Группы крови и острая респираторная вирусная инфекция COVID-19

Введение

Различия в распределении групп крови при соматических заболеваниях и инфекциях на протяжении многих лет являются актуальной темой исследований. Есть данные о том, что онкологические заболевания, в основе которых лежит нарушение иммунного гомеостаза, взаимосвязаны с групповой принадлежностью и резус-принадлежностью [1]. Установлено прогностическое значение системы АВО при гемотрансмиссивных и респираторных вирусных инфекциях: ВИЧ [2], вирусных гепатитах [3],[4], инфекции, вызванной вирусом Norwalk [5], гриппе [6]. В изучении данного вопроса не осталась без внимания новая коронавирусная инфекция, вызываемая патогеном SARS-CoV-2. В начале 2000-х годов, во время вспышки атипичной пневмонии в Гонконге, индуцированной близкородственным вирусом SARS-CoV, было обнаружено, что среди инфицированных медицинских работников лиц с группой крови О(I) оказалось наименьшее количество [7]. Это позволило предположить наличие протекторных свойств у индивидуумов с О(I) группой крови. В последнее время происходит накопление сведений о взаимосвязи SARS-CoV-2 и групповой принадлежности. Большинство опубликованных работ свидетельствуют о том, что лица с группой крови О(I) поражаются данным патогеном реже, а с группой А(II) — чаще, чем другие.

Цель настоящей работы — анализ литературных данных, касающихся связи групп крови АВО и резус с заболеванием, вызванным вирусом SARS-CoV-2, а также возможных механизмов этих ассоциаций.

Группы крови и COVID-19

Одним из факторов риска новой коронавирусной инфекции является принадлежность инфицированного индивида к той или иной группе по системам АВО и резус. Регулярно появляются новые сведения о корреляции между антигенами системы АВО, резус и вероятностью инфицирования вирусом SARS-CoV-2, а также тяжелым течением острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) — новой коронавирусной инфекцией (COronaVirus Disease, COVID-19) и смертельными исходами. Одновременно с публикацией клинических наблюдений авторы высказывают ряд гипотез о том, какие механизмы могут лежать в основе взаимосвязи групп крови и COVID-19.

Первая работа принадлежит исследователям из Китая J. Zhao и соавт. [8], которые установили повышенный риск инфицирования для лиц с группой крови А(II) и пониженный — для группы крови О(I). Они выявили, что доля лиц с группой крови А(II) среди больных COVID-19 была достоверно выше, чем среди здоровых, а с группой О(I) — достоверно ниже: А(II) — 37,75 % против 32,16 %, О(I) — 25,80 % против 33,84 % (p < 0,001). В этом же исследовании в отношении больных, умерших от COVID-19, наблюдалась аналогичная зависимость: в группе сравнения А(II) — 41,26 % и О(I) — 25,24 %, в контроле — 32,16 и 33,84 % соответственно (р < 0,001). Был сделан вывод, что больные с группой крови А(II) находятся в группе повышенного риска как инфицирования, так и тяжелых исходов заболевания. Авторы [8] предположили, что фактором защиты является наличие естественных анти-А-антител в крови больных с О(I) группой. Исследование «случай-контроль», проведенное в г. Ухань (Китай) Q. Fan и соавт. [9], показало, что женщины с группой крови А(II) чаще всего встречаются среди больных COVID-19 — 42,8 % (p = 0,04). Значимой разницыдляфенотипа О(I) при этомне было выявлено. К тому же именно у больных c группой крови А(II) отмечалась самая выраженная лимфопения по сравнению с больными с другими группами крови.

Протекторный эффект О(I) группы крови в сочетании с резус-отрицательным фенотипом отмечен в публикации J. Rey и соавт. [10] из Канады. Ими проводилось популяционное когортное исследование причинно-следственной связи фенотипов АВО и резус с риском инфицирования и смерти от COVID-19. При этом J. Rey и соавт. [10] установили снижение частоты резус-отрицательных лиц с группой крови О(I) как среди всех инфицированных, так и среди тяжелобольных COVID-19.

Меньшую частоту заболеваемости и смертности от новой коронавирусной инфекции выявили A. Abdollahi и соавт. [11] у больных с фенотипом О(I) Rh– в госпитале Тегерана (Иран). В контрольную когорту эти авторывключили больных тогоже госпиталя, обратившихся за медицинской помощью до эпидемии SARS-CoV-2. Процентное соотношение лиц с группой крови О(I) составило среди больных COVID-19 28 %, в контрольной группе — 38 %, а лиц с группой крови АВ(IV) — 9,3 % среди больных и 5 % в контроле, причем различие оказалось статистически значимым. Авторы [11] пришли к выводу, что лица с группой крови АВ(IV) более восприимчивы к инфекции, а лица группы О(I) — менее восприимчивы. Статистически значимых различий в распределении группы крови А(II) и Rh+/Rh– среди инфицированных, в том числе больных с тяжелой формой заболевания, при этом не выявили.

