Эффективность спленэктомии при первичной иммунной тромбоцитопении

Введение

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) — аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированной тромбоцитопенией, протекающее с геморрагическим синдромом различной степени выраженности. Патогенез ИТП обусловлен образованием аутоантител к структурам мембраны тромбоцитов и мегакариоцитов, что приводит к разрушению тромбоцитов фагоцитами, главным образом в селезенке, нарушению отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов. Согласно данным регистра Национального гематологического общества, заболеваемость ИТП среди взрослого населения в РФ составляет 2,0 на 100 тысяч населения в год, что сопоставимо с данными регистров других европейских стран [1–3].

ИТП — диагноз исключения, который устанавливают при количестве тромбоцитов крови менее 100 × 10 ⁹/л в двух последовательных анализах крови, при отсутствии морфологических изменений форменных элементов в мазке периферической крови, отсутствии спленомегалии и повышенном или нормальном количестве мегакариоцитов в пунктате костного мозга [4][5]. В клинической картине преобладает геморрагический синдром различной степени выраженности. Тяжесть кровотечений определяется по шкале ВОЗ [6]. Частота кровотечений 3–4-й степени по шкале ВОЗ возрастает у больных старше 60 лет и при количестве тромбоцитов менее 20 × 10 ⁹/л [7].

Основной целью лечения ИТП является достижение количества тромбоцитов крови более 30–50 × 10 ⁹/л, предупреждение появления геморрагических проявлений и сохранение качества жизни больного. Лечение ИТП определяется не только количеством тромбоцитов, но и выраженностью геморрагического синдрома, коморбидностью, образом жизни больного, осложнениями от ранее проводимого лечения и планируемыми хирургическими вмешательствами. Показаниями к началу лечения впервые диагностированной ИТП являются геморрагический синдром и тромбоцитопения менее 10–20 × 10 ⁹/л [4][8][9].

В качестве терапии первой линии впервые выявленной ИТП применяют глюкокортикоидные гормоны (ГКС) и внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) [4][8][9]. Эффективность первого курса ГКС составляет 70–80 %. В течение первого года после применения ГКС у 60 % больных отмечается рецидив заболевания. Применение ГКС сопровождается развитием нежелательных явлений. В обзоре T. Brown и соавт., посвященном отношению к терапии ГКС с позиций врача и больного, отмечена связь между продолжительностью терапии и количеством и выраженностью побочных эффектов. К наиболее частым побочным эффектам отнесены лунообразное лицо (68 %), увеличение массы тела, аппетита (64 %), бессонница (46 %), тревога (39 %), депрессия (37 %), слабость, утомляемость (35 %) [10]. Согласно рекомендациям Международного консенсуса экспертов, длительность терапии ГКС не должна превышать 6–8 недель [9]. Применение ВВИГ ограничено использованием с целью быстрой подготовки к оперативным вмешательствам и купирования жизнеугрожающих кровотечений, а также лечением ИТП у беременных.

Ко второй линии лечения ИТП относят спленэктомию (СЭ). Непосредственный эффект после СЭ достигается у 70–90 % больных, ремиссия в течение более 10 лет — у 78 % [11], 20-летняя безрецидивная выживаемость составляет 67 % [12]. СЭ является эффективным вариантом лечения ИТП как до, так и после применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов [13][14]. Однако до настоящего времени не установлены предикторы эффективности СЭ и оптимальные сроки ее выполнения. В исследовании H. Ojima и соавт. [15], в котором средний период наблюдения за больными после СЭ составил 8,3 года, показано, что долгосрочный результат может быть предсказан по количеству тромбоцитов крови на 7-й день после операции. N. Katkhouda и соавт. [16] установили, что значимыми прогностическими факторами эффективности СЭ при ИТП являются возраст, эффективность терапии ГКС до СЭ и количество тромбоцитов при выписке из стационара. Выполнение СЭ с использованием лапароскопической техники (лапароскопическая СЭ) уменьшает выраженность послеоперационного болевого синдрома, срок госпитализации и частоту осложнений [17]. Первые результаты лапароскопической СЭ были опубликованы B. Delaitre и соавт. в 1991 г. [18]. K. Kojouri и соавт. [19] сравнили результаты лапароскопической СЭ и СЭ, выполненной лапаротомным доступом: смертность составила 0,2 и 1 %, частота осложнений — 9,6 и 12,9 % соответственно [19]. По данным других исследований [20][21], применение лапароскопической СЭ позволило уменьшить количество послеоперационных осложнений (< 10 %) и кровопотерю, улучшить косметический эффект.

