Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором взрослых больных В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями

Введение

При рецидивах/резистентном течении (Р/Р) острых В-лимфобластных лейкозов/лимфом (В-ОЛЛ/ЛБЛ) и агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) применение противорецидивной химиотерапии (ХТ) позволяет достичь ремиссии заболевания у взрослых больных В-ОЛЛ/ЛБЛ в 30–40 % случаев, у больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) — в 50 % и лимфомой из клеток зоны мантии (ЛКЗМ) — в 25–42 % [1],[2],[3]. Внедрение в клиническую практику терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T) открывает новые перспективы лечения этой группы больных. СAR-T-клетки представляют собой генно-инженерные модифицированные Т-лимфоциты, способные экспрессировать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий специфический опухолевый антиген [4],[5]. CAR состоит из антиген-распознающего домена, который фактически является вариабельным фрагментом опухоль-специфичного моноклонального антитела с необходимой аминокислотной последовательностью для таргетного воздействия, соединенного с частью Т-клеточного рецептора, состоящего из трансмембранного домена, сигнального домена и костимуляторных молекул, которые опосредует активацию Т-клетки [6]. Как итог такого слияния, клетка с CAR способна распознавать опухолевый антиген, активироваться и уничтожать опухолевую клетку, то есть имеет преимущества как моноклонального антитела с высокой аффинностью и специфичностью, так и лимфоцита со способностью к пролиферации и цитотоксическому действию [6].

Первое исследование по применению CAR-T-клеток для лечения онкологических заболеваний было выполнено в 2003 г. в США у больных раком яичников. Спустя 7 лет, в 2010 г., были опубликованы первые результаты применения CAR-T-клеток для лечения онкогематологических больных: CAR-T-лимфоциты, специфичные к антигену CD19 (CD19 CAR-T), были применены в частном некоммерческом медицинском центре клинических исследований «Город надежды» (City of Hope) в США для лечения больных ДВККЛ [7]. Было отмечено, что CAR-T-клетки быстро разрушаются in vivo из-за слишком долгого культивирования in vitro (до 55 дней), что означало необходимость сокращения времени культивирования. Последующие работы J. N. Kochenderfer и соавт. [8] в 2010 г., а также R. Brentjens и соавт. [9] в 2011 г. показали, что перед CAR-T-клеточной терапией необходимо проведение ХТ, чтобы полностью реализовать противоопухолевую функцию CAR-T-клеток. В 2011 г. группа исследователей под руководством C. H. June [10] сообщила о первом случае успешного лечения рефрактерного к терапии хронического лимфолейкоза введением небольшой дозы (1,5 × 10 ⁵/кг) CD19 CAR-T-клеток.

Результаты применения CAR-T у взрослых больных с Р/Р В-ОЛЛ опубликовали J. H. Park и соавт. [11] в 2018 г. В исследование 19–28z было включено 53 взрослых больных: 37 (70 %) — Ph-негативным В-ОЛЛ и 16 (30 %) — Ph-позитивным В-ОЛЛ. У всех больных CAR-T-клеточной терапии предшествовало две или более линий лечения (различные схемы ХТ, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), блинатумомаб). Всем больным выполняли лимфодеплецию циклофосфамидом или циклофосфамидом в сочетании с флударабином, после чего вводили CD19 CAR-T-лимфоциты (1 × 10 ⁶/кг или 3 × 10 ⁶/кг). Длительность персистенции CD19 CAR-T-клеток составила от 7 до 138 дней (медиана — 14 дней). При наблюдении от 1 до 65 (медиана — 29) мес. медиана общей выживаемости (ОВ) составила 12,9 мес., медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) — 6,1 мес. Полная ремиссия (ПР) была достигнута у 44 (83 %) из 53 больных: 26 (59 %) наблюдались без дальнейшей терапии, из них 9 человек живы, а у 17 возникли рецидивы, летальные исходы; у 1 (1,8 %) из 53 больных проводилось лечение по поводу персистенции минимальной остаточной болезни (МОБ), он был жив на момент публикации, алло-ТГСК была выполнена 17 больным, из них 5 (30 %) живы, у 6 (35 %) из 17 возник рецидив, и они умерли, еще 6 (35 %) больных умерли от осложнений после алло-ТГКС. Вариант заболевания (Ph-позитивный В-ОЛЛ), режим лимфодеплеции, доза введенных CD19 CART-клеток и длительность персистенции CAR- T-клеток (более или менее 14 дней) не влияли на ОВ. В то же время применение CAR-T-клеточной терапии при молекулярном/иммунологическом рецидиве или персистенции МОБ (бластные клетки < 5 % в костном мозге) и достижение МОБ-негативного статуса в результате терапии CAR-T-клетками достоверно ассоциировали с лучшими показателями ОВ.

После получения схожих результатов, свидетельствующих об эффективности CD19 CAR-T-клеток в исследовании ELIANA в 2017 г. [12] (табл. 1), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) впервые был одобрен препарат CTL019 (Tisagenleucel, Kymriah©) для лечения детей и молодых взрослых до 25 лет с Р/Р B-ОЛЛ, а в 2021 г. одобрен второй препарат, KTE-X19 (Brexucabtagene autoleucel, Tecartus©), для лечения взрослых больных Р/Р B-ОЛЛ (исследование ZUMA-3) [14],[21].

ZUMA-1 [22] стало одним из ключевых многоцентровых исследований по оценке эффективности CD19 CAR-T-клеток для лечения взрослых больных Р/Р агрессивными В-клеточными НХЛ, по результатам которого FDA в 2017 г. одобрило препарат KTE-C19 (Axicabtagene Ciloleucel, Yescarta©). В 2019 г. были опубликованы обновленные результаты I–II фазы [16], включившей 108 больных ДВККЛ, первичной медиастинальной B-клеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой (ФЛ) с трансформацией в ДВККЛ. Больным выполняли лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином, вводили KTE-C19 в дозе 2 × 10 ⁶/кг. При медиане наблюдения 27 мес. общий ответ на терапию, т. е. доля больных, достигших ПР и частичной ремиссии (ЧР), составил 83 %, ПР сохранялась у 58 %, при этом треть больных, находившиеся на сроке 30 дней после введения CD19 CAR-T-клеток в состоянии ЧР, к 90-му дню достигли ПР.

В 2019 г. были опубликованы результаты исследования JULIET [17], в которое было включено 111 больных: 88 (79 %) больных Р/Р ДВККЛ, 21 (19 %) с трансформацией ФЛ в ДВККЛ и 2 (2 %) больных другими НХЛ. У всех больных CAR-T предшествовало две или более линий лечения: ХТ, ритуксимаб, трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК). Всем выполняли лимфодеплецию с применением бендомустина или циклофосфамида в сочетании с флударабином, после чего выполняли введение CD19 CAR-T-клеток (CTL019, Tisagenleucel, Kymriah©) в дозе от 0,1 × 10 ⁸/кг до 6 × 10 ⁸/кг (медиана — 3 × 10 ⁸/кг). Общий ответ на терапию был получен у 52 % больных: у 40 % достигнута ПР, у 12 % — ЧР. Спустя 12 мес. после достижения начального ответа БСВ составила 65 % (79 % у больных с ПР).

В исследование Zuma-2 [19] было включено 74 больных с Р/Р лимфомой из клеток зоны мантии (ЛКЗМ). CAR-Т-терапии предшествовали от 1 до 5 линий (медиана — 3 линии), среди них терапия ингибиторами тирозинкиназы Брутона, ауто-ТГСК. Лимфодеплеция выполнялась циклофосфамидом в сочетании с флударабином. Введение CD19 CAR-T-клеток (KTE-X19, Brexucabtagene autoleucel, Tecartus©) в количестве 2 × 10 ⁶/кг было выполнено 68 (92 %) больным. При медиане наблюдения 11,6 мес. ПР была достигнута у 44 (59 %), ЧР — у 19 (26 %), прогрессия заболевания отмечена у 2 (3 %), стабилизация — у 3 (4 %) больных, у 6 (8 %) больных оценку эффекта не выполнили.

Наряду с исследованиями по применению CART-клеток для лечения Р/Р В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) появились сообщения [20] об использовании этого метода лечения в качестве первой линии терапии ДВККЛ у больных double/triple hit лимфомой или у больных с международным прогностическим индексом (International prognostic index, IPI)  3 [23]. В исследование Zuma-12 были включены 42 больных в возрасте от 23 до 86 лет (медиана — 61 год). Введение CD19 СAR-T (KTE-C19, Axicabtagene Ciloleucel, Yescarta©) в дозе 2 × 10 ⁶/кг было выполнено 40 (97 %) больным. При медиане наблюдения 15,9 (6– 26,7) мес. ПР сохранялась у 36 (80 %) больных, ЧР — у 4 (10 %) больных. Данные 7 описанных исследований представлены в таблице 1.

Начиная с 2013 г. количество исследований в мире, посвященных CAR-T-клеточной терапии, растет в геометрической прогрессии. Лидерство в исследованиях в этой области принадлежит Китаю: к концу 2020 г. было опубликовано 357 исследований из Китая, 256 исследований — из США, 58 исследований выполненны в других странах [24]. В России этот метод лечения только начинает появляться. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» получен первый в России опыт проведения CAR-T-клеточной терапии у взрослых больных В-клеточными ЛПЗ.

Цель настоящей работы — представить результаты CAR-T-клеточной терапии у 6 взрослых больных В-клеточными ЛПЗ.

Материалы и методы

СAR-T-клеточную терапию проводили на базе ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с 01.01.2020 по 01.01.2022 в рамках пилотного исследования, одобренного локальным этическим комитетом. Лимфодеплецию и введение CAR-T-лимфоцитов выполняли после подписания больными информированного согласия. Все CAR-T-лимфоциты были подготовлены в лицензированных для работы с клеточными продуктами лабораториях (использован химерный антигенный рецептор на основе антиген-распознающей части FMC63 и костимуляторного фрагмента 4–1 ВВ).

У всех больных были подтверждены диагнозы Р/Р течения или персистенции МОБ при В-клеточных ЛПЗ: В-ОЛЛ/ЛБЛ, ДВККЛ или ЛКЗМ. Включенные в исследование больные не имели альтернативных вариантов эффективного и безопасного лечения.

В зависимости от экспрессии опухолевых антигенов на поверхности опухолевых клеток применяли CD19-специфичные, CD20-специфичные, биспецифичные CD19/CD22 CAR-T-лимфоциты.

Больным перед введением CAR-T-клеток проводили лимфодеплецию флударабином 120 мг/м ² (30 мг/м ² за 5, 4, 3 и 2 дня до введения CAR-T-клеток) и циклофосфамидом в дозе 750 мг/м ² за 2 дня до введения CAR-T-клеток. С целью профилактики синдрома выброса цитокинов (СВЦ) всем больным за 1 час до инфузии CAR-T-лимфоцитов вводили тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, части больным целевую дозу CAR-T-клеток дробили (первая доза составляла 1/5 от целевой, вторая доза — 4/5 от целевой).

Трансфузию CAR-T-клеток и дальнейшее наблюдение за больными проводили в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), где осуществляли круглосуточный мониторинг витальных параметров и лабораторный контроль. Срок наблюдения в ОРИТ составлял не менее 7 сут. в зависимости от развивавшихся осложнений. Диагностику СВЦ и с иммунными клетками ассоциированного нейротоксического синдрома (ИКАНС) проводили на основании критериев Американского общества трансплантации и клеточной терапии [25].

У всех больных проводили мониторинг циркуляции CAR-T-клеток спустя 7 и 14 дней терапии с помощью иммунофенотипирования.

У всех больных перед введением CAR-T-клеток исследовали клинический и биохимический анализы крови, сывороточную концентрацию С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина, ферритина, интерлейкина-6 (ИЛ-6), выполняли коагулогические исследования, ротационную тромбоэластометрию. Исследования повторяли до лимфодеплеции, в день трансфузии CAR-T-клеток, далее спустя 1, 4, 7 и 14 суток, а при развитии осложнений — ежедневно.

Биохимические исследования, определение концентрации СРБ в сыворотке крови проводили на биохимическом анализаторе Cobas с111 (Roche Diagnostics, Швейцария).

ИЛ-6 определяли иммуноферментным методом (наборы eBioscience) на иммунологическом анализаторе Multiskan FC (Thermo Fisher Scientifi c, США) в соответствии с инструкциями производителя.

Коагулогические исследования выполняли на автоматическом коагулометре Sysmex CA-600 (Sysmex Corporation, Япония) c использованием Pathromtin* SL (SIEMENS Healthcare, Германия). Ротационную тромбоэластометрию выполняли на 4-канальном анализаторе ROTEM delta (Pentapharm GmbH, Германия).

При развитии токсичности, ассоциированной с CAR-T-клеточной терапией, в зависимости от ее вида и степени тяжести, проводили симптоматическую, антицитокиновую терапию, экстракорпоральную сорбцию цитокинов, терапию глюкокортикостероидными гормонами (ГКС). При развитии инфекционных осложнений проводили антибактериальную, противовирусную и противогрибковую терапию с учетом выявленных микроорганизмов.

Проводили оценку эффективности (частота и продолжительность ПР, ЧР или рефрактерности, частота рецидивов) и безопасности (частота развития осложнений, частота применения различных методов купирования осложнений) применения CAR-T-клеточной терапии. При анализе побочных реакций частоту событий регистрировали из расчета на количество процедур введения клеток.

Статистический анализ. Использованы методы описательной статистики. Результаты представлены в виде медианы, максимальной и минимальной величин.

Результаты

Трансфузия CAR-T-клеток

С 01.01.2020 по 01.01.2022 вФГБУ «НМИЦгематологии» Минздрава России выполнено 10 введений CAR-T-клеток 6 взрослым больным В-клеточными ЛПЗ (3 мужчины, 3 женщины). Основные характеристики больных представлены в таблице 2. Медиана возраста больных составила 32 года (разброс — 19–68 лет). Экстрамедуллярный рецидив В-ЛБЛ был у 2 (33 %) больных, костномозговой рецидив В-ОЛЛ — у 1 (17 %), нейрорецидив Ph-позитивного В-ОЛЛ — у 1 (17 %), первично-рефрактерное течение double-hit ДВККЛ, протекавшей с мутацией гена TP53, — у 1 (17 %) и у 1 (17 %) — персистенция МОБ при ЛКЗМ, бластоидный вариант, протекавшей с гиперлейкоцитозом (лейкоциты — 960 × 10 ⁹/л), множественными хромосомными аномалиями и мутацией гена TP53. У всех больных с Р/Р течением до выполнения CAR-T-клеточной терапии были проведены от 2 до 5 (медиана — 4) линий химио- и иммунотерапии. У 3 (50 %) больных рецидивы развились после предшествующей алло-ТГСК, в том числе одной больной (РАП с double-hit ДВККЛ) было выполнено повторное введение CAR-T-клеток в связи с вторым рецидивом после алло-ТГСК и предшествующей СAR-T-клеточной терапии. Четырем (66 %) больным были введены аутологичные СAR-T-клетки, одному — аллогенные CAR-T-клетки, у одной больной было два введения CAR-T-клеток — аутологичных и aллогенных. Трембольнымбыли введены CD19 CART-лимфоциты, двум — CD19/CD22 CAR-T-лимфоциты, одной — CD19 и при втором введении СD20 CART-лимфоциты. У 2 больных (САВ с экстрамедуллярным рецидивом В-ЛБЛ и МВЗ с ЛКЗМ) целевая доза CAR-T-клеток была введена в виде двух трансфузий: сначала 1/5 от целевой дозы, затем, с учетом достижения эффективного ответа после первой дозы и отсутствия тяжелых токсических реакций, была введена оставшаяся доза с интервалом в 1 неделю. Двум (33 %) больным CAR-T-терапию выполнили дважды с интервалом в 4 и 8 месяцев по поводу возникновения повторных рецидивов после первого введения CAR-T-клеток: больному ААД с костномозговым рецидивом B-ОЛЛ и больной РАП с рецидивом double-hit ДВККЛ соответственно. Трем больным (больной РАП с повторным введением аллогенных CAR-T-клеток с массивным опухолевым поражением органов забрюшинного пространства в рамках рецидива double-hit ДВККЛ после алло-ТГСК, больному ААД с тотальной инфильтрацией бластными клетками костного мозга при B-ОЛЛ и больному ГАЮ с нейрорецидивом Ph-позитивного В-ОЛЛ) ввели только одну часть (20 %) от запланированной дозы в связи с высоким риском повторного развития СВЦ, ИКАНС и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Медиана введенных СART-лимфоцитов у всех больных составила 0,5 × 10 6/кг (от 0,1 × 10 ⁶/кг до 3 × 10 ⁶/кг).

Эффективность

Медиана периода наблюдения за больными составила 6 (1–16) месяцев (рис. 1). В 7 (87,5 %) из 8 случаев после введения CAR-T-лимфоцитов был достигнут ответ на терапию (ПР или ЧР), а полная ремиссия была достигнута в 6 (75 %) случаях. У больной ВСС с экстрамедуллярным рецидивом В-ЛБЛ была достигнута частичная ремиссия, но через 2 месяца был констатирован продолженный рост экстрамедуллярного образования. В последующем у этой больной была достигнута третья ПР заболевания в результате терапии инотузумаб озогамицином, венетоклаксом и повторной алло-ТГСК. Через 6 месяцев после алло-ТГСК был диагностирован третий рецидив В-ОЛЛ. Рецидив заболевания у больных в ПР после CAR-T был диагностирован в 3 случаях (60 %) из 5, при медиане наблюдения 2 (1–3) месяца. Двум из трех больных вне ремиссии была выполнена алло-ТГСК. Больной ААД умер в раннем посттрансплантационном периоде от прогрессии В-ОЛЛ и инфекционных осложнений. Больной РАП с ДВККЛ, у которой развился рецидив после CAR-T-клеточной терапии, была выполнена алло-ТГСК от гаплоидентичного донора, в результате чего достигнута ПР, однако через 3 месяца был диагностирован повторный рецидив заболевания. Следующей линией терапии у этой больной было применение венетоклакса и ибрутиниба, однако эффекта на терапии не было, отмечался продолженный рост образования. Больной РАП было выполнено второе введение аллогенных СD20 CAR-T-лимфоцитов, (через 9 месяцев после первого введения CAR-T-лимфоцитов), и достигнута ПР. На сроке наблюдения 6 мес. после достижения ПР наступила смерть больной от инфекционных осложнений, развившихся на фоне РТПХ и иммуносупрессивной терапии. Больная САВ после констатации рецидива отказалась от дальнейшего лечения, и смерть наступила через 1 месяц от прогрессии В-ЛБЛ. У двух (33 %) больных, ГАЮ с нейрорецидивом Ph-позитивного В-ОЛЛ и МВЗ с ЛКЗМ, сохраняется ПРв течение 4 и 2 месяцев после введения CAR-T-клеток соответственно. От рецидива и прогрессии основного заболевания умерли 2 (33 %) из 6 больных, медиана наблюдения у этих больных после первой (или единственной) трансфузии CAR-T-лимфоцитов составила 7 (2–12) месяцев. Одна (17 %) больная РАП умерла в ПР от инфекционных осложнений через 15 и 6 месяцев после первого и второго введения CAR-T-лимфоцитов соответственно. Под наблюдением находятся трое (50 %) больных.

У всех больных к +7 дню после трансфузии CAR-T-клеток выявлена персистенция CART-специфичных лимфоцитов c медианой 1,24 % (0,1– 19 %) среди лимфоцитов, и рост их количества к 14-му дню с медианой 6,05 % (0,1–36 %). Медиана циркуляции CAR-T-клеток по данным иммунофенотипического исследования периферической крови составила 33 (6–60) дня. Максимальное количество циркулирующих специфичных CAR-T-лимфоцитов отмечено к 14-му дню.

Безопасность

Побочные эффекты отмечены при 8 из 10 процедур CAR-T-клеточной терапии, среди них: СВЦ — в 40 % случаев, ИКАНС — в 10 %, синдром распада опухоли — в 20 %, синдром полиорганной недостаточности — в 10 %. После введения CAR-T-клеток в виде дробленных доз у 2 больных, у которых вторая доза от исходной целевой была введена с интервалом в неделю (САВ с экстрамедуллярным рецидивом В-ЛБЛ и МВЗ с ЛКЗМ), новых побочных реакций не развилось. Летальных исходов от осложнений CART-клеточной терапии не было.

СВЦ развился в 4 из 10 случаев CAR-T-клеточной терапии, при этом СВЦ 3-й степени тяжести [25] был в 1 случае, а в 30 % имел легкое течение (1-я степень тяжести — 10 %, 2-я степень — 20 %). Медиана срока развития СВЦ после трансфузии CAR-T-клеток составила 6,5 (5–7) сут. СВЦ характеризовался продолжительностью от 3 до 5 дней (медиана — 4 дня) и полной обратимостью симптомов. В половине случаев регистрировали повышение температуры тела после CAR-T-клеточной терапии, причем у больных с СВЦ она достигала фебрильных значений от 39,3 до 40,0 °C (медиана — 40 °C), период лихорадки соответствовал времени продолжительности СВЦ. Фебрильной лихорадке сопутствовали синусовая тахикардия с медианой ЧСС 140 уд./мин и симптомы общей интоксикации (слабость, миалгии, цефалгии). Частым проявлением СВЦ была артериальная гипотензия, которая развилась в 3 из 4 случаев СВЦ, медиана минимального среднего артериального давления составила 50 мм рт. ст. (44–55 мм рт. ст.), для коррекции которой применялась инфузионная терапия кристаллоидными растворами, в одном случае возникла необходимость применения вазопрессоров (норадреналин 0,6 мкг/кг/мин). Гипоксемия была в 2 (20 %) случаях и имела легкое течение, медиана SpO₂ – 88 % (84–94 %), компенсировалась ингаляцией кислорода через носовые канюли c FiO₂ 35–45 %. Во всех случаях СВЦ определялся компенсированный метаболический ацидоз с увеличением концентрации лактата венозной крови до 2,4 ммоль/л (1,9–5,9 ммоль/л). Острая почечная недостаточность с анурией и гиперкалиемией развились в 1 случае (10 %) в рамках синдрома полиорганной недостаточности при СВЦ тяжелого течения, что потребовало проведения заместительной почечной терапии. Проведение респираторной поддержки не потребовалось ни в одном случае.

После двух введений CAR-T-клеток у двух различных больных были признаки острого повреждения миокарда, отмечено увеличение концентрации тропонина I до 0,17 и 0,75 нг/мл. В трех из 10 случаев после лимфодеплеции и введения CAR-T-лимфоцитов развились нарушения ритма (у 1 больного — синдром слабости синусового узла, у 1 больного — желудочковая эктопическая активность IV класса по Лауну — Вольфу, у 1 больной — пароксизм суправентрикулярной тахикардии), что потребовало применения антиаритмических препаратов.

В 5 случаях после введения CAR-T-клеток выявлялось ухудшение функции сердца, сопровождавшееся задержкой жидкости, увеличением размеров камер сердца по данных эхокардиографии, увеличением концентрации N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) от 361 до 15600 нг/л (медиана — 799 нг/л).

Частой находкой (50 %) являлась гипонатриемия с уменьшением сывороточной концентрации натрия до 131 ммоль/л (122–138 ммоль/л) на сроке +5 день (2–8), при уменьшении концентрации натрия ниже 125 ммоль/л проводилась коррекция гипертоническим 10 %-ным раствором натрия хлорида.

Острая печеночная недостаточность развилась в 1 случае (10 %), у больного со специфическим поражением печени, и проявлялась синдромом цитолиза, увеличением концентрации аммиака в крови, нарушением белковосинтетической функции печени.

Во всех случаях после всех трансфузий CAR-T-клеток выявлялись коагулогические нарушения. В 9 из 10 случаев отмечалась гипофибриногенемия. Медиана минимальных плазменных концентраций фибриногена составила 1,2 (0,7–1,3) г/л. Ни у одного из больных при этом не было признаков печеночной дисфункции, а в тестах EXTEM и APTEM при ротационной тромбоэластометрии не выявлена активация фибринолиза. Гипофибриногенемия появлялась спустя от 3 до 8 дней (медиана — 6 дней) после введения CAR-T-лимфоцитов и длилась от 8 до 26 дней (медиана — 20 дней). В 2 случаях, когда CAR-T-клетки в уменьшенных дозах вводили дважды с интервалом в неделю, гипофибриногенемия появилась, соответственно, спустя 4 и 6 дней после трансфузии первой дозы и сохранялась на протяжении 6 и 21 дня после трансфузии оставшейся дозы. В 5 из 10 случаев при гипофибриногенемии менее 1,0 г/л или появлении геморрагического синдрома проводили заместительные трансфузии криопреципитата. В 1 случае СВЦ 3-й степени наблюдались нарушения по типу диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) сочетанной этиологии (острая печеночная недостаточность и коагулопатия потребления). В 9 из 10 случаев тяжелых геморрагических осложнений не было. У больного с ДВС и вторичным дефицитом факторов свертывания отмечались спонтанные и длительные кровотечения из мест пункций и катетеризаций сосудов.

В 1 случае у больного с нейролейкемией спустя 7 суток после трансфузии CAR-T-клеток развился ИКАНС 3-й степени тяжести, СВЦ 1-й степени тяжести предшествовал развитию нейротоксичности. Ранними неврологическими проявлениями служили постепенно усиливающиеся головные боли, нарушение памяти и внимания, нарушение критики к своему состоянию, шаткость походки, затем в течение часов появились трудности при вычислении (ошибки при обратном счете от 100), дисфазия и дислексия (нарушение порядка слов в предложениях, трудности при назывании предметов, сложности при подборе слов), дисграфия (рис. 2), дезориентация во времени и пространстве, атаксия, апраксия, тремор. При энцефалографии определялась диффузная эпилептическая активность, клинически судорожной активности не наблюдалось. По данным нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование диска зрительного нерва) признаков отека головного мозга не выявлено. В спинномозговой жидкости цитоз составил 77 клеток/мл, при иммунофенотировании в ликворе были обнаружены CAR-T-специфичные лимфоциты. Учитывая быстро прогрессирующую неврологическую симптоматику, была начата терапия дексаметазоном в дозе 20 мг/м²/сут., проводили противоотечную и противосудорожную терапию. Реверсия тяжелых проявлений ИКАНС наблюдалась в течение 24 ч после начала терапии дексаметазоном, но сохранялись нарушения памяти и внимания. По мере регресса признаков нейротоксичности доза дексаметазона была постепенно редуцирована до 5 мг/м2/сут. с последующей полной отменой через 8 дней. Тоцилизумаб для лечения СВЦ, сочетанного с нейротоксичностью, не применяли.

Для лечения изолированного СВЦ в 2 из 4 случаев был применен тоцилизумаб в виде однократного введения в дозе 8 мг/кг, сывороточная концентрация ИЛ-6 перед введением препарата у этих больных превышала верхнюю границу нормы в 1000 раз (референсные значения — 0–7 пг/мл). У больной с агрессивной лимфомой, у которой для лечения СВЦ 2-й степени тяжести тоцилизумаб был применен на +3 день и оказался эффективным, реверсия симптомов произошла в течение суток, ИЛ-6 уменьшился с 7375 до 725 пг/мл. У другого больного с костномозговым рецидивом B-ОЛЛ и СВЦ 2-й степени тяжести после применения тоцилизумаба не было отмечено улучшения, напротив, нарастали клинические и лабораторные проявления СВЦ, развилась полиорганная дисфункция, концентрация ИЛ-6 увеличилась с 7280 до 69 250 пг/мл. Для лечения СВЦ с успехом была применена гемодиафильтрация в сочетании с экстракорпоральной сорбцией цитокинов, это клиническое наблюдение было описано ранее [26].

Синдром распада опухоли был подтвержден в 20 % случаев и проявлялся увеличением сывороточых концентраций мочевой кислоты, лактатдегидрогеназы, острым почечным повреждением. Во всех случаях СВЦ на высоте его проявлений наблюдались клинические симптомы, обусловленные особенностями локализации опухоли: острый панкреатит у больной лимфомой с поражением поджелудочной железы, острая печеночная недостаточность при опухолевой инфильтрации печени у больного В-ОЛЛ, болевой синдром у больной лимфомой и поражением ретроперитонеальных лимфатических узлов в области сдавления опухолью нервных корешков.

Во всех случаях трансфузии CAR-T-лимфоцитов предшествовала лимфодеплеция, после которой наблюдалось уменьшение концентрации гемоглобина до 78 г/л (50–111), тромбоцитов — до 38 (5–83) × 10 ⁹/л, лейкоцитов — до 0,5 (0,1–1,5) × 10 ⁹/л. Медианой развития лейкопении являлся день трансфузии CAR-T-лимфоцитов (от –3 до +3 дня введения CAR-T), а медиана продолжительности лейкопении составила 27 (11–65) дней.

У всех больных после CAR-T-клеточной терапии развилась гипогаммаглобулинемия в рамках «оntarget/off-tumor» токсичности.

В 20 % случаев в течение месяца после CAR-T-клеточной терапии развились инфекционные осложнения: бактериальная пневмония (n = 1), инвазивный аспергиллез легких (n = 1). В 5 из 10 случаев при проведении CAR-T-клеточной терапии применяли антибактериальную терапию, причем в 3 из этих случаев инфекционный генез не был доказан. Медиана длительности антибактериальной терапии составила 28 дней (7–38). Карбапенемы применялись в 40 % случаев, аминогликозиды — в 30 %, полимиксин — в 10 %.

Таким образом, после 4 (40 %) из 10 процедур введения CAR-T-лимфоцитов отмечались осложнения, которые требовали наблюдения и лечения в условиях ОРИТ.

Обсуждение

В настоящей работе представлен первый в России клинический опыт применения CAR-T-клеток в терапии взрослых больных с Р/Р формами В-клеточных ЛПЗ. CAR-T-клеточную терапию у большинства больных проводили как «терапию спасения», после нескольких линий лечения, у одного больного — в качестве терапии при персистенции МОБ после циторедуктивной терапии. Частота достижения общего ответа составила 87,5 %, что сопоставимо с данными других исследователей [11],[17],[19]. На эффективность CAR-T-клеточной терапии влияет много факторов, в частности свойства и структура самих CAR-T-клеток, характер костимулирующих доменов. Одобренные FDA костимулирующие домены CD28 и 4–1BB (CD137) ассоциируются с высокой частотой ответа и имеют различный метаболический профиль. CAR-клетки с CD28 дифференцируются в эффекторные клетки памяти, используя в основном аэробный гликолиз, в то время как CARклетки с 4-1ВВ доменом дифференцируются в центральные клетки памяти и повышают окислительный метаболизм. В нашем исследовании использован химерный антигенный рецептор на основе антиген-распознающей части FMC63 и костимуляторного фрагмента 4-1ВВ. Многообещающими представляются и CAR-T-клетки с другими костимулирующими доменами — ICOS, CD27, MYD88, CD40, OX40 [27].

Одной из проблем CAR-T-клеточной терапии является развитие резистентности опухоли к единственному антигену CAR-T-клетки. Хотя исходно у 70–90 % больных с Р/Р B-ОЛЛ отмечается надежный ответ на CD19 CAR-T-клетки, при рецидивах после лечения у 30–70 % отмечается подавление/потеря CD19-антигена [28],[29]. Уменьшить частоту рецидивов после CAR-T-клеточной терапии помогает использование нескольких антигенов. Это подразумевает использование CAR-T-клеток с двумя антигенами или тандемная CAR-T-терапия, когда одна конструкция CAR содержит два одноцепочечных вариабельных фрагмента scFvs, позволяющих сделать целью CAR-Т-клетки несколько опухолевых антигенов. Клинически это проявляется длительными стойкими ремиссиями в исследованиях, в которых использовали CAR-Т-лимфоциты, специфичные к двум антигенам: CD19/CD20 или CD19/CD22 [30]. В нашем исследовании, учитывая экспрессию опухолевых антигенов, было три введения у двух больных CAR-T-лимфоцитов, специфичных к двум антигенам CD19/CD22, однако из-за малого количества наблюдений нельзя сделать выводов об их преимуществах.

CAR-T-клеточная терапия позволяет добиться у большинства больных ПР, но продолжительность ПР чаще всего не превышает 6 месяцев, особенно у больных ОЛЛ/ЛБЛ. Как видно из представленных данных, несмотря на достигнутую ПР в 4 из 6 случаях через 2 месяца после последнего введения CART-клеток отмечались рецидив и прогрессия заболевания. Неслучайно в литературе в последние годы стали рассматривать CAR-T-клеточную терапию как «мост» («bridge»): либо после иммунохимиотерапии, лучевой терапии, либо перед выполнением алло-ТГСК [31],[32]. По результатам исследования ZUMA-1 [22], несмотря на общий ответ 82 %, 18-месячная общая выживаемость составила всего 52 %. Подобные результаты были получены и в исследовании JULIET [4]: 12-месячная безрецидивная выживаемость составила 65 %. Это при том, что в обоих исследованиях больные были тщательно отобраны и, как правило, не включали наиболее тяжелых больных. В реальности у больных-кандидатов на CAR-T-клеточную терапию часто имеется прогрессия заболевания, и им необходимо проведение химиотерапии от момента лейкафереза до трансфузии CART-клеток. В исследовании C. C. Pinnix и соавт. [32] сравнили исходы 81 больного, получивших химио-, лучевую или таргетную терапию («bridge») до запланированного введения CAR-T-клеток с 67 больными, которые ее не получали. При этом больные, получавшие «bridge» перед CAR-T, имели худший прогноз 12-месячной выживаемости без прогрессии, чем больные, не получавшие ее. Более того, в целом, включенная в это исследование когорта больных имела худший прогноз, чем больные, включенные в исследования ZUMA-1 и JULIET. Bridge-терапию проводили либо в виде системной терапии (стероиды, химиотерапия, таргетная терапия) (n = 45), либо лучевой терапии (n = 11), либо комбинированной терапии (n = 11). У больных, не получивших bridge-терапию, однолетняя выживаемость без прогрессии была лучше, чем у больных, получивших bridge-терапию с использованием цитостатических или таргетных препаратов (44 % против 25 %, р = 0,01), но не было значимых различий с больными, получившими bridge-терапию в виде облучения (44 %, р = 0,52), или комбинированную терапию (25 %, р = 0,36) [32], т. е. самой эффективной предшествующей CAR-T-клеточной терапии была лучевая терапия, при которой и выживаемость оказалась выше, чем при системной терапии. Объяснений этому феномену может быть несколько. При предшествующей системной терапии 69 % больных получили цитотоксические препараты, а CAR-T-клетки были введены только 74 % больных, в отличие от группы лучевой терапии, где все больные получили CAR-T-клетки. После предшествующей CAR-T системной циторедуктивной терапии было 7 летальных исходов, чаще всего от септического шока, при этом не было ни одной смерти в группе лучевой терапии. В целом, проблема bridge-терапии, в частности лучевой, перед введением CAR-T-клеток до сих пор не решена, и Международная ассоциация специалистов, занимающихся лучевой терапией лимфом (International Lymphoma Radiation Oncology Group, ILROG), создала консорциум для ее изучения.

Учитывая полученную высокую эффективность CAR-T-клеточной терапии при Р/Р как В-ОЛЛ, так и В-клеточных НХЛ, создается впечатление о высокой перспективности включения этого вида терапии в более ранние сроки терапии В-клеточных ЛПЗ, первую или вторую линию терапии. В настоящем исследовании у одного больного, который был отнесен к группе высокого риска ЛКЗМ, заболевание протекало с инициальным гиперлейкоцитозом (960 × 10 ⁹/л), комплексными изменениями кариотипа и мутацией гена TP53, у которого минимальный остаточный клон сохранялся, несмотря на проводимую терапию венетоклаксом и ибрутинибом, CAR-T-клеточная терапия была включена условно в первую линию лечения, учитывая высокую вероятность развития раннего рецидива (табл. 2). В исследовании ZUMA-12 [33] из 42 рекрутированных больных в качестве первой линии терапии, после кондиционирования флударабином и циклофосфамидом, СAR-T-лимфоциты в дозе 2 × 10 ⁶/клеток получили 40 больных, среди них у 48 % было 4 балла по шкале Deauville, у 53 % — 5 баллов (т. е. признаки прогрессии [34]), у 25 % больных была Double/Triple-hit лимфома, у 78 % — IPI шкала [35] была ≥ 3 баллов. Эффект СART-клеточной терапии оценен у 37 больных: полная ремиссия достигнута у 29 (78 %) больных, период наблюдения составил 15,9 мес.

Фактором, ограничивающим эффективность CART-клеточной терапии, в том числе в первой линии терапии, является ее токсичность, поскольку возникшие вследствие нее серьезные побочные эффекты могут определить исход лечения. Различают следующие виды побочных эффектов CAR-T-терапии [36], [37].
• «On target on tumor toxicity» — Т-лимфоциты оказывают повреждающее действие на клетки опухоли, параллельно активируя иммунную систему, что проявляется синдромом лизиса опухоли и СВЦ.
• «On target off tumor toxicity» — антиген имеется не только на опухолевых, но и на неопухолевых клетках, в результате Т-лимфоциты оказывают повреждающий эффект и на здоровые ткани, что может вести к тяжелым проявлениям токсичности, вплоть до летальных исходов.
• «Off target toxicity» наблюдается, когда Т-лимфоциты неожиданно атакуют другие антигены, чем было предусмотрено, или если антигены на других клетках активировались сами по себе. Внеклеточный фрагмент (Fc) CAR-клеток может взаимодействовать с Fcрецептором (FcR), экспрессируемым на врожденных иммунных клетках, приводя к антиген-независимой активации. В рамках этого эффекта описана фатальная кардиотоксичность у 2 больных, которые получили аутологичные CAR-T-клетки, направленные против антигена MAGE-A3 опухолевых миеломных и меланомных клеток, который не экспрессировался на сердечной ткани, но эти Т-лимфоциты перекрестно взаимодействовали с экспрессируемым кардиомиоцитами титином, мутация которого приводит к дилатационной кардиомиопатии [38].
• Нейротоксичность — ИКАНС.
• Возможна анафилаксия при введении CAR-T-клеток. В нашем исследовании при 10 процедурах введения CAR-T-лимфоцитов в 4 (40 %) случаях наблюдался СВЦ и в 1 случае — ИКАНС, синдром распада опухоли — в 2 случаях, ни один больной не умер в связи с токсичностью после CAR-T-клеточной терапии, несмотря на большое количество предшествующих линий лечения и накопленную токсичность, большую «опухолевую нагрузку» в 75 % случаев. Всего 3 случая СВЦ были отнесены к 2–3-й степени по тяжести (один при ОЛЛ, два при лимфомах), единственный случай ИКАНС — к 3-й степени, что подчеркивает обоснованность наблюдения всех больных в ранние сроки после CAR-T-клеточной терапии в условиях ОРИТ с целью круглосуточного мониторинга и возможностью ургентного начала интенсивной терапии при развитии осложнений. По данным международного исследования CARTTAS [39], в которое было включено суммарно 942 пациента, 21 центр, 8 стран мира, которым было выполнена CAR-T-терапия, в переводе в ОРИТ нуждались 27,2 % больных лимфомами, 38,7 % больных ОЛЛ и 24,2 % больных множественной миеломой.

По данным литературы [40], частота и тяжесть возникновения СВЦ при различных заболеваниях системы крови различна. Всего СВЦ регистрировали в 82 % при ОЛЛ, в 90 % — при лимфомах и ММ, однако тяжелые случаи СВЦ встречались значительно реже: СВЦ ≥ 3 регистрировали в 20 % случаев при ОЛЛ, в 16 % — при лимфомах, и лишь в 4 % — при множественной миеломе.

Таким образом, частота и тяжесть развития осложнений после введения CAR-T-клеток указывает на необходимость мультидисциплинароного подхода к терапии таких больных, и подчеркивает важность наблюдения и терапии в сроки как минимум первой недели после введения CAR-T-клеток в условиях ОРИТ.

Есть данные, что при выполнении CAR-T-клеточной терапии у больных с небольшой «опухолевой нагрузкой», при отсутствии массивной опухолевой массы или персистенции опухолевых бластных клеток менее 5 % в костном мозге, частота развития тяжелых токсических осложнений значимо меньше и не превышает 5 %. Это подтверждается данными исследования [40], в котором показано, что у больных ОЛЛ количество бластных клеток в костном мозге более 22 % является фактором риска развития СВЦ с 45%-ной специфичностью и 90%-ной чувствительностью. В наших наблюдениях у больного с наиболее тяжело протекавшим СВЦ, потребовавшим проведения сорбции цитокинов и заместительной почечной терапии, до введения CAR-T-клеток была тотальная инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга. Это указывает на особую перспективность применения данного метода терапии в виде консолидации ранее достигнутого химиотерапевтического эффекта.

В отличие от ОЛЛ, при лимфомах факторами риска развития СВЦ, по данным литературы [40], являлись высокие пиковые концентрации ИЛ-6 и СРБ в крови, минимальное соотношение CD4/CD8 и наличие опухолевых клеток в костном мозге.

До 19–43 % случаев СВЦ протекает с гипотензией, которая является частой причиной перевода больных в ОРИТ [12], [17], [22]. В основе сосудистой недостаточности лежат капиллярная утечка и вазоплегия, У большинства больных гипотензию удается скорректировать инфузионной нагрузкой, однако у 6–27 % требуется инфузия вазопрессорных препаратов [12], [17], [22]. В наших наблюдениях в 3 случаях отмечалась артериальная гипотензия, но лишь в одном из них потребовалось применение норадреналина, в остальных она была скорректирована увеличением объема инфузий.

Помимо относительной гиповолемии при СВЦ возникает кардиомиопатия. Патогенез кардиомиопатии при СВЦ может быть схож с таковым при септической миокардиальной дисфункции или при стресс-индуцированной кардиомиопатии [42]. Кроме того, многие больные до проведения CAR-T-клеточной терапии получали кардиотоксичные препараты, например, антрациклины, циклофосфамид, лучевую терапию. В исследовании J. N. Kochenderfer и соавт. [43], в которое были включены 10 больных, у мужчины 66 лет с хроническим лимфолейкозом отмечено уменьшение фракции выброса (ФВ) с 66 до 25 % через 12 дней после трансфузии CAR-T-клеток, которая затем в течение 4 мес. восстановилась. Сообщалось об остановке сердечной деятельности, произошедшей через 7 дней после трансфузии CAR-T-клеток (4-е сутки СВЦ), у 15-летнего мальчика, которая была ассоциирована со снижением ФВ, больной был успешно реанимирован [44]. В исследовании J. N. Brudno и соавт. [45] развитие сердечной недостаточности было выявлено у 2 из 20 больных, в исследовании F. L. Locke и соавт. [46] — у 1 из 7 больных. Другим проявлением кардиотоксичности является возникновение аритмий. Наиболее распространенными аритмиями при СВЦ были синусовая тахикардия (8–30 %) [45], [47] и фибрилляция предсердий (в 4–25 % случаев) [4], [47]. Биохимическим маркером кардиотоксичности может служить повышение концентрации тропонина в крови. В исследование [48], в которое было включено 137 больных, СВЦ развился в 59 % случаев. Повышение концентрации тропонина было выявлено у 29 из 53 тестированных больных, а уменьшение ФВ у 8 из 29 больных с СВЦ ≥ 2-й степени, у 5 больных были аритмии, у 6 — застойная сердечная недостаточность (концентрация NT-pro-BNP была > 3000 пг/мл). Считают, что повреждению миокарда может способствовать позднее введение тоцилизумаба. Риск сердечно-сосудистых событий возрастал в 1,7 раза на каждые 12 часов отсрочки введения тоцилизумаба. В наших наблюдениях нарушения ритма сердца были в 3 из 10 случаев введения CAR-T, все успешно медикаментозно купированы, увеличение концентрации тропонина после введения CAR-T-клеток в 2 из 10 случаях, застойная сердечная недостаточность — в 5 случаях.

Острая дыхательная недостаточность (ОДН) при СВЦ может иметь как кардиогенные, так и некардиогенные причины — развитие острого респираторного дистресс синдрома [4], избыточная инфузионная терапия [49]. В наших наблюдениях ОДН была только у 1 больного с СВЦ 3-й степени и 1 одной больной, у которой лечение осложнилось пневмонией.

Острое повреждение почек (ОПП) после CAR-T-терапии чаще всего вторично и возникает вследствие гипотензии, гиповолемии, капиллярной утечки, кардиомиопатии и кардиоренального синдрома, синдрома лизиса опухоли [50]. Сообщается о 5–19 % частоте развития ОПП после CAR-T-терапии [12], [44], [46], [47], [51], потребности в заместительной почечной терапии (ЗПТ) — у 5–9 % больных [12], [17]. Риск развития ОПП увеличивается с увеличением тяжести СВЦ. Для больных с СВЦ 3-й и 4-й степени отношение шансов для развития ОПП составило 9,8 (95% ДИ: 2,3– 41,8) в сравнении с больными с СВЦ меньшей степени тяжести [51]. Факторами риска для развития ОПП явились факт предшествующей трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, нахождение в ОРИТ и СВЦ 3–4-й степени [52].

Распространенным осложнением CAR-T-клеточной терапии являются коагулогические нарушения. В работе китайской группы [53] у 50 из 100 включенных в исследование больных после CAR-T-клеточной терапии выявлены значимые по сравнению с исходными изменения коагулогических параметров: у 50 % больных — увеличение концентрации D-димера и продуктов деградации фибрина, у 23 % — гипофибриногенемия, протромбиновое время, АЧТВ и тромбиновое время удлинялись у 10 %, 17 % и 7 % соответственно; 7 % больных соответствовали критериям ДВС [54]. Частота клинически значимых кровотечений достигала 20 % [53], были в том числе единичные фатальные внутричерепные кровоизлияния [53], [55], встречались тромботические осложнения [56]. Факторами риска развития нарушений гемостаза были большой объем опухолевого поражения при ОЛЛ, исходные низкие значения концентрации тромбоцитов, количество предшествующих линий химиотерапии [53]. Частота и тяжесть нарушений гемостаза коррелировали с тяжестью СВЦ [53], [57], при этом ДВС был ассоциирован с 60 % безрецидивной летальностью в первые 90 дней после CAR-T-терапии [53]. Предполагается, что в основе патогенеза коагулогических нарушений после CART-клеточной терапии лежит активация эндотелия [58], коагуляционного каскада, фибринолитической системы под воздействием фактора некроза опухоли-α, интерферона-γ, интерлейкинов [57], [59]. В нашем исследовании, хотя у большинства больных была гипофибриногенемия, не удалось выявить гиперфибринолиз в тестах РОТЭМ (тесты EXTEM, APTEM). В отличие от данных других исследователей, которые отмечали ассоциацию между коагулопатией и СВЦ (p < 0,0001) [57], мы наблюдали выраженную гипофибриногенемию (концентрации фибриногена от 0,7 до 1,3 г/л, медиана — 1,2 г/л) после всех введений CAR-T-клеток, даже в случаях отсутствия СВЦ.

Проведение CAR-T-клеточной терапии помимо СВЦ нередко осложняется сепсисом, причем клинически очень сложно дифференцировать сепсис от СВЦ. По данным исследования CARTTAS [39], сепсис возникал примерно в те же сроки, что и СВЦ и был у 16,2 % больных. Развитию инфекционных осложнений способствовали как иммунокомпрометированный статус онкогематологических больных, так и лимфодеплеция с развитием лейкопении. В наших наблюдениях, при СВЦ ≥ 2 все больные получали противомикробную терапию, хотя инфекция (инвазивный аспергиллез легких) была доказана только у 1 больной.

ИКАНС является еще одним серьезным осложнением CAR-T-клеточной терапии. По данным литературы [60], инцидентность всех степеней тяжести ИКАНС составляет от 2 до 64 %, и в 0–50 % этот синдром протекает тяжело. Возникновение ИКАНС коррелирует с возникновением СВЦ и достигает пика обычно через несколько дней после СВЦ. Мы наблюдали ИКАНС у 1 больного с нейролейкемией, у которого неврологические проявления в виде дезориентации, дисграфии, дислексии были значительно больше выражены, чем симптомы СВЦ. При развитии ИКАНС тоцилизумаб не оказывает эффекта, поскольку не способен проникать через гематоэнцефалический барьер [61]. Поэтому при развитии ИКАНС мы применяли только дексаметазон.

Современные исследования и разработки в сфере CAR-T-клеточной терапии направлены на модификацию самой структуры CAR-Т-клеток, чтобы сделать вероятность развития осложнений редкой, и при этом улучшить долгосрочную эффективность терапии за счет более долгой возможной персистенции этих клеток. В настоящее время медиана сохранения полной ремиссии после CAR-T-клеточной терапии по литературным данным составляет 12 месяцев [62], по данным нашего исследования — 6 месяцев. Уже есть данные, что выполнение алло-ТГСК в ПР у больных c В-ОЛЛ после CAR-T-клеточной терапии улучшает долгосрочные результаты [63], но при этом у больных с В-клеточными НХЛ такие данные не получены, и результаты более оптимистичные даже без выполнения алло-ТГСК.

Таким образом, CAR-T-терапия является перспективным методом как для лечения Р/Р В-клеточных ЛПЗ, так и в качестве первой линии терапии агрессивных В-клеточных НХЛ из группы высокого риска. Применение этого вида терапии требует мультидисциплинарного подхода. Наблюдение за больными в ранние сроки после введения CAR-T-клеток в условиях ОРИТ позволили вовремя диагностировать и начать терапию возникших осложнений.