанием Г-МС (Lin–HLA-DR–CD33+ CD66b+ ) и повышенным относительным и абсолютным количеством М–МС (CD14+ HLA-DRlow/–). Численность М–МС существенно превышала количество Г-МС. Содержание субпопуляций МС было повышено как у больных с полным ответом (ПО) и очень хорошим частичным ответом (ОХЧО), так и у больных с частичным ответом (ЧО). Более высокое относительное содержание Г-МС ассоциировалось с большей предлеченностью (2–3 линии химиотерапии). После мобилизации ГСК с использованием циклофосфамида 2–4 г/м 2 + Г-КСФ (филграстим 5 мкг/кг/сутки) медианные значения относительного содержания Р-МС и М–МС увеличивались, соответственно, в 2,3 и 2,0 раза, а относительное содержание Г-МС увеличивалось в 46 раз, что приводило к изменению баланса субпопуляций МС.
Заключение. Больные ММ в стадии ремиссии характеризовались повышенным процентным содержанием Г-МС и более высоким по сравнению с донорами содержанием М–МС (относительным и абсолютным). Большая предлеченность больных была ассоциирована с более высокими показателями процентного содержания Г-МС. Степень ответа (ПО/ОХЧО против ЧО) не была сопряжена с различиями в количественных показателях МС. Мобилизация ГСК препаратами Г-КСФ приводила к значимому увеличению в ПК всех трех анализируемых субпопуляций МС.
Об авторах
Т. А. Аристова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Аристова Татьяна Андреевна, врач-гематолог гематологического отделения с блоком трансплантации костного мозга
630099, Новосибирск
Е. В. Баторов
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Баторов Егор Васильевич, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
630099, Новосибирск
В. В. Сергеевичева
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Сергеевичева Вера Васильевна, кандидат медицинских наук, заведующая гематологическим отделением с блоком трансплантации костного мозга
630099, Новосибирск
С. А. Сизикова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Сизикова Светлана Анатольевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог гематологического отделения с блоком трансплантации костного мозга
630099, Новосибирск
Г. Ю. Ушакова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Ушакова Галина Юрьевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог гематологического отделения с блоком трансплантации костного мозга
630099, Новосибирск
А. В. Гилевич
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Гилевич Андрей Викторович, кандидат медицинских наук, заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии
630099, Новосибирск
Е. Я. Шевела
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Шевела Екатерина Яковлевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
630099, Новосибирск
А. А. Останин
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Останин Александр Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной иммунотерапии
630099, Новосибирск
Е. Р. Черных
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»
Россия
Россия
Черных Елена Рэмовна, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующая лабораторией клеточной иммунотерапии
630099, Новосибирск
Список литературы
1. Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol Res. 2017; 5(1): 3–8. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0297.
2. Talmadge J.E., Gabrilovich D.I. History of myeloid-derived suppressor cells. Nat Rev Cancer. 2013; 13: 739–752. DOI: 10.1038/nrc3581.
3. Mandruzzato S., Brandau S., Britten C.M., et al. Toward harmonized phenotyping of human myeloid-derived suppressor cells by flow cytometry: results from an interim study. Cancer Immunol Immunother. 2016; 65: 161–169. DOI: 10.1007/s00262-015-1782-5.
4. Bronte V., Brandau S., Chen S.H., et al. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun. 2016; 7: 12150. DOI: 10.1038/ncomms12150.
5. Cubillos-Ruiz J.R., Mohamed E., Rodriguez P.C. Unfolding anti-tumor immunity: ER stress responses sculpt tolerogenic myeloid cells in cancer. J Immunother Cancer. 2017; 5: 5. DOI: 10.1186/s40425-016-0203-4.
6. Consonni F.M., Porta C., Marino A., et al. Myeloid-derived suppressor cells: Ductile targets in disease. Front Immunol. 2019; 10: 949. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00949.
7. Gabitass R.F., Annels N.E., Stocken D.D., et al. Elevated myeloid-derived suppressor cells in pancreatic esophageal and gastric cancer are an independent prognostic factor and are associated with significant elevation of the Th2 cytokine interleukin-13. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60: 1419–1430. DOI: 10/1007/s00262-011-1028-0.