Наиболее частым осложнением СЭ у больных с тромбоцитопенией является кровотечение [22]. A. Keidar и соавт. [22] отметили увеличение частоты кровотечений при тромбоцитопении менее 20 × 10 ⁹/л. По данным других авторов [23], лапароскопическая СЭ относительно безопасна даже при тромбоцитопении менее 10 × 10 ⁹/л. X. Chen и соавт. [24] показали, что тромбоцитопения менее 10 × 10 ⁹/л не является противопоказанием для выполнения СЭ. По рекомендациям Американской ассоциации банков крови [25], количество тромбоцитов, необходимое для безопасного выполнения абдоминального хирургического вмешательства, составляет 50 × 10 ⁹/л. С целью предоперационной подготовки, направленной на увеличение количества тромбоцитов и профилактику кровотечений, могут применяться ГКС, ВВИГ или агонисты тромбопоэтиновых рецепторов [4][26].

Актуальной проблемой является выявление добавочных селезенок на дооперационном этапе, так как оставленная после СЭ добавочная селезенка может привести к рецидиву тромбоцитопении. Наиболее эффективными методами выявления добавочных долек селезенки являются компьютерная томография с болюсным контрастным усилением и магнитно-резонансная томография брюшной полости [27–29]. В исследовании G. Thanarajasingam и соавт. показано, что при рецидиве ИТП и выявлении добавочных селезенок, после их удаления ремиссии ИТП удалось достичь в 50 % случаев [29].

После выполнения СЭ увеличивается риск возникновения венозных тромбоэмболий, который наиболее высок в течение первого года после операции [30]. Частота тромботических осложнений в послеоперационном периоде, в основном тромбозов портальной системы, составляет 0,39–1 % [31][32]. В исследовании S. Boyle и соавт. [31] риск венозных тромбозов у больных ИТП после СЭ был в 2,7 раза больше, а частота тромбозов сосудов портальной системы составила 1,7 % по сравнению с 1 % в контрольной группе. В исследовании M. Ruggeri и соавт. [33] относительный риск тромбозов у больных после СЭ составил 4,1 для венозных и 3,1 для артериальных тромбозов по сравнению с группой больных, которым СЭ не выполнялась. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений отсутствуют, но считают, что ее необходимо проводить у больных с сопутствующими заболеваниями и наличием тромбозов в анамнезе [34].

Отдаленные последствия СЭ изучены в отношении сердечно-сосудистых, онкологических и инфекционных осложнений. Частота развития легочной гипертензии, инфаркта миокарда и онкологических заболеваний у больных, перенесших СЭ, не отличалась от таковой у больных контрольной группы, у которых были те же заболевания, но СЭ не выполнялась [35][36]. Риск развития инфекционных заболеваний у больных ИТП после СЭ составил 1,6–3,1 по сравнению с больными ИТП, которым не выполняли СЭ [31]. Наиболее опасным осложнением как непосредственно после операции, так и в отдаленном послеоперационном периоде, считают постспленэктомический сепсис, в связи с чем рекомендована вакцинация против Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae как минимум за 2 недели до СЭ [9][17][37]. Послеоперационная летальность составляет 0,2 % [19]. При оценке отдаленных результатов увеличения летальности у больных после СЭ не выявлено [31][38]. Летальность среди больных ИТП, перенесших СЭ, была даже меньше, чем у больных ИТП, которым она не выполнялась, что могло быть обусловлено более частым применением иммуносупрессивных препаратов у последних [39]. Более того, эффективная СЭ может улучшить общее состояние больных [40].

Цель данной работы — оценить эффективность и безопасность СЭ у больных хронической ИТП.

Материалы и методы

В проспективное исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2015 по 2019 г., включено 111 больных первичной ИТП, которым была выполнена лапароскопическая СЭ. Все больные обследованы согласно национальным клиническим рекомендациям [4]. Оценивали количество тромбоцитов, выраженность геморрагического синдрома, количество линий терапии и длительность наблюдения до выполнения СЭ. Больные вторичной тромбоцитопенией, в том числе установленной по результатам гистологического исследования селезенки, исключались из исследования.