M. Zietz и соавт. [12] отметили, что лица с А-, В- и АВфенотипами подвергались большей вероятности заражения вирусом, чем лица с О(I) группой крови. Авторы выясняли, имеет ли отношение АВО- и резус-принадлежность к инфицированию вирусом SARS-CoV-2 и смертности от этого заболевания. Ими установлено, что достоверные различия в распределении фенотипов по системе резус наблюдаются при любой степени тяжести COVID-19 и проявляются в повышенном риске для резус-положительных лиц. Интерпретация данных распределения групп АВО среди заболевших вызвала затруднения, поскольку исследуемая когорта была неоднородна по расовой и этнической принадлежности. M. Zietz и соавт. [12] определили относительно больший риск инфицирования для лиц с А(II) и В(III) группами крови по сравнению с О(I).

D. Kolin и соавт. [13] провели исследование 397 064 образцов тканей, хранящихся в биобанке Великобритании, из которых 968 образцов имели положительный тест на COVID-19. Анализ генетически предполагаемых групп крови подтвердил, что повышенный шанс заболевания COVID-19 оказался у лиц А(II) по сравнению с лицами О(I).

Результаты ретроспективного анализа, проведенного в Дании M. Barnkob и соавт. [14], согласуются с данными, приведенными другими авторами по поводу протекторного эффекта группы крови О(I) в отношении инфицирования, но не показали какой-либо связи с тяжестью течения заболевания для всех вариантов АВО- и резус-принадлежности [14].

Значимую ассоциацию между наличием группы крови О(I) и меньшей восприимчивостью к COVID-19 выявили H. Göker и соавт. в Турции [15]. В данной работе также подтверждается предрасположенность к инфицированию у лиц с группой крови А(II).

Аналогичный вывод о том, что группа крови А(II) является фактором риска заражения вирусом SARSCoV-2, а группа крови О(I) — протекторнымфактором, отражен в публикации из Судана [16]. Авторы указали на очевидное влияние резус-фактора на предрасположенность к инфекции. Первая резус-положительная группа крови обеспечивала большую защитную функцию, а вторая резус-положительная — наоборот, усиливала уязвимость к инфекции. Относительно низкий риск инфицирования SARS-CoV-2 у лиц с фенотипом О(I)Rh+ сказался на меньшей заболеваемости населения COVID-19 в Судане, т. к. 50 % жителей этой страны имеют фенотип О(I)Rh+.

Взаимосвязь систем АВО и резус с COVID-19 продемонстрировали исследователи из Пакистана F. Rahim и соавт. [17], по данным которых статистически значимое увеличение частоты лиц с группой крови В(III) среди инфицированных SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой (35,9 и 31,9 % соответственно; р = 0,009) означает большую предрасположенность к заболеванию лиц В(III), чем лиц с другими группами крови [О(I) и А(II)]. Группа крови АВ(IV) также встречалась достоверно чаще среди заболевших, при этом не отмечено ассоциаций между А(II) и О(I) с SARS-CoV-2. Резус-положительных лиц авторы [17] отнесли к числу менее восприимчивых к вирусу.

Результаты исследований, проведенных в Азии, на Ближнем Востоке, в Европе и Северной Америке, согласуются с аналогичными данными из Южной Америки. C. Torres-Alarcón и соавт. [18] пришли к заключению, что у лиц с группой крови A(II) увеличивается риск заражения SARS-CoV-2. Группа крови О(I) снижает риск инфицирования. Одновременно с этим у больных COVID-19 в критическом состоянии вероятность смертельного исхода была выше при наличии группы крови A(II).

В Российской Федерации вопрос о взаимосвязи групп крови и COVID-19 также не остался без внимания. Изучено распределение АВО- и резус-принадлежности среди доноров антиковидной плазмы и больных отделений интенсивной терапии инфекционных госпиталей в сравнении с группой интактных доноров [19],[20]. Полученные результаты позволили утверждать, что лица с группами крови А(II) и АВ(IV) находятся в группе риска инфицирования вирусом SARS-CoV-2 по сравнению с лицами О(I) и В(III) [19],[20]. Смертность от COVID-19 среди лиц, имевших группы крови А(II) и АВ(IV), также оказалась существенно выше. Резус-отрицательный фенотип обеспечивал дополнительный протекторный эффект. Таким образом, данные, полученные в России, согласуются с результатами большинства работ зарубежных авторов и указывают на то, что расовые и этнические различия не являются препятствием для распространения инфекции.

