Возможность наблюдения в ремиссии без лечения больных хроническим миелолейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом по данным российской части международного многоцентрового популяционного исследования EUTOS PBS

Введение

Применение ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) изменило прогноз этого заболевания. Продолжительность жизни больных с хронической фазой (ХФ) ХМЛ и оптимальным ответом на терапию стала сопоставима с общепопуляционной [1][2], в связи с чем растет число больных ХМЛ. По мере увеличения сроков терапии ИТК увеличивается доля больных с так называемым глубоким молекулярным ответом (МО), под которым подразумевают уровень BCR::ABL1 < 0,01 % по международной шкале (international scale, IS) [3][4]. Однако вопрос о возможности полного излечения ХМЛ с помощью ИТК остается открытым, с учетом того, что экспрессия BCR::ABL1 определяется в течение многих лет даже при глубоком МО. Персистирование небольшого количества лейкозных стволовых клеток (ЛСК), без способности вызывать клиническую манифестацию заболевания и без формирования резистентных клонов некоторые авторы называют «функциональным излечением» (operational cure) [5]. Данное биологическое явление у больных ХМЛ отмечено как после выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), так и при терапии препаратами интерферона (ИФН), а в дальнейшем — при терапии ИТК [5][6].

Одна из гипотез эрадикации минимальной остаточной болезни (МОБ) при ХМЛ предполагает возможность истощения пула покоящихся ЛСК с течением времени, на фоне непрерывного приема ИТК. Согласно теоретическим моделям, эрадикация МОБ возможна приблизительно через 10 лет после достижения глубокого МО [7], однако на практике отсутствуют инструменты определения остаточного количества ЛСК. Оценка МОБ при ХМЛ выполняется с помощью определения экспрессии BCR::ABL1 методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (ПЦР РВ), чувствительность которого ограничена 4,5–5 lg.

Возможность сохранения «функционального излечения» после отмены ИТК является предметом активного изучения. В ряде исследований было установлено, что у 40–60 % больных со стабильным глубоким МО отмена ИТК не приводит к потере достигнутой молекулярной ремиссии, и возможно продолжить наблюдение в ремиссии без лечения (РБЛ) под контролем МОБ [8–14]. Критерием молекулярного рецидива в «стоп» исследованиях и показанием к возобновлению лечения было предложено считать потерю большого молекулярного ответа (БМО), которая соответствует превышению уровня BCR::ABL1 > 0,1 % IS.

В российское проспективное исследование RU-SKI, которое проводилось в рамках клинической апробации Минздрава России в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, были включены больные, получавшие терапию ИТК более 3 лет и с глубоким МО (как минимум МО4) сроком более 2 лет. Выживаемость без потери БМО после отмены ИТК составила 57 %, 54 %, 52 % и 50 % через 6, 12, 24 и 36 мес. соответственно. После 28 мес. наблюдения без терапии молекулярных рецидивов не отмечалось [15]. Молекулярные рецидивы были обратимы после возобновления терапии ИТК.

Таким образом, около половины больных ХМЛ, включенных в исследования по отмене ИТК, могут безопасно продолжить длительное наблюдение в РБЛ. Возможность отмены терапии при ХМЛ актуальна для коррекции или предотвращения развития нежелательных явлений длительного лечения, а также для оптимизации финансовой нагрузки при терапии этими дорогостоящими препаратами [16][17].

Критерием возможности отмены лечения является стабильное сохранение глубокого МО в течение определенного периода. В исследованиях по отмене ИТК рассматривался срок стабильного глубокого МО 1–2 года при сроке терапии не менее 3 лет. В рекомендациях European LeukemiaNet (ELN) 2020 г. рекомендуемая длительность терапии ИТК перед отменой лечения составляет не менее 5 лет. Минимальным критерием для рассмотрения отмены ИТК является длительность стабильно глубокого МО более 2 лет, оптимальным критерием — стабильный МО4 (BCR-ABL< 0,01 % IS) сроком более 3 лет или стабильный МО4,5 (BCR-ABL < 0,0032 % IS) сроком более 2 лет [18]. Отмена ИТК признана возможной только при регулярном мониторинге уровня BCR::ABL1 и только у больных с типичным транскриптом BCR::ABL1 p210, выявляемого у 98 % больных ХМЛ, при наличии которого возможна стандартизированная оценка МО.