8. Safarzadeh E., Orangi M., Mohammadi H., et al. Myeloid-derived suppressor cells: Important contributors to tumor progression and metastasis. J Cell Physiol. 2018; 233(4): 3024–3036. DOI: 10.1002/jcp.26075.
9. Marvel D., Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells in the tumor microenvironment: Expect the unexpected. J Clin Invest. 2015; 125(9): 3356–3364. DOI: 10.1172/JCI80005.
10. Bruno A., Mortara L., Baci D., et al. Myeloid derived suppressor cells interactions with natural killer cells and pro-angiogenic activities: Roles in tumor progression. Front Immunol. 2019; 10: 771. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00771.
11. Lv M., Wang K., Huang X.J. Myeloid-derived suppressor cells in hematological malignancies: Friends or foes. J Hematol Oncol. 2019; 12: 105. DOI: 10.1186/s13045-019-0797-3.
12. Luyckx A., Schouppe E., Rutgeerts O., et al. G-CSF stem cell mobilization in human donors induces polymorphonuclear and mononuclear myeloid-derived suppressor cells. Clin Immunol. 2012; 143: 83–87.
13. Wang K., Lv M., Chang Y.J., et al. Early myeloid-derived suppressor cells (HLA-DR– /lowCD33+ CD16– ) expanded by granulocyte colony-stimulating factor prevent acute graft-versus-host disease (GVHD) in humanized mouse and might contribute to lower GVHD in patients post allo-HSCT. J Hematol Oncol. 2019; 12(1): 31. DOI: 10.1186/s13045-019-0710-0.
14. Vendramin A., Gimondi S., Bermema A., et al. Graft monocytic myeloid-derived suppressor cell content predicts the risk of acute graft-versus-host disease after allogeneic transplantation of granulocyte colony-stimulating factor-mobilized peripheral blood stem cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2014; 20(12): 2049–2055. DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.09.011.
15. Rajkumar S.V. Multiple myeloma: 2018 update on diagnosis, risk‐stratifi cation and management. Am J Hematol. 2018; 93(8): 981–1114. DOI: 10.1002/ajh.25117.
16. Kumar S.K., Rajkumar S.V., Dispenzieri A., et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111(5): 2516–2020. DOI: 10.1182/blood-2007-10-116129.
17. Robak P., Drozdz I., Szemraj J., Robak T. Drug resistance in multiple myeloma. Cancer Treat Rev. 2018; 70: 199–208. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.09.001.
18. Malek E., de Lima M., Letterio J.J., et al. Myeloid-derived suppressor cells: The green light for myeloma immune escape. Blood Rev. 2016; 30(5): 341–348. DOI: 10.1016/j.blre.2016.04.002.
19. Romano A., Conticello C., Cavalli M., et al. Immunological dysregulation in multiple myeloma microenvironment. Biomed Res Int. 2014; 2014: 198539. DOI: 10.1155/2014/198539.
20. De Veirman K., Menu E., Maes K., et al. Myeloid-derived suppressor cells induce multiple myeloma cell survival by activating the AMPK pathway. Cancer Lett. 2019; 442: 233–241. DOI: 10.1016/j.canlet.2018.11.002.
21. Ramachandran I.R., Condamine T., Lin C., et al. Bone marrow PMN-MDSCs and neutrophils are functionally similar in protection of multiple myeloma from chemotherapy. Cancer Lett. 2016; 371(1): 117–124. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.10.040.
22. Lee S.E., Lim J.Y., Kim T.W., et al. Different role of circulating myeloid-derived suppressor cells in patients with multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 35. DOI: 10.1186/s40425-018-0491-y.
23. Palumbo G.A., Parrinello N.L., Giallongo C., et al. Monocytic myeloid derived suppressor cells in hematological malignancies. Int J Mol Sci. 2019; 20(21): 54–59. DOI: 10.3390/ijms20215459.
