Инфекционные осложнения и факторы риска их развития после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Введение

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является единственным излечивающим методом лечения большинства онкогематологических заболеваний. По данным ежегодного отчета Европейского общества трансплантации костного мозга (European Bone Marrow Transplantation Society, EBMT), за прошедшие 10 лет отмечен практически трехкратный рост количества ежегодно выполняемых алло-ТГСК, количество которых в 2018 г. составило 606 на 10 млн населения, в России — 112 на 10 млн населения [1]. За последние 15 лет в России отмечается шестикратный рост количества выполняемых алло-ТГСК [2],[3], главным образом за счет увеличения доли трансплантаций от гаплоидентичных доноров (гапло-ТГСК) [4]. Количество выполненных гапло-ТГСК взрослымбольнымвРоссии в 2018 г. составило 247 (41 %), в то время как количество алло-ТГСК от родственных и неродственных HLA-идентичных доноров — 148 (24 %) и 211 (35 %) соответственно [5]. Это стало возможным благодаря усовершенствованию технологии выполнения гапло-ТГСК и широкому использованию таких методов профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), как применение циклофосфамида в посттрансплантационном периоде и технологий ex vivo манипулирования трансплантатом.

Инфекции составляют весомую долю среди осложнений после алло-ТГСК и в части случаев становятся причиной летальных исходов. Основными факторами, влияющими на риск возникновения инфекций у этой категории больных, являются предтрансплантационное кондиционирование, вызывающее нейтропению, гипогаммаглобулинемию, лимфопению и токсическое повреждение слизистых оболочек, а также возникновение РТПХ, которая требует назначения иммуносупрессивных препаратов, приводит к усугублению и пролонгированию как гуморального, так и клеточного иммунодефицита.

Цель данного обзора литературы — охарактеризовать инфекционные осложнения после алло-ТГСК, а также систематизировать основные факторы риска их развития.

Развитие инфекционных осложнений в зависимости от фазы иммунной реконституции после алло-ТГСК

В посттрансплантационном периоде выделяют три фазы иммунной реконституции с различным инфекционным риском: раннюю фазу до приживления трансплантата — период от 2 до 4 недель (30 дней) после трансфузии стволовых клеток; раннюю фазу после приживления трансплантата, включающую период с момента приживления и до 3 месяцев (100 дней) после алло-ТГСК, и позднюю фазу — период после третьего месяца или после 100 дней после приживления трансплантата (рис. 1) [6].

Основными факторами риска возникновения инфекций в ранней фазе до приживления трансплантата являются нейтропения, повреждение слизистых оболочек вследствие кондиционирования, а также наличие постоянного центрального венозного катетера. Терапия инфекционных осложнений в этот период схожа с терапией фебрильной нейтропении, наблюдаемой при лечении различных опухолевых заболеваний системы крови. В этот период в этиологии инфекционных осложнений бактерии преобладают над грибами и вирусами [7].

В ранней фазе после приживления инфекционные осложнения связаны с развитием РТПХ и катетерассоциированной инфекции. Среди возбудителей, характерных для этого периода, выделяют герпесвирусы, аденовирусы, BK-вирусы, респираторные вирусы, Pneumocystis jirovecii, грибы рода Candida и Aspergillus, а также бактерии.

В поздней фазе основными факторами риска возникновения инфекционных осложнений являются иммуносупрессивная терапия хронической РТПХ, а также неполное восстановление клеточного и гуморального иммунитета. Наиболее характерные инфекционные эпизоды этого периода представлены инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями, грибами (в основном Aspergillus spp.), а также посттрансплантационными лимфопролиферациями, ассоциированными с вирусом Эпштейна – Барр.

Факторы риска возникновения инфекционных осложнений

Помимо основных факторов, способствующих развитию инфекционных осложнений после алло-ТГСК, существуют также косвенные факторы риска. К ним относят тип предтрансплантационного кондиционирования (более интенсивные режимы сопряжены с более выраженным повреждением слизистых оболочек и удлинением периода нейтропении), источник трансплантата (использование гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к более быстрому восстановлению показателей крови, но сопряжено с более высоким риском развития РТПХ), тип донора (использование трансплантатов от частично совместимых и неродственных доноров связано с замедленным восстановлением В- и Т-клеточного иммунитета), варианта режима профилактики РТПХ (антитимоцитарный иммуноглобулин, алемтузумаб, циклофосфамид в посттрансплантационном периоде), манипулирование трансплантатом (ex vivo Т-клеточная деплеция и CD34⁺ селекция сопровождаются более высоким риском отторжения трансплантата).

Режим предтрансплантационного кондиционирования

Предтрансплантационное кондиционирование имеет весомое значение в возникновении инфекционных осложнений после алло-ТГСК за счет индукции нейтропении и повреждения слизистых оболочек. В ретроспективном анализе Центра международных исследований трансплантации гемопоэтических клеток и костного мозга (CIBMTR), включавшем 1775 больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которым в первой полной ремиссии была выполнена аллоТГСК, обнаружена связь между режимом кондиционирования и развитием инфекций [8]. Вероятность возникновения бактериальных инфекционных осложнений в первые 100 дней после алло-ТГСК была статистически выше в группе больных, которым проводили кондиционирование в миелоаблативном режиме по сравнению с группой кондиционирования в режиме пониженной интенсивности (46 % против 37 %; р = 0,0004), в то время как вероятность регистрации вирусных инфекций и непосредственно реактивации цитомегаловируса (ЦМВ) была выше в группе кондиционирования пониженной интенсивности (34 % против 39 % соответственно; р = 0,046). Частота возникновения инфекционных осложнений любой этиологии в пересчете на пациенто-дни в первые 100 дней после трансплантации была также выше в группе больных, получивших миелоаблативный режим кондиционирования.

Использование в качестве предтрансплантационного кондиционирования тотального облучения всего тела по сравнению с химиотерапевтическим воздействием у больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), которым была выполнена алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров, сопровождалось улучшением безрецидивной выживаемости и более низкой летальностью, не связанной с рецидивом. Не наблюдалось значимой разницы в частоте инфекционных эпизодов, которая составила 13 % в группе больных, получивших тотальное облучение всего тела, и 16 % — в группе химиотерапевтического кондиционирования (p = 0,53) [9]. Несмотря на более высокую частоту инфекционных эпизодов при использовании миелоаблативного кондиционирования, в большинстве исследований не отмечено увеличения частоты летальных исходов, связанных с инфекцией. В многоцентровом исследовании, включавшем 195 больных ОМЛ, которым была проведена алло-ТГСК с использованием миелоаблативного кондиционирования (n = 96) или режима пониженной интенсивности (n = 99), кумулятивная частота летальных исходов составила 16 % (95%-ный доверительный интервал (ДИ): 8–24) и 26 % (95% ДИ: 17–36) соответственно (отношение рисков (ОР) — 0,60; 95% ДИ: 8–24; р = 0,1) [10]. Частота летальных исходов от инфекций составила 5 % при использовании миелоаблативного кондиционирования и 6 % — при режиме пониженной интенсивности. В ретроспективном анализе EBMT, включившем 576 больных ОЛЛ, которым была проведена алло-ТГСК с использованием миелоаблативного кондиционирования (n = 449) или режима пониженной интенсивности (n = 127), также не получено значимых различий: частота летальных исходов, связанных с инфекцией, составила 21 % (n = 45) и 14 % (n = 8) соответственно (р = 0,11) [11].

Источник трансплантата

На частоту возникновения инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде может оказать влияние источник используемого трансплантата. При трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСКК) в сравнении с трансплантацией аллогенного костного мозга (алло-ТКМ) существует большая вероятность развития хронической РТПХ, которая может быть причиной увеличения частоты инфекций, вызванных грибами и вирусами [12]. В ходе метаанализа Кокрейн также была подтверждена более низкая частота возникновения хронической РТПХ при использовании костного мозга в качестве источника трансплантата по сравнению с гемопоэтическими стволовыми клетками (ОР — 0,72; 95% ДИ: 0,61–0,85; р = 0,0001) [13]. Однако эти результаты не отразились на общей выживаемости или летальности от причин, не связанных с рецидивом основного заболевания.

В рандомизированном проспективном исследовании, включавшем 499 больных, была выявлена более высокая частота инфекционных эпизодов в течение первых 30 дней после алло-ТКМ по сравнению с алло-ТГСКК (47,9 % против 32,8 %; р = 0,002) [14]. Это может быть связано с более медленным восстановлением гемопоэза при использовании костного мозга, а также большей частотой первичной несостоятельности трансплантата при алло-ТКМ в сравнении с алло-ТГСКК. В этом исследовании наблюдалась более высокая частота бактериальных инфекций в течение первых двух лет (84,7 % против 79,7 %; р = 0,013), а также была выявлена тенденция к увеличению частоты инфекций кровотока в первые 100 дней после алло-ТГСКК по сравнению с алло-ТКМ (44,8 % против 35,0 %; р = 0,092). В структуре бактериальных инфекций среди грамположительных возбудителей превалировали коагулазонегативные стафилококки, далее следовали Staphylococcus aureus и энтерококки, среди грамотрицательных — Escherichia coli, Klebsiella spp., реже Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae и Stenotrophomonas maltophilia. Не выявлено различий в частоте вирусных инфекций и инвазивных микозов в течение первых двух лет после трансплантации.

В исследовании испанской группы показано, что использование пуповинной крови в качестве источника трансплантата у взрослых больных было сопряжено с высоким риском развития инфекционных осложнений по сравнению с алло-ТКМ или алло-ТГСКК (85 % против 69 %; р = 0,01), при этом риск был выше на ранних этапах: частота инфекционных эпизодов до 30-го дня после трансплантации при использовании пуповинной крови составила 54 % по сравнению с 25 % — при алло-ТКМ или алло-ТГСКК (р = 0,03) [15]. Тем не менее, не обнаружено значимых различий в стодневной летальности, связанной с инфекцией, которая составила 30 % при трансплантации пуповинной крови, 28 % — при алло-ТКМ и 22 % — при алло-ТГСКК (р = 0,2). Высокая частота инфекционных эпизодов на ранних этапах после трансплантации была связана с более поздним восстановлением лейкопоэза при использовании пуповинной крови. Медиана времени до приживления составила 22 дня (13–52 дня) при трансплантации пуповинной крови, 19 дней (10– 31 день) — при алло-ТКМ и 16 дней (11–23 дня) — при алло-ТГСКК.

Тип донора

Влияние типа донора на частоту возникновения инфекционных осложнений после алло-ТГСК представлено в литературе неоднозначно. В одноцентровом исследовании показано, что частота инфекционных осложнений после 50-го дня от трансплантации была значительно выше у больных, которым аллоТГСК была выполнена от неродственного донора (matched unrelated donor, MUD), по сравнению трансплантациями от родственного донора (matched related donor, MRD), и составила 84,7 и 68,2 % соответственно (р = 0,009). Летальность, не связанная с рецидивом, также была выше в группе MUD (34,4 %) против 49,9 % в группе MRD (р = 0,004) [16]. Эти результаты не были подтверждены в более поздних исследованиях. В исследовании CIBMTR, включившем 2223 больных ОМЛ, которым была выполнена алло-ТГСК, была показана сопоставимая выживаемость у больных, трансплантированных от HLA-идентичных родственных или неродственных доноров [17]. Однако выживаемость среди больных, трансплантированных от неродственных частично совместимых доноров (mismatched unrelated donor, MMUD), была значительно ниже в первые 6 мес. после трансплантации (ОР — 1,40; 95% ДИ: 1,15–1,70; p < 0,001). Кроме этого, определялась тенденция к увеличению частоты летальных случаев, связанных с инфекцией, и была наиболее высокой среди больных, трансплантированных от MMUD (20 %), по сравнению с MUD (14 %) и MRD (10 %).

При всех преимуществах в виде возможности быстрого и универсального поиска донора гапло-ТГСК сопряжена с высоким риском развития инфекционных осложнений. Среди 187 больных, которым проводились алло-ТГСК с введением циклофосфамида посттрансплантационно, летальность, связанная с инфекцией, в течение 100 дней была значительно выше в группе гапло-ТГСК по сравнению с группой MRD/ MUD (8,9 % против 1,4 %; р = 0,03) [18]. Летальность, связанная с инфекцией, в течение 1 года также была выше в группе гапло-ТГСК (15,9 % против 3,8 %; р = 0,01). Гапло-ТГСК сопровождались более высокой частотой реактивации цитомегаловирусной инфекции (59,1 % против 23,8 %; р < 0,01), BK-вирусной виремии (15,9 % против 0,8 %; р < 0,01) и ассоциированного с ней геморрагического цистита (40,9 % против 8,4 %; р < 0,01). Была выявлена тенденция к большей частоте бактериальных инфекций кровотока (20,5 % против 9,2 %; p = 0,06) и бактериальных инфекций мочевыделительной системы (18,2 % против 8,5 %; p = 0,09) в группе гапло-ТГКС. Общая частота бактериальных и грибковых инфекций статистически не различалась между группами.

Профилактика РТПХ

Для профилактики РТПХ при алло-ТГСК используют in vivo Т-клеточную деплецию, применяя антитимоцитарный глобулин (АТГ), циклофосфамид, алемтузумаб, и ex vivo Т-клеточную деплецию, включающую позитивную селекцию CD34⁺ -клеток или деплецию Т/В-клеточных фракций. Существуют различия в профиле иммунной реконституции при алло-ТГСК с использованием циклофосфамида посттрансплантационно и АТГ, что также может влиять на частоту инфекционных осложнений после трансплантации. В ретроспективном исследовании EBMT, включившем 272 больных, которым была проведена гапло-ТГСК с использованием АТГ или циклофосфамида после трансплантации в качестве профилактики РТПХ, использование АТГ являлось независимым фактором риска, связанным с более высоким риском летальности, не связанной с рецидивом (ОР — 1,77; 95% ДИ: 1,09–2,86; р = 0,02) [19].РТПХ и инфекционные осложнения превалировали в структуре летальности, не связанной с рецидивом, однако статистически значимых различий в причинах летальных исходов между группами больных, получивших АТГ или циклофосфамид после трансплантации, получено не было. В другом ретроспективном исследовании EBMT, включившем 308 больных, которым была выполнена трансплантация от частично совместимых доноров, также не было получено статистически значимых различий в летальности от инфекций при использовании циклофосфамида после трансплантации в качестве профилактики РТПХ (25 %) по сравнению с АТГ (20 %) [20]. Использование анти-CD52 моноклонального антитела алемтузумаба в качестве профилактики РТПХ у больных апластической анемией также не показало разницы в показателях общей выживаемости и смертности от инфекций по сравнению с АТГ (24,6 % против 47,6 % соответственно; р = 0,131 применительно ко всем причинам смерти) [21].

Манипуляция с трансплантатом ex vivo относится к перспективным и эффективным технологиям профилактики РТПХ, не ухудшающим контроль ремиссии заболевания. Тем не менее, летальность, связанная с трансплантацией, может достигать 25 % и чаще всего связана с инфекционными осложнениями у взрослых больных [22]. В настоящий момент опубликованы результаты ретроспективных исследований по сравнению эффективности различных методов Т-клеточной деплеции, проведенных in vivo и ex vivo. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в частоте рецидивов, общей выживаемости и смертности от причин, не связанных с рецидивом, у больных ОМЛ, которым трансплантация была выполнена в первой полной ремиссии от HLA-идентичных доноров с использованием in vivo Т-клеточной деплеции АТГ или ex vivo Т-клеточной деплеции (CD34-позитивная селекция), были получены статистически значимые различия в летальности от инфекций: в группе АТГ этот показатель составил 30,7 % (16/52) по сравнению с 17,0 % (19/112) в группе CD34-позитивной селекции (p = 0,04) [23]. В другом исследовании [24] была выявлена тенденция к увеличению частоты инфекционных эпизодов у больных после гапло-ТГСК с использованием селекции CD34- положительной фракции и АТГ по сравнению с группой, в которой в качестве профилактики РТПХ использовали циклофосфамид посттрансплантационно (39,4 случая на 1000 пациенто-дней против 19,7 случая на 1000 пациенто-дней; р = 0,06), при этом более значимое различие наблюдалось в частоте возникновения инфекционных эпизодов, вызванных вирусами (22,2 случая против 10,8 на 1000 пациенто-дней; р = 0,035) и грибами (3,2 случая против 0,6 на 1000 пациенто-дней).

Характеристика инфекционных осложнений после алло-ТГСК

Среди инфекционных осложнений после аллоТГСК основную долю составляют инфекции кровотока и пневмонии. Инфекции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей представлены в значительно меньшем количестве. В одноцентровом исследовании из Германии, включавшем 351 больного после алло-ТГСК (n = 316) и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) (n = 35), частота инфекций кровотока составила 24 случая на 100 больных, частота пневмоний — 22 случая на 100 больных, частота гастроэнтеритов — 12 на 100 больных, а частота инфекций мочевыделительных путей — 3 случая на 100 больных. Частота возникновения инфекций кровотока была значительно выше в период нейтропении и составила 13,9 случая против 1,6 на 1000 дней вне нейтропении. Та же тенденция наблюдалась с частотой пневмоний, которая составила 11,9 случая в нейтропении и 1,8 случая на 1000 дней вне нейтропении. Частота развития инфекций желудочно-кишечного тракта и мочевыделительных инфекций не различалась у больных в период нейтропении и вне ее [25].

Инфекции кровотока

Инфекции кровотока относятся к наиболее частым инфекционным осложнениям после алло-ТГСК. Их частота варьирует от 12 до 75 % в зависимости от трансплантационного центра и применяемых трансплантационных методик (табл. 1). Наиболее часто инфекции кровотока возникают в фазу до приживления трансплантата, а основным источником инфекции являются слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, откуда происходит транслокации микрофлоры, и центральный венозный катетер. В фазу после приживления трансплантата возникновение инфекций кровотока связано с РТПХ и ее терапией, а повышенный риск является результатом транслокации микрофлоры слизистой оболочки кишечника, особенно у больных с РТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта. В исследовании из Японии, включившем 346 больных, частота инфекций кровотока после приживления трансплантата составила 13,6 %, а РТПХ с поражением желудочно-кишечного тракта явилась независимым фактором риска ее возникновения (отношение шансов (ОШ) = 8,82; 95% ДИ: 3,99–19,5; р < 0,0001) [26].

Этиология инфекций кровотока

В начале 70-х годов XX века около 70 % случаев инфекций кровотока у больных с фебрильной нейтропенией были вызваны грамотрицательными бактериями. Летальность была высокая и достигала 40 % [27]. Введение в клиническую практику новых антибактериальных препаратов с антипсевдомонадной активностью, эффективных в отношении грамотрицательных бактерий, таких как цефалоспорины III поколения (цефтазидим), и профилактика фторхинолонами сыграли важную роль в изменении этиологической структуры инфекций кровотока. По результатам 4 исследований Европейской организации по изучению и лечению рака, включивших суммарно 2326 больных онкологическими и онкогематологическими заболеваниями в период с 1973 по 1985 гг., отмечено увеличение доли грамположительных возбудителей инфекций кровотока с 29 до 41 % (p = 0,01) [28]. При этом Staphylococcus aureus (28 %) и Staphylococcus epidermidis (20 %) относились к наиболее частым микроорганизмам, а соотношение частот возбудителей внутри группы грамположительных инфекций кровотока оставалось неизменным на протяжении всех четырех исследований (р = 0,07). По данным 2 последующих исследований, выполненных той же группой в период 1989–1994 гг. и включивших 1290 случаев фебрильной нейтропении при терапии онкологических и онкогематологических больных, было констатировано дальнейшее увеличение доли грамположительных инфекций до 67 и 69 % соответственно, при этом наиболее часто возбудители инфекций выделялись из гемокультуры (24 %) [29].

В России, по данным многоцентрового исследования, включавшего 640 микроорганизмов, выделенных из гемокультур 478 взрослых и детей с опухолевыми заболеваниями системы крови, было выявлено преобладание грамотрицательных бактерий (48 %) над грамположительными (46 %) бактериями [30]. Среди основных возбудителей выделяли Escherichia coli — 19,5 %, коагулазонегативные стафилококки — 18 %, Enterococcus spp. — 12 %, Klebsiella spp. — 7 %, Pseudomonas aeruginosa — 7 %, Staphylococcus aureus — 6 %. Последующие исследования 1654 изолятов из гемокультур подтвердили ранее выявленные тенденции к увеличению доли грамотрицательных бактерий (49,7 %) среди возбудителей инфекций кровотока над грамположительными бактериями (42,7 %) [31].

У больных после трансплантации гемопоэтических столовых клеток к началу 2000-х годов доля грамположительных инфекций кровотока достигала 63 % (табл. 1 и 2). Однако за счет широкого применения фторхинолонов в качестве антибактериальной профилактики в период нейтропении и растущей резистентности к используемым противомикробным препаратам произошли изменения в этиологической структуре, которые заключались в увеличении доли грамотрицательных бактерий. Уже к 2010-м годам в некоторых трансплантационных центрах этот показатель достиг 65 %. В 2011 г. участники европейской конференции по инфекциям при лейкемии (European Conference on Infections in Leukemia, ECIL) представили литературный обзор и результаты анкетирования трансплантационных и онкологических центров по вопросам этиологии и антибиотикорезистентности инфекций кровотока [32]. В обзор были включены 29 научных работ из 13 стран, опубликованных после 2005 г. Четырнадцать работ освещали проблему инфекций кровотока после ауто-ТГСК, 19 работ — после алло-ТГСК. Медиана года публикации работ — 2001 г. (1987–2009 гг.). Медиана соотношения частот инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями, к грамположительным бактериям составила 40 % : 60 % (диапазон — 15 % : 85 % – 74 % : 26 %). Впоследствии 33 центра из 18 стран (в 32 центрах проводили ауто-ТГСК, в 30 — алло-ТГСК) были включены в анкетирование с медианой года проведения наблюдения — 2008 г. (1998–2010 гг.). По результатам анкетирования отмечалось изменение соотношения частоты грамотрицательных инфекций кровотока к частоте грамположительных инфекций (45 % : 55 %, диапазон — 15 % : 85 % – 70 % : 30 %). Также было обнаружено увеличение доли инфекций кровотока, вызванных энтеробактериями, с 24 до 30 %, энтерококками — с 5 до 8 %, а также уменьшение доли инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, c 10 до 5 %.

Для детального изучения грамотрицательных инфекций кровотока было инициировано интерконтинентальное исследование, включившее 591 больного из 65 трансплантационных центров 25 стран за период 2014–2015 гг. Были констатированы 704 грамотрицательные инфекции кровотока, которые были вызваны следующими возбудителями: Escherichia coli — 43 %, Klebsiella pneumoniae — 18 %, другие энтеробактерии — 12 %, Pseudomonas aeruginosa — 14 %, Stenotrophomonas maltophilia — 0,5 %, другие — 8 % [33]. Частота детекции фторхинолон-резистентных изолятов была выше в центрах, где проводилась профилактика фторхинолонами и составила 79 % против 50 % без профилактики (p = 0,001) при алло-ТГСК и 36 % против 13 % (р = 0,002) при ауто-ТГСК. Профиль резистентности возбудителей грамотрицательных инфекций кровотока при алло-ТГСК был представлен следующим образом: 55,6 % (227/408) изолятов были резистентны к фторхинолонам, 59,2 % (241/407) — к антисинегнойным бета-лактамным антибиотикам, 23,7 % (105/443) — к карбапенемам и 43,7 % (187/428) штаммов были полирезистентны. Полученные результаты существенно отличались от обзора ECIL, в котором медиана года публикации включенных работ пришлась на 2001 г., а изоляты грамотрицательных бактерий были резистентны к фторхинолонам в 41 % случаев (медиана), а к карбапенемам — в 20 % [32]. Таким образом, увеличение доли грамотрицательных инфекций кровотока у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток сопровождается увеличением доли резистентных штаммов, особенно среди больных, которым назначали фторхинолоны для профилактики бактериальных осложнений.

Факторы риска возникновения инфекций кровотока

Имеется большое количество исследований, целью которых было изучение факторов риска развития инфекций кровотока у больных после алло-ТГСК. Результаты этих работ разнятся и порой противоречат друг другу.

В одноцентровом исследовании из Швеции, включившем 521 больного после алло-ТГСК, частота инфекций кровотока до приживления трансплантата составила 21 %, а наиболее значимыми факторами риска развития инфекций кровотока явились использование стволовых клеток пуповинной крови (ОШ = 5,02; 95% ДИ: 2,43–10,4; р < 0,001), а также трансплантация от неродственного донора (ОШ = 2,41; 95% ДИ: 1,41– 3,14; р = 0,001), а применение гемопоэтических стволовых клеток крови сопровождалось меньшей частотой инфекций кровотока по сравнению костным мозгом (ОШ = 0,47; 95% ДИ: 0,29–0,76; р = 0,001) [40].

В ретроспективном исследовании из США, включавшем 302 взрослых и педиатрических больных после алло-ТГСК, частота инфекций кровотока составила 22 и 19,5 % до и после приживления трансплантата соответственно [49]. Диагноз хронического миелоидного лейкоза, возраст менее 18 лет и использование периферических стволовых клеток в качестве источника трансплантата были достоверно связаны с высоким риском развития инфекций кровотока до приживления трансплантата, а острая РТПХ, печеночная и почечная недостаточность, вторичная нейтропения — в фазу после приживления трансплантата.

В более позднем исследовании из США, включившем 1052 больных после алло-ТГСК, частота инфекций кровотока до приживления трансплантата составила 24,4 % при использовании антибактериальной профилактики и 32,7 % без нее [43]. Основными факторами риска при многофакторном анализе являлись использование стволовых клеток пуповинной крови в качестве источника трансплантата (ОР — 3,43; 95% ДИ: 1,49– 7,89; р < 0,01), ex vivo манипулирование трансплантатом (ОР — 2,86; 95% ДИ: 1,83–4,47; р < 0,01), а профилактика ванкомицином (ОР — 0,46; 95% ДИ: 0,30–0,72; р < 0,01) или комбинацией ванкомицина с фторхинолонами (ОР — 0,31; 95% ДИ: 0,12–0,52; р < 0,01) были ассоциированы с меньшей частотой инфекций кровотока.

В ретроспективном исследовании японской группы, включившем 209 больных после алло-ТГСК, частота инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата составила 38,9 %, после приживления — 17,2 % [36]. Наиболее значимыми факторами риска развития инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата при многофакторном анализе являлись время от установки диагноза до алло-ТГСК более 261 дня (ОШ = 2,17, 95% ДИ: 1,33–3,53; р = 0,001), неприживление нейтрофилов на 28-й день после аллоТГСК (ОШ = 2,00, 95% ДИ: 1,25–3,21; р = 0,003), а также высокий риск основного заболевания (ОШ = 1,94, 95% ДИ: 1,23–3,08; р = 0,004). Статистически значимых факторов риска развития инфекций кровотока после приживления трансплантата выявлено не было.

В ретроспективном исследовании из Италии, включавшем 553 больных после алло-ТГСК, частота инфекций кровотока до приживления трансплантата составила 30 % [34]. Возраст более 37 лет, трансплантация по поводу миелопролиферативных заболеваний или апластической анемии, трансплантация вне ремиссии, кондиционирование в режиме пониженной интенсивности, использование пуповинной крови, а также трансплантация от гаплоидентичного донора были достоверно связаны с высоким риском развития инфекций кровотока до приживления трансплантата. При этом риск увеличивался более чем в 3,5 раза при трансплантации пуповинной крови, гапло-ТГСК или трансплантации по поводу апластической анемии. Несмотря на независимое влияние гапло-ТГСК на риск, следует отметить, что эта когорта больных была старше, чаще трансплантирована в фазе активного заболевания с использованием режимов пониженной интенсивности. Все эти факторы также имели независимое влияние при многофакторном анализе.

В интерконтинентальном исследовании, включавшем 2818 больных после алло-ТГСК, частота инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями, составила 8,4 % до приживления трансплантата и 5,8 % — после приживления [50]. Расположение трансплантационного центра в Юго-Восточной Европе, трансплантациявнеремиссииииспользование стволовых клеток пуповинной крови в качестве источника трансплантата были ассоциированы с высоким риском возникновения инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями в фазу до приживления трансплантата. Расположение трансплантационного центра вне Северной Европы, трансплантация по поводу незлокачественных заболеваний системы крови, отсутствие профилактики фторхинолонами и аккредитации согласно критериям одного из трех обществ клеточной терапии были факторами риска развития инфекций кровотока после приживления. Основными факторами риска, связанным с летальностью в течение 6 мес., были развитие инфекции кровотока, вызванной полирезистентными грамотрицательными бактериями до приживления трансплантата (ОР — 1,97, 95% ДИ: 1,34–2,88; р = 0,0005), расположение трансплантационного центра в юго-восточной Европе против северо-западноевропейских центров (ОР — 1,32, 95% ДИ: 1,08–1,62; р = 0,0074), использование стволовых клеток пуповинной крови (ОР — 2,43, 95% ДИ: 1,61–3;67, р < 0,0001), вторая и более алло-ТГСК (ОР — 1,37, 95% ДИ: 1,10–1,71; р = 0,005) и низкий показатель индекса Карновского (ОР — 1,17, 95% ДИ: 1,11–1,23; р < 0,0001).

Следует отметить гетерогенность результатов большинства исследований, изучавших факторы риска развития инфекций кровотока после алло-ТГСК.

Другие локализации инфекций

Наиболее частыми инфекционными осложнениями после инфекций кровотока у больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток являются пневмонии. Частота их возникновения, согласно ретроспективным исследованиям, составляет 25 % после алло-ТГСК и 4 % — после ауто-ТГСК [51]. Ввиду большого количества неинфекционных осложнений, связанных с нижними дыхательными путями у больных после алло-ТГСК, включая РТПХ с поражением легких, своевременная и правильная диагностика играет важнейшую роль в тактике лечения пневмоний после алло-ТГСК. Однако частота верификации возбудителей при пневмониях по сравнению с инфекциями кровотока значительно ниже. В проспективном многоцентровом исследовании испанской трансплантационной сети, включавшем 427 больных после алло-ТГСК, у 95 больных было выявлено 112 эпизодов пневмонии, из которых 72 (64 %) удалось верифицировать микробиологически [52]. В этиологической структуре пневмонии были вызваны бактериями чаще (n = 32; 44 %), чем грибами (n = 21; 29 %) или вирусами (n = 14; 19 %). Среди возбудителей пневмонии выделяли Aspergillus spp. (n = 12; 15 %), ЦМВ (n = 12; 15 %), Escherichia coli (n = 7; 9 %), Pseudomonas aeruginosa (n = 5; 4 %) и Streptococcus pneumoniae (n = 5; 4 %). Медиана времени от алло-ТГСК до возникновения пневмонии составила 66,5 дня. Медиана времени возникновения пневмоний, вызванных грамотрицательными бактериями, была значительно больше, чем пневмоний, вызванных плесневыми грибами (113 дней против 44 дней; p = 0,02). При медиане наблюдения 180 дней возникновение хотя бы одного эпизода пневмонии было связано с более высокой смертностью (46 % против 13 %; p < 0,01), а среди наиболее значимых факторов, влияющих на риск летального исхода у больных с пневмонией, были диагностика инвазивного микоза, возникновение острой или хронической РТПХ, развитие пневмонии в первые 100 дней после алло-ТГСК, острая дыхательная недостаточность и септический шок. Результаты этого исследования подтверждают большую частоту пневмоний у больных после трансплантации и высокие показатели летальности при их возникновении.

Клостридиальный колит является наиболее частой причиной диареи инфекционного генеза у больных после алло-ТГСК. За последние годы отмечается значительное увеличение частоты инфекций, вызванных Clostridium difficile, что связано с циркуляцией гипервирулентного штамма NAP1/BI/027, ассоциированного с более тяжелым течением клостридиального колита. Частота клостридиального колита среди госпитализированных больных после алло-ТГСК в 9 раз выше по сравнению с общей популяцией и в 1,4 раза выше, чем у больных онкологическими заболеваниями [53]. В исследовании из США среди 150 больных после ауто-ТГСК (n = 58) и алло-ТГСК (n = 92) частота клостридиального колита составила 24,1 и 25 % соответственно [54]. Медиана времени возникновения колита, вызванного Clostridium difficile, составила 3,5 дня (без значимой разницы в зависимости от типа трансплантации). При этом колонизация Clostridium difficile была важным фактором риска развития клостридиального колита (87,5 % против 17,1 %; р < 0,001) с более ранним периодом возникновения по сравнению с больными без колонизации (медиана 0 против 11 дней после алло-ТГСК; р < 0,001). Среди наиболее значимых факторов риска развития клостридиального колита у больных после алло-ТГСК выделяют возраст старше 60 лет, трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови, использование миелоаблативного кондиционирования, колонизацию Clostridium difficile или ванкомицин резистентными энтерококками, фазу до приживления трансплантата, мукозит 2-й и более степени, использование антибиотиков широкого спектра и развитие РТПХ [55]. Другие этиологические факторы, связанные с развитием инфекционной диареи у больных после алло-ТГСК, встречаются со значительно меньшей частотой. Частота развития бактериальной диареи, вызванной Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp., Campylobacter spp., составляет 0–2,8 %, а частота паразитарных (Cryprosporidium spp.) и вирусных энтероколитов (ЦМВ, аденовирус, ротавирус, норовирус) — около 8 и 3 % соответственно [56].

Частота инфекций мочевыводящих путей у больных после алло-ТГСК значительно меньше частоты инфекций кровотока или пневмоний [25]. В единственном на настоящий момент проспективном исследовании из Германии, включившем 40 больных после алло-ТГСК, общая частота урологических осложнений составила 65,5 %, при этом частота бактериальных инфекций мочевыводящих путей составила 17,5 % (n = 7), а у одного больного (2,5 %) развился BK-вирус ассоциированный геморрагический цистит [57]. Последний не относится к частым осложнениям (медиана частоты — 13 %, диапазон — 7–25 %) и как правило возникает в срок 2–8 недель после алло-ТГСК [58],[59]. Тем не менее, частота BK-вирус ассоциированного геморрагического цистита увеличивается при гапло-ТГСК с применением циклофосфамида в посттрансплантационном периоде (медиана частоты — 24,5 %, диапазон — 19–54 %), а среди наиболее важных факторов риска его развития выделяют применение миелоаблативного кондиционирования с использованием бусульфана, циклофосфамида и АТГ.

Таким образом, инфекции по-прежнему являются одними из наиболее частых осложнений после аллоТГСК, при этом инфекции кровотока составляют большинство. Их частота может достигать 75 % в зависимостиот трансплантационногоцентра. Миелоаблативные режимы кондиционирования связаны с большей частотой развития бактериальных инфекций, в то время как режимы пониженной интенсивности – с большей частотой вирусных инфекций. Не получено данных о влиянии интенсивности предтрансплантационного кондиционирования на показатели летальности от инфекций. Использование костного мозга и стволовых клеток пуповинной крови в качестве источника трансплантата сопряжено с большей частотой развития инфекционных эпизодов по сравнению со стволовыми клетками крови. Частичная (в том числе по одному гаплотипу) совместимость пары «донор – реципиент» по системе HLA также связана с более высоким риском развития инфекционных осложнений. На настоящий момент не получено достоверных данных о различиях в частоте инфекционных осложнений при использовании различных методов in vivo Т-клеточной деплеции. В то же время, манипулирование трансплантатом с использованием технологий ex vivo Т-клеточной деплеции сопровождается большей частотой инфекций. Ввиду разнообразия этих технологий требуются дальнейшие проспективные исследования для более детального изучения этого вопроса.