По данным российского многоцентрового наблюдательного исследования «Регистр больных хроническим миелолейкозом», которое проводилось в 80 регионах России и завершилось в 2016 г., у 41 % из 5690 больных ХМЛ, получавших терапию ИТК более 12 мес., отмечено достижение глубокого МО [19]. Однако сроки достижения стабильного глубокого МО и соответствие критериям наблюдения в РБЛ в указанном исследовании не изучались. Число потенциальных кандидатов для отмены ИТК в российской популяции больных ХМЛ неизвестно.

Учитывая актуальность вопроса наблюдения в РБЛ, запланировано оценить потенциальное число больных ХМЛ, у которых возможна отмена ИТК, в проспективном наблюдательном популяционном исследовании EUTOS PBS (European Treatment and Outcome Study — Population-Based Study).

Целью настоящей работы явилась оценка вероятности достижения стабильного глубокого МО и определение доли больных, соответствующих критериям наблюдения в РБЛ, дополнительно были проанализированы общая выживаемость (ОВ) на поздних сроках терапии ИТК, вероятность достижения глубокого МО и стабильность его сохранения, варианты кинетики лейкемического клона после достижения глубокого МО, а также выполнена клинико-демографическая характеристика выборки больных, соответствующих критериям наблюдения в РБЛ.

Материалы и методы

Протокол исследования и критерии включения больных

Изучаемую группу составили 197 больных ХМЛ из российской части международного многоцентрового проспективного популяционного исследования EUTOS PBS, в котором участвовали 20 европейских стран.

Критерии включения больных и протокол сбора данных подробно описаны в предыдущих публикациях [20][21]. Согласно протоколу исследования, с октября 2009 г. по декабрь 2012 г. в центре-координаторе ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России проводили регистрацию всех случаев впервые диагностированного ХМЛ у взрослых больных из 6 регионов Российской Федерации: Пермский край (2 центра), Иркутская область, Кировская область, Брянская область, г. Чита, Республика Мордовия (г. Саранск).

Основным критерием включения в исследование являлся диагноз ХМЛ, подтвержденный с помощью цитогенетического или молекулярно-генетического исследования у больных старше 18 лет. Первичный сбор данных включал в себя информацию о клинико-демографических характеристиках больных на момент диагностики ХМЛ, методах верификации диагноза и назначенной терапии. При последующем наблюдении проводили ежегодное обновление данных о жизненном статусе больных, смене фаз ХМЛ, смене терапии, а также о результатах цитогенетического и молекулярно-генетического мониторинга в период терапии.

Исследование было строго наблюдательным. При терапии ИТК в клинической практике принимали во внимание актуальные на тот момент времени рекомендации экспертов ELN 2009 г. и рекомендации российской исследовательской группы по диагностике и терапии ХМЛ.

После завершения в 2014 г. европейского исследования наблюдение за указанной российской когортой больных было продолжено в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России при поддержке Национального гематологического общества. Проводили мониторинг отдаленных событий и обновление данных раз в год при взаимодействии с врачами из региональных центров. Последнее обновление данных выполнено в декабре 2019 г.

Краткая характеристика больных и первой линии терапии

Медиана возраста больных на момент диагностики ХМЛ составила 50 лет (диапазон — от 18 до 82 лет), соотношение мужчины/женщины — 100 (50,7 %) / 97 (49,3 %).