Как было отмечено выше, в европейских и азиатских странах, несмотря на существенные количественные различия исследованных когорт, неблагоприятный прогноз при ОРВИ COVID-19 ассоциирован с группой крови A(II), в то время как лица, имеющие группу крови О(I), более устойчивы к этому заболеванию (табл. 1).

В то же время имеется ряд сообщений об отсутствии взаимосвязи заболевания COVID-19 с АВО- и резуспринадлежностью. P. Brandary и соавт. [21] обследовали 825 больных, госпитализированных по поводу COVID-19 в госпитале Нью-Йорка, и не обнаружили статистически значимой разницы в распределении АВО- и резус-фенотипов у заболевших и умерших от COVID, хотя несколько выше смертность оказалась в группе АВ. C. Latz и соавт. [22] не нашли доказательств влияния АВО-фенотипа на инфекцию, но определили повышенный риск инфицирования для Rh+ индивидуумов. Во Франции описан уникальный случай вспышки COVID-19 на борту атомного авианосца, когда инфицированные служащие не имели возможности находиться в изоляции, и весь коллектив оказался заражен вирусом SARS-CoV-2. Анализ данной ситуации не позволил выявить каких-либо факторов риска заболевания, связанных с группами крови систем АВО и резус, поскольку интенсивность заражения была чрезмерно высока [23].

Помимо исследований «случай-контроль» в рамках программы GWAS (Genome-Wide Association Studies) выполнен ряд работ по идентификации генетических факторов, влияющих на восприимчивость и тяжесть течения COVID-19. Лишь в одном из геномных исследований, проведенном в Великобритании и включившем обследование 2244 тяжелобольных, локус ABO на длинном плече хромосомы 9 (9q34) не был связан с COVID-19 [24]. Результаты других подобных работ подтвердили генетическую предрасположенность к заражению SARS-CoV-2 в зависимости от групп крови АВО с большим риском для лиц А(II) и меньшим для лиц О(I) [25],[26],[27].

Большинство исследователей признает наличие протекторного эффекта группыкрови О(I) и резус-отрицательного фенотипа при инфицировании SARS-CoV-2, однако в трактовке отдельных наблюдений имеются некоторые разногласия. Неоднозначные результаты корреляции исследователи объясняют неравномерным распределением групп крови в силу этнических, географических и социальных влияний [28]. Основные гипотезы предполагают участие групповых антигенов в интеграции вируса SARS-CoV2 в клетки эпителия верхних дыхательных путей, а также наличие защитных свойств естественных анти-А- и анти-В-антител.

Изучая роль антигенов АВО в инициации инфекции, американские исследователи S. Wu и соавт. [29] выявили способность вируса SARS-CoV-2 напрямую взаимодействовать с групповым веществом А. На модели гликановых матриц ими было показано, что рецепторсвязывающий домен (Receptor-Binding Domain, RBD) SARS-CoV-2 избирательно связывается с антигеном А типа II, экспрессируемым эпителиоцитами верхних дыхательных путей, и, напротив, не проявляет тропности к антигенным структурам типа I на эритроцитах групп крови А(II), В(III) и О(I). Экспрессия антигенов АВО(Н) на поверхности эпителиальных клеток, а также присутствие группового вещества А и В в секретах обусловлено активностью генов АВО и FUT2. Авторы [29] подчеркнули, что избирательное связывание патогена с антигеном А типа II увеличивает вирусную нагрузку и, следовательно, тяжесть заболевания.

Инфекционные вирионы не способны самостоятельно синтезировать углеводные компоненты своей оболочки, а приобретают способность гликозилирования и, далее, статус антигена ABO от своего текущего хозяина. В таком случае гликирование оболочки вируса возможно только в организме секретора (выделителя группоспецифических субстанций) с активным геном FUT2, а, как известно, число секреторов в популяции варьирует от 80 до 88 % [28],[30]. Тогда, согласно мнению P. Ellis [31], для прогнозирования распространения SARS-CoV-2 можно применить правила совместимости пар «донор – реципиент». Применив этот принцип в системе математического моделирования, P. Ellis [31] пришел к выводу, что несовместимость инфицирующего агента и инфицируемого лица по системе АВО предотвращает заражение на 60 %. При этом лица с О(I) группой крови оказываются «суперраспространителями», а лица А(II) и АВ(IV) — «суперреципиентами», но при массовом заражении эффект влияния АВО-принадлежности на устойчивость к заболеванию снижается.

По поводу влияния антигенов АВО на инвазию коронавируса в клетки респираторного эпителия существует другая точка зрения. Для связывания RBD S-белка SARS-CoV-2 с клеточной мембраной необходима его предварительная активация пропротеиновой конвертазой или фуриноподобными протеазами [28],[32]. Поскольку участок расщепления фурина сильно гликозилирован, есть предположения, что уровни фурина, модулируемые фенотипами АВО, также могут играть роль в связывании SARS-CoV-2 с легочным эпителием [28],[33].

Избирательная восприимчивость к инфекции может быть объяснена перераспределением рецепторов, содержащих сиаловую кислоту, под влиянием полисахаридов АВО. C. Silva-Filho и соавт. [34] выдвинули гипотезу о том, что система АВО коррелирует с тяжестью заболевания COVID-19 вследствие усиления углеводных взаимодействий между вирусом и пораженной клеткой. При этом предполагается, что в основном антиген A, в меньшей степени — антигены B и AB могут стимулировать образование сиалозидных кластеров в клетках-мишенях, способствуя усилению связи при взаимодействии участка N-концевого домена (N-Terminal Domain, NTD) с трансмембранным белком CD147 (альтернативный путь инвазии вируса) и, возможно, RBD с ангиотензин-конвертазой 2 (АСЕ2) — основной путь инвазии вируса.

Не меньшее, чем антигены групп АВО влияние на заболевание могут оказывать групповые естественные анти-А- и анти-В-антитела. В работе, выполненной Р. Guillon и соавт. [35] во время вспышки SARS-CoV в Гонконге, было показано, что инвазия вируса в клетку может быть заблокирована естественными и моноклональными анти-А-антителами. Было установлено, что эффективность блокирования напрямую зависит от количества антител: анти-А-антитела с титром выше 1 : 256 проявляли связывающую способность, в то время как те же антитела с титром ниже 1 : 256 ею не обладали [35].

M. Delers и соавт. [36] исследовали уровни естественных АВО-антител у больных COVID-19 в сравнении со здоровыми и установили, что титр групповых естественных IgM- и IgG-антител у заболевших снижен.

C. Gérard и соавт. [37] проанализировали восприимчивость к инфекции в когорте больных, имевших анти-А-антитела, т. е. лиц с группами крови О(I) и В(III), и больных без анти-А-антител, т. е. лиц с группами крови А(II) и АВ(IV). Авторы [37] доказали повышенный риск заболевания COVID-19 для последних, а учитывая преимущество защитных свойств у лиц с О(I) группой, они дополнительно указали на значимость изотипа иммуноглобулинов, поскольку антиА-антитела у лиц группы О(I) нередко представлены сочетанием иммуноглобулинов IgM и IgG. Выработку групповых антител стимулирует микробиота желудочно-кишечного тракта, и наибольшая стимуляция приходится на лиц с группой крови О(I) [28],[38].

По мнению ряда авторов [28],[39], принадлежность к О(I) группе крови обеспечивает не только защиту от инфицирования, но и от тяжелого течения ОРВИ COVID-19. Характерные для тяжелой формы заболевания тромботические осложнения возникают вследствие более высокого содержания фактора Виллебранда у лиц групп крови А(II), В(III) и АВ(IV) по сравнению с лицами, имеющими группу крови О(I). В дополнение к этому у лиц А(II) чаще имеет место сердечнососудистая патология, а также обменные нарушения, способствующие воспалительным реакциям [40].

Мнения о влиянии резус-фактора на течение и исход заболевания противоречивы. Определенная взаимосвязь резус-принадлежности и COVID-19 прослеживается. По-видимому, Rh-фактор определенным образом модулирует иммунный ответ организма в целом, оказывая, таким образом, влияние на процесс инфицирования. Лица с резус-отрицательным фенотипом более склонны вырабатывать антитела к аллоантигенам эритроцитов, лейкоцитов и к бактериальным антигенам по сравнению с резус-положительными лицами [30],[41].

Таким образом, имеющиеся в литературе данные указывают на существование взаимосвязи между группами крови АВО, резус и COVID-19. Представляется очевидным защитный эффект группы крови О(I), предположительно за счет отсутствия вещества А, являющегося предпочтительным лигандом для вируса SARS-CoV-2, а также за счет наличия естественных групповых антител анти-А IgM и IgG. Возможен дополнительный гуморальный компонент защиты, обусловленный различной резус-принадлежностью инфицируемого. Развитие смертельных осложнений, вероятно, связано с генетической предрасположенностью больных всех групп, кроме О(I), к тромбозам и обменным нарушениям. Различные ассоциативные риски для лиц группы крови А(II) вызваны неоднородностью антигена А, поскольку антигены подгрупп имеют качественные и количественные отличия, опосредованные разной активностью гликозилтрансфераз [30],[42]. Распределение антигенного вещества на эритроцитах и в тканях также зависит от гомо- или гетерозиготности индивида по генам А и В и от секреторного статуса. Такое многообразие признаков, связанных с групповой принадлежностью и влияющих на возникновение и течение ОРВИ COVID-19, не исключает наличия невыясненных дополнительных механизмов, которые, несомненно, существуют.