24. De Veirman K., Van Valckenborgh E., Lahmar Q., et al. Myeloid-derived suppressor cells as therapeutic target in hematological malignancies. Front Oncol. 2014; 4: 349. DOI: 10.3389/fonc.2014.00349.
25. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016; 61(1, Прил. 2): 1–24. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1.
26. Li L., Wang L. Multiple myeloma: What do we do about immunodefi ciency. J Cancer. 2019; 10(7): 1675–1684. DOI: 10.7150/jca.29993.
27. Brimnes M.K., Vangsted A.J., Knudsen L.M., et al. Increased level of both CD4+ FOXP3+ regulatory T cells and CD14+ HLA-DR– /low myeloid-derived suppressor cells and decreased level of dendritic cells in patients with multiple myeloma. Scand J Immunol. 2010; 72(6): 540–547. DOI: 10.1111/j.1365-3083.2010.02463.
28. Wang Z., Zhang L., Wang H., et al. Tumor-induced CD14+ HLA-DR−/low myeloid-derived suppressor cells correlate with tumor progression and outcome of therapy in multiple myeloma patients. Cancer Immunol Immunother. 2015; 64: 389–399. DOI: 10.1007/s00262-014-1646-4.
29. Favaloro J., Liyadipitiya T., Brown R., et al. Myeloid derived suppressor cells are numerically, functionally and phenotypically different in patients with multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2014; 55(12): 2893–2900. DOI: 10.3109/10428194.2014.904511.
30. Görgün G.T., Whitehill G., Anderson J.L., et al. Tumor-promoting immunesuppressive myeloid-derived suppressor cells in the multiple myeloma microenvironment in humans. Blood. 2013; 121(15): 2975–2987. DOI: 10.1182/blood-2012-08-448548.
31. Ramachandran I.R., Martner A., Pisklakova A., et al. Myeloid-derived suppressor cells regulate growth of multiple myeloma by inhibiting T cells in bone marrow. J Immunol. 2013; 190(7): 3815–3823. DOI: 10.4049/jimmunol.1203373.
32. Binsfeld M., Muller J., Lamour V., et al. Granulocytic myeloid-derived suppressor cells promote angiogenesis in the context of multiple myeloma. Oncotarget. 2016; 7(25): 37931–37943. DOI: 10.18632/oncotarget.9270.
33. Ai L., Mu S., Sun C., et al. Myeloid-derived suppressor cells endow stem-like qualities to multiple myeloma cells by inducing piRNA-823 expression and DNMT3B activation. Mol Cancer. 2019; 18(10): 88. DOI: 10.1186/s12943-019-1011-5.
34. Van Valckenborgh E., Schouppe E., Movahedi K., et al. Multiple myeloma induces the immunosuppressive capacity of distinct myeloid-derived suppressor cell subpopulations in the bone marrow. Leukemia. 2012; 26(11): 2424. DOI: 10.1038/leu.2012.113.
35. Batorov E.V., Tikhonova M.A., Pronkina N.V., et al. Increased circulating CD4+ FOXP3+ T cells associate with early relapse following autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma patients. Oncotarget. 2018; 9: 27305–27317. DOI: 10.18632/oncotarget.25553.
Рецензия
При поддержке: Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 20-15-00357 А
Для цитирования:
Аристова Т.А., Баторов Е.В., Сергеевичева В.В., Сизикова С.А., Ушакова Г.Ю., Гилевич А.В., Шевела Е.Я., Останин А.А., Черных Е.Р. Миелоидные супрессорные клетки периферической крови у больных множественной миеломой на этапе мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. Гематология и трансфузиология. 2021;66(2):218-230. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-218-230
For citation:
Aristova T.A., Batorov E.V., Sergeevicheva V.V., Sizikova S.A., Ushakova G.Yu., Gilevich A.V., Shevela E.Y., Ostanin A.A., Chernykh E.R. Myeloidderived peripheral blood suppressor cells at haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma patients. Russian journal of hematology and transfusiology. 2021;66(2):218-230. (In Russ.) https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-218-230
Просмотров: 451
Послать статью по эл. почте 