При получении первых клинико-гематологических данных ХФ, фаза акселерации (ФА) и бластный криз (БК) отмечены у 184 (93,4 %), 12 (6 %) и 1 (0,6 %) больного соответственно. В период верификации диагноза (ожидание результатов цитогенетического и молекулярно-генетического исследований) у 2 больных констатирована смена фазы с ХФ до ФА, у 1 — прогрессия от ХФ до БК. По результатам окончательной верификации фаз до начала терапии у 181 (92 %) больного отмечена ХФ, у 14 (7 %) — ФА и у 2 (1 %) — БК (миелоидный вариант).

По уточненным данным, число больных с ХФ ХМЛ из группы низкого, промежуточного и высокого риска по прогностической шкале Sokal [22] составило 61 (34 %), 65 (36 %) и 55 (30 %) соответственно. Число больных из группы низкого, промежуточного и высокого риска по прогностической шкале ELTS [23] составило 91 (50 %), 52 (29 %) и 38 (21 %) соответственно.

После верификации диагноза у 192 (97,5 %) больных назначены ИТК, у 5 (2,5 %) больных с ХФ проводилась только терапия гидроксимочевиной. Медиана срока от установления диагноза ХМЛ до назначения ИТК составила 19 дней (диапазон — от 6 дней до 6,8 мес.). Иматиниб в первой линии терапии применяли у 186 (97 %) больных, ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб — у 6 (3 %) больных.

Детальные демографические и клинико-гематологические характеристики 197 больных на момент диагностики, а также информация о терапии до назначения ИТК и дозах ИТК представлены в предыдущих публикациях [20, 21].

Критерии МО при терапии ИТК

МО на фоне терапии ИТК оценивали с помощью ПЦР РВ со стандартизацией по IS, соответственно рекомендациям ELN 2013 [4] (табл. 1). Стандартизованную оценку МО проводили только для типичного транскрипта BCR::ABL1 р210 (варианты e13a2 и e14a2).

Критерии возможности отмены терапии ИТК и наблюдения в РБЛ

Выбор критериев, при которых возможно рассматривать отмену ИТК и наблюдение в РБЛ, соответствовал применяемым в исследовании RU-SKI: 1) ХФ ХМЛ и отсутствие ФА или БК в анамнезе; 2) типичный транскрипт BCR::ABL1 p210; 3) терапия ИТК более 3 лет; 4) стабильный глубокий МО (как минимум МО4) длительностью как минимум 2 года [15].

Статистический анализ. Для характеристики выборки больных использовали методы описательной статистики и частотного анализа. Для анализа вероятности событий использовали классические методы событийного анализа. Оценку общей выживаемости (ОВ) выполняли по методу Каплана – Майера. Оценку вероятности достижения МО выполняли с помощью метода кумулятивной частоты событий. Событиями являлись достижение глубокого МО и стабильного глубокого МО, а также смерти по любой причине. Длительность времени до события рассчитывали от даты начала терапии ИТК. Вероятность сохранения глубокого МО оценивали после даты его первого достижения. Расчеты выполняли с использованием процедур программы SAS, версия 9.4.

Результаты

Общая выживаемость больных ХМЛ и терапия на момент выполнения анализа

К декабрю 2019 г. медиана срока наблюдения за больными в исследовании EUTOS PBS составила 86 мес. или 7,2 года (диапазон — от 3 мес. до 10 лет). За указанный период на вторую линию терапии ИТК был переведен 31 (17 %) из 192 больных, третью линию терапии ИТК получали 3 (1,6 %) больных. Смена иматиниба на ИТК второго поколения (ИТК2) была выполнена у 27 больных: у 25 (93 %) в связи с неэффективностью; у 2 (7 %) — по решению врача, при оптимальном ответе (БМО).

Смена нилотиниба на иматиниб выполнена у 4 из 6 больных, получавших нилотиниб в первой линии лечения, в связи с невозможностью обеспечения в регионе. На момент смены терапии у 3 больных был оптимальный ответ (БМО — у 2 больных, глубокий МО — у 1 больного), у 1 больного была неудача нилотиниба в первой линии.