Подготовку к СЭ проводили при количестве тромбоцитов менее 20 × 10 ⁹/л и/или при наличии геморрагического синдрома. Использовали следующие варианты:

1. метилпреднизолон внутривенно 500 мг/сут. в течение 3 суток (n= 63);
2. ГКС перорально в суточной дозе 1 мг/кг массы тела (n= 20);
3. ВВИГ в дозе 1 г/кг массы тела в течение 3–5 суток (n= 4);
4. ромиплостим в дозе 250–500 мкг подкожно (n= 7).

Во всех случаях выполнялась лапароскопическая СЭ, использовали эндоскопическое оборудование «Karl Storz» (Германия) и электролигирующее оборудование «LigaSure^TM Covidien» (США). Для выполнения СЭ применяли переднебоковой доступ. Оптический троакар 10 мм устанавливали непосредственно над пупком, три дополнительных троакара — по средней линии под мечевидным отростком, параректально и по передней подмышечной линии на уровне пупка. С помощью аппарата LigaSure выполняли рассечение толстокишечно-селезеночной связки, пересечение нижнеполюсных сосудов, выделение и раздельное пересечение селезеночной артерии и вены, рассечение диафрагмально-селезеночной связки, мобилизацию верхнего полюса. После завершения СЭ проводили гемостаз электрокоагуляцией и дополнительный осмотр для выявления добавочных долек селезенки. Для удаления селезенки из брюшной полости выполняли морцелляцию в контейнере EndoCatch 15 мм. Фрагменты селезенки, полученные при измельчении, являлись достаточными для гистологического исследования. Показанием для установки дренажа считали повреждение ткани поджелудочной железы. В послеоперационном периоде исследовали активность амилазы в дренажном отделяемом.

Ответ на СЭ оценивали согласно клиническим рекомендациям [4]: полный ответ — увеличение количества тромбоцитов > 100 × 10 ⁹/л, частичный ответ — увеличение количества тромбоцитов > 30 × 10 ⁹/л, но менее 100 × 10 ⁹/л или увеличение начального количества в 2 раза + отсутствие кровотечений, отсутствие ответа — количество тромбоцитов < 30 × 10 ⁹/л или увеличение начального количества менее чем в 2 раза или продолжающееся кровотечение.

Статистический анализ включал проверку однородности выборки (U-критерий Манна — Уитни, точный критерий Фишера), корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена, rS), ROC-анализ (для определения пороговых значений) и многофакторный анализ (логистическая регрессия). Непрерывные величины представлены в виде медианы c 95 %-ным доверительным интервалом (ДИ) и межквартильным интервалом (МКИ); числа со степенями представлены на графиках в экспоненциальной записи.

Результаты

В исследование включено 111 больных ИТП, из них 31 (27,9 %) мужчина в возрасте от 19 до 86 лет и 80 (72,1 %) женщин в возрасте от 19 до 76 лет (рис. 1).

При госпитализации для проведения СЭ оценивали количество тромбоцитов, которое составляло от единичных до 239 × 10 ⁹/л (медиана — 12 × 10 ⁹/л), причем у 76 (68,5 %) больных тромбоцитопения была менее 20 × 10 ⁹/л, а степень выраженности геморрагического синдрома по классификации ВОЗ [6] — от 0 до III: 0 — у 35 (31,5 %) больных, I — у 48 (43,2 %) больных, II — у 22 (19,8 %), III — у 6 (5,4 %) больных (табл. 1).

Длительность наблюдения за больными до выполнения СЭ составила от 1 меc. до 51 года (медиана — 25 мес.). В 23 случаях (20,7 %) срок наблюдения составил менее 6 мес., в 18 случаях (16,2 %) — от 6 до 12 мес., и в 70 случаях (63,1 %) — более 12 мес. На момент госпитализации больные получили от 1 до 3 линий терапии: в 70 случаях (63,1 %) проведена первая линия терапии, в 24 случаях (21,6 %) — 2 линии терапии, в 14 случаях (12,6 %) — 3 линии терапии. В 3 случаях (2,7 %) СЭ была выполнена по экстренным показаниям в качестве первой линии лечения. Выполнение СЭ в срок до 6 мес. от начала заболевания в большинстве случаев было связано с резистентностью как минимум к двум линиям терапии и наличием геморрагического синдрома.

Предоперационная подготовка к СЭ была проведена у 94 (84,7 %) больных. У 60 (63,8 %) больных она была эффективна, у 34 (36,2 %) не удалось добиться повышения количества тромбоцитов более 20 × 10 ⁹/л. У 10 (10,7 %) больных в связи с развитием геморрагического синдрома с целью уменьшения интраоперационной кровопотери проводились трансфузии концентрата тромбоцитов в сочетании с введением рекомбинантного активированного фактора свертывания VII.

Конверсия доступа предпринята в 4 случаях (3,6 %) в связи с кровотечением. Средняя продолжительность оперативного вмешательства составила 70 мин. В 103 (92,8 %) случаях кровопотеря была минимальной, кровопотеря более 500 мл рассматривалась как осложнение.

Полный ответ на СЭ получен у 79 (71,2 %) больных, частичный — у 11 (9,9 %), отсутствие ответа — у 21 (18,9 %) больного. Для определения факторов, ассоциированных с исходом лапароскопической СЭ, в многофакторный анализ были включены следующие характеристики: пол, возраст, длительность заболевания и количество предшествовавших СЭ линий лечения, выраженность геморрагического синдрома, количество тромбоцитов на момент госпитализации и количество тромбоцитов непосредственно перед выполнением СЭ. Зависимости ответа на СЭ от длительности заболевания, исходного количества тромбоцитов и выраженности геморрагического синдрома не выявлено. Пол и возраст (сочетанно) и количество тромбоцитов перед выполнением СЭ влияли на эффективность СЭ. Группу риска по отсутствию ответа на СЭ образовывали мужчины старше 60 лет (рис. 2 А). Вероятность отсутствия ответа у них был в 2 раза выше, чем у мужчин младше 60 лет, а также женщин в целом; р = 0,05; относительный риск (ОР) — 2,0; 95 % ДИ: 0,9–7,1).

Полный ответ на СЭ был достигнут у 79 (71,2 %) из 111 больных. Сравнение количества тромбоцитов непосредственно перед выполнением СЭ у больных ИТП в группе с полным ответом на СЭ (n = 79) и группе с отсутствием полного ответа (n = 32), показало, что у больных в группе с полным ответом количество тромбоцитов непосредственно перед СЭ было статистически значимо (р = 0,001) больше чем во второй: медиана 47 (95 % ДИ: 35–58) против 16 (95 % ДИ: 9–20) (рис. 3).

Выявлено статистически значимое различие в достижении ответа на СЭ в зависимости от количества тромбоцитов перед вмешательством. При количестве тромбоцитов перед операцией более 23 × 10 ⁹/л (точка отсечения по результатам ROC-анализа) вероятность полного ответа на СЭ составила 80 % (рис. 4).

При однофакторном анализе выявлена слабая обратная корреляция между ответом на СЭ и количеством предшествовавших ей линий терапии r_S = –0,30; p = 0,01 (рис. 5).

Вся группа включенных в исследование больных была поделена на две подгруппы в зависимости от количества тромбоцитов непосредственно перед выполнением СЭ с целью определения частоты и структуры осложнений и эффективности СЭ при различном предоперационном количестве тромбоцитов крови.

1. Больные с количеством тромбоцитов непосредственно перед СЭ менее 23 × 10⁹/л (предоперационная подготовка оказалась неэффективной) (n = 37).
2. Больные с количеством тромбоцитов непосредственно перед СЭ более 23 × 10⁹/л (с эффективной предоперационной подготовкой или не требовавшие подготовки) (n = 74).

Всего в первой подгруппе зафиксировано 5 (13,5 %) осложнений, из них 4 (10,8 %) геморрагических осложнения: в одном случае — интраоперационная кровопотеря в объеме 600 мл, два интраоперационных кровотечения, потребовавших конверсии доступа, одна релапароскопия по поводу раннего послеоперационного внутрибрюшного кровотечения и 1 (2,7 %) тромботическое осложнение (тромбоз большой подкожной вены) (табл. 2).

Во второй подгруппе количество осложнений составило 9 (12,2 %). Из них геморрагические осложнения были в 5 (6,8 %) случаях: два случая кровопотери более 500 мл, два случая интраоперационного кровотечения, потребовавших конверсии доступа, одна релапароскопия по поводу раннего послеоперационного внутрибрюшного кровотечения. Тромботические осложнения отмечены у 3 (4,1 %) больных, во всех случаях это были гемодинамические незначимые неокклюзивные тромбозы воротной вены, выявленные при допплерографии. Инфекционное осложнение в виде послеоперационной пневмонии выявлено в 1 (1,4 %) случае. Достоверных различий по структуре и числу осложнений между подгруппами не выявлено.

В 46 (41,4 %) случаях в послеоперационном периоде отмечено увеличение количества тромбоцитов более 400 × 10 ⁹/л, из них более 1000 × 10 ⁹/л — в 8 (7,2 %) случаях, из них в 3 случаях — после предоперационной подготовки ромиплостимом. При тромбоцитозе более 1000 × 10 ⁹/л тромбозов не было.

Летальность после СЭ составила 1,8 % (2 случая из 111): в одном случае причиной смерти был острый внутрисосудистый гемолиз на 17-е сутки после СЭ, в другом — кровоизлияние в головной мозг вследствие разрыва аневризмы через 4 мес. после СЭ.

Длительность наблюдения за больными после СЭ составила от 4 мес. до 5 лет (медиана — 2,7 года). Полный ответ сохраняется у 66 (83,5 %) из 79 больных. Увеличения частоты инфекционных заболеваний у больных после СЭ не наблюдалось.

Обсуждение

В последние годы произошли значимые изменения в выборе второй линии лечения ИТП, в которую в настоящее время включены СЭ, агонисты тромбопоэтиновых рецепторов и ритуксимаб. Исследования по применению агонистов тромбопоэтиновых рецепторов и ритуксимаба в качестве терапии второй линии у больных хронической ИТП показали их высокую эффективность. СЭ все чаще выполняют в более поздние сроки, при развитии резистентности к агонистам тромбопоэтиновых рецепторов и ритуксимабу или осложнениях медикаментозной терапии [34]. Однако СЭ по-прежнему остается эффективным методом лечения ИТП. Продолжаются исследования по выявлению факторов/предикторов ответа на СЭ [15][16]. Одной из задач настоящего проспективного исследования было выявить факторы, ассоциированные с ответом на СЭ у больных ИТП. В качестве предоперационной подготовки к СЭ у больных с тромбоцитопенией применяли пульс-терапию ГКС. При наличии инфекционных осложнений у больных с геморрагическим синдромом использовали ВВИГ. В 7 случаях в связи с неэффективностью других методов применен ромиплостим. Не у всех больных предоперационная подготовка позволила добиться повышения количества тромбоцитов, тем не менее, трансфузии концентратов тромбоцитов больным ИТП выполняли только при развитии интраоперационного кровотечения, в основном в сочетании с введением активированного рекомбинантного фактора свертывания VII.

Ответ на СЭ был достигнут у 79 (71,2 %) из 111 больных. Выявлены неблагоприятные факторы, ассоциированные с ответом на СЭ: мужской пол и возраст старше 60 лет сочетанно; количество тромбоцитов непосредственно перед выполнением СЭ менее 23 × 10 ⁹/л. При однофакторном анализе выявлена слабая, но значимая корреляция количества линий терапии с отсутствием ответа (r_S = –0,30; p = 0,01).

При анализе количества и структуры осложнений в зависимости от количества тромбоцитов непосредственно перед выполнением СЭ значимых различий не выявлено. При эффективной подготовке к СЭ отмечено меньшее количество интраоперационных геморрагических осложнений. Частота осложнений составила 12,6 %, что сопоставимо с данными зарубежных центров [41]. Тромботические осложнения в 3 из 4 случаев представлены неокклюзивными тромбозами ветвей воротной вены. Возможной причиной тромбозов в системе воротной вены явились изменения гемодинамики, возникшие при оперативном вмешательстве (нагнетание газа в брюшную полость и, как следствие, сдавление сосудов). Тромботические изменения были выявлены при плановой допплерографии на 1–3-и сутки после СЭ и не сопровождались клиническими проявлениями. При выявлении тромбозов проводилась антикоагулянтная терапия, что во всех случаях позволило добиться полной реканализации. У больных, получавших ромиплостим с целью предоперационной подготовки, отмечался более выраженный тромбоцитоз в раннем послеоперационном периоде, не сопровождавшийся тромбозами.

Таким образом, проведенное исследование позволило выделить группу больных с высоким риском отсутствия ответа на СЭ: это мужчины старше 60 лет, а также больные, получившие множество линий терапии и не ответившие на предоперационную подготовку (количество тромбоцитов до операции — менее 23 × 10 ⁹/л).

СЭ — эффективный метод лечения ИТП с низкой частотой осложнений и возможностью длительной стойкой ремиссии без терапии и необходимости в постоянном мониторинге. Безопасное выполнение СЭ возможно независимо от количества тромбоцитов и эффективности предоперационной подготовки.