Всего за время наблюдения умерли 55 (28 %) из 197 больных: 29 (53 %) — из-за прогрессии ХМЛ, 20 (36 %) — в связи с сопутствующими заболеваниями, 1 (2 %) — в связи с осложнениями после алло-ТГСК, 5 (9 %) — по неизвестной причине.

Все 5 больных с изначальной ХФ, получавшие только терапию гидроксимочевиной, умерли. Из 192 больных, получавших терапию ИТК, умерли 50 (26 %) больных: 43 (24 %) из 176 больных с изначальной ХФ, 5 (36 %) из 14 больных с ФА и оба больных с БК. Соответственно, среди больных, получавших терапию ИТК, на момент выполнения анализа были живы 142 (81 %) из 176 больных с изначальной ХФ и 9 (64 %) из 14 больных с ФА.

ОВ на терапии ИТК у 176 больных с ХФ составила 78 % (95%-ный доверительный интервал (95% ДИ): 72–83 %) через 7 лет (84 мес.) и 69 % (95% ДИ: 58–78 %) через 9 лет (108 мес. %). ОВ на терапии ИТК у 14 больных с ФА составила 63 % (95% ДИ: 34–83 %) через 7 и 9 лет (рис. 1).

Вероятность достижения глубокого МО у больных с ХФ ХМЛ

Оценка достижения глубокого МО на основании данных молекулярного мониторинга была возможной у 172 из 176 больных в ХФ ХМЛ, получавших терапию ИТК. Четверо больных были исключены из анализа: 3 больных с предположительно атипичным транскриптом BCR::ABL1 и 1 — в связи с отсутствием молекулярного мониторинга и смертью по неизвестной причине.

Глубокий МО был получен у 98 (57 %) из 172 больных в ХФ ХМЛ. Вероятность достижения глубокого МО составила 38 % (95% ДИ: 32–47 %) через 3 года (36 мес.), 48 % (95% ДИ: 40–55 %) через 5 лет (60 мес.) и 56 % (95% ДИ: 47–63 %) через 7 лет (84 мес.) (рис. 2А). Отмечены значимые различия достижения глубокого МО в зависимости от группы риска Sokal [22] (p = 0,0179); значимых различий достижения глубокого МО в зависимости от группы риска ELTS [23] не было (p = 0,19).

У больных, имевших БМО через 24 мес. терапии ИТК, вероятность получения глубокого МО в дальнейшем была достоверно выше по сравнению с больными, которые достигли только МО2 к этому сроку лечения, и больными, которые не достигли МО2 (p < 0,0001). Вероятность последующего достижения глубокого МО для больных, достигших БМО через 24 мес. терапии, составила 32 % (95% ДИ: 19–46 %) к 36 мес. терапии, 59 % (95% ДИ: 43–73 %) к 60 мес. и 73 % (95% ДИ: 55–84 %) к 84 мес. (рис. 2Б).

Кинетика МОБ у больных с ХФ ХМЛ и достижение стабильного глубокого МО

Достигнутый глубокий МО не у всех больных сохранялся постоянно на фоне продолжающейся терапии ИТК. Вероятность сохранения глубокого МО после его первого достижения у больных с ХФ ХМЛ составила 69 % (95% ДИ: 62–81 %) через 12 мес., 56 % (95% ДИ: 48–69 %) через 36 мес. и 45 % (95% ДИ: 38–60 %) через 60 мес. (рис. 3).

Однако за время мониторинга на фоне продолжающейся терапии могла отмечаться как потеря глубокого МО (уровни BCR::ABL1 более 0,01 %) и БМО (уровни BCR::ABL1 более 0,1 %), так и последующее восстановление этих видов МО.

На момент подведения итогов (декабрь 2019 г.) были живы 92 (94 %) из 98 больных с ХФ ХМЛ и глубоким МО. У 80 (81 %) больных были данные о динамике МО после получения глубокого МО. При оценке кинетики МОБ на дату последней оценки у этих 80 больных отмечены три основных варианта поведения остаточного лейкемического клона после достижения глубокого МО: 1) постоянное сохранение глубокого МО у 57 (71 %) больных; 2) транзиторная потеря глубокого МО или БМО с последующим восстановлением этих видов МО у 15 (19 %) больных; 3) потеря БМО у 8 (10 %) больных.

Кумулятивная частота достижения стабильного глубокого МО (глубокий МО длительностью 2 года) среди 172 больных с ХФ ХМЛ составила 4 % (95% ДИ: 2–8 %) через 3 года терапии ИТК, 16 % (95% ДИ: 11–22 %) через 5 лет, 29 % (95% ДИ: 22–37 %) через 7 лет и 50 % (95% ДИ: 38–60 %) через 9 лет терапии (рис. 4А).

Вероятность достижения стабильного глубокого МО зависела от уровня BCR::ABL1 и соответствующего МО через 3 года терапии ИТК. К этому сроку наблюдения для анализа были доступны данные 147 больных: у 43 был достигнут МО2, у 38 — БМО, у 36 — глубокий МО.

У больных, которые уже достигли глубокого МО к 3 годам терапии, вероятность последующего достижения стабильного глубокого МО была достоверно выше, чем у больных, которые достигли только БМО или МО2 к этому сроку наблюдения (p < 0,0001). При получении глубокого МО к 3 годам терапии кумулятивная частота достижения стабильного глубокого МО составила 40 % (95% ДИ: 28–53 %) через 5 лет, 66 % (95% ДИ: 52–77 %) — через 7 лет и 89 % (95% ДИ: 64–97 %) — через 9 лет терапии (рис. 4Б).

При наличии только БМО к 3 годам терапии кумулятивная частота последующего достижения стабильного глубокого МО составила 3 % (95% ДИ: 0–13 %) через 5 лет, 15 % (95% ДИ: 5–30 %) — через 7 лет и 48 % (95% ДИ: 25–67 %) — через 9 лет. Ни у одного больного, имевшего только МО2 через 3 года терапии, при дальнейшем наблюдении не был получен стабильный глубокий МО.

Характеристика больных, соответствовавших критериям наблюдения в РБЛ

Этапы оценки соответствия критериям наблюдения в РБЛ у больных ХМЛ в исследовании EUTOS PBS представлены на рисунке 5. Итоговое число потенциальных кандидатов для отмены терапии ИТК со стабильным глубоким МО сроком более 2 лет составило 54 (55 %) из 98 больных с глубоким МО. Доля потенциальных кандидатов для отмены терапии составила 28 % от всех 192 больных, получавших терапию ИТК в исследовании, или 31 % в пересчете на больных только с ХФ ХМЛ.

Медиана возраста 54 больных, которые соответствовали критериям наблюдения в РБЛ, составила 54 года (диапазон — от 24 до 80 лет). Наибольшее число больных было из группы низкого риска по Sokal [22] и ELTS [23]: 26 (48 %) и 33 (61 %) больных соответственно (табл. 2).

На момент выполнения анализа медиана длительности терапии ИТК составила 8,4 года (диапазон — от 3,5 до 10,1 года); медиана длительности глубокого МО составила 5,4 года (диапазон — от 2 до 9,1 года). Двое больных уже наблюдались в РБЛ при последней оценке и были цензурированы датой последнего приема ИТК, на момент которой сроки терапии у них составляли 3,5 и 4,3 года соответственно.

Изначально 50 (93 %) больных получали иматиниб, 4 (7 %) получали ИТК2 нилотиниб в первой линии терапии. У 2 из 4 больных, получавших нилотиниб в первой линии лечения, впоследствии был выполнен перевод на иматиниб в связи с невозможностью обеспечения нилотинибом. На момент перевода с нилотиниба на иматиниб оба больных уже достигли глубокого МО, и глубокий МО сохранялся при последующем наблюдении.

У 5 (9 %) из 54 больных в итоговой выборке проводилась терапия ИТК2 во второй линии. У 3 больных смена иматиниба на ИТК2 была выполнена в связи с отсутствием оптимального ответа на иматиниб: у 2 больных на первом году терапии иматинибом, у 1 больного — на 6-м году лечения иматинибом, после потери достигнутого ранее БМО. Еще у 2 больных перевод на ИТК2 был выполнен по решению врача: 1 больная с БМО для индукции глубокого МО и планирования беременности и 1 больная — на ранних этапах терапии иматинибом (2 мес. лечения).

Обсуждение

Оценка числа потенциальных кандидатов для наблюдения в фазе РБЛ у больных ХМЛ с глубоким МО проводились в российской когорте больных впервые, эти результаты на настоящий момент не отражены в литературе.

У 92 % больных в российской части многоцентрового проспективного наблюдательного исследования EUTOS PBS на момент диагноза отмечалась ХФ ХМЛ, при которой ожидаемая эффективность терапии ИТК является наиболее высокой. При этом 7-летняя ОВ у больных с ХФ ХМЛ составила 78 % (95% ДИ: 72–83 %), 9-летняя ОВ — 69 % (95% ДИ: 58–78 %). Эти значения ниже полученных в других исследованиях, в которых 10-летняя ОВ составляла 85–87 % [1, 25, 26]. Предположительно, свой вклад в это могла внести ограниченная доступность ИТК2 в клинической практике и отсутствие своевременного перевода на ИТК2. Как было установлено ранее, большинство смертей в российской когорте больных отмечалось на первом году терапии и было связано с прогрессией ХМЛ [27].

Вероятность достижения глубокого МО у больных с ХФ ХМЛ через 3, 5 и 7 лет терапии ИТК составила 38 % (95% ДИ: 32–47 %), 48 % (95% ДИ: 40–55 %) и 56 % (95% ДИ: 47–63 %) соответственно. Эти результаты сопоставимы с данными многих исследований, в которых оценивалось достижение глубокого МО при проведении терапии иматинибом и ИТК2 [28–30]. Нерегулярный молекулярный мониторинг в клинической практике мог оказать влияние на результаты оценки сроков достижения глубокого МО в настоящем исследовании.

Достижение глубокого МО являлось только первым шагом для оценки последующей возможности отмены ИТК. Установлено, что вероятность сохранения глубокого МО после его первого достижения составила 56 % (95% ДИ: 48–69 %) через 36 мес. и 45 % (95% ДИ: 38–60 %) через 60 мес. Таким образом, возможность последующего рассмотрения больных в качестве кандидатов для отмены терапии отмечалась примерно у половины больных с глубоким МО.

Достижение стабильного глубокого МО длительностью более 2 лет было более поздним событием. Кумулятивная частота достижения стабильного глубокого МО в ХФ ХМЛ составила 16 % (95% ДИ: 11–22 %) через 5 лет терапии ИТК, 29 % (95% ДИ: 22–37 %) — через 7 лет и 50 % (95% ДИ: 38–60 %) — через 9 лет.

Выбранные в качестве критериев наблюдения в РБЛ срок терапии ИТК более 3 лет и длительность стабильного глубокого МО более 2 лет применялись как в ряде зарубежных исследований по изучению РБЛ [8][15][31–38], так и в российском проспективном исследовании RU-SKI. Соответствие указанным критериям, при медиане наблюдения около 7 лет, отмечено у 55 % больных с достигнутым ранее глубоким МО или 31 % в пересчете на всю когорту больных с ХФ ХМЛ. Среди потенциальных кандидатов для отмены ИТК не было больных с длительно существующей резистентностью к терапии.

Как в исследовании RU-SKI, так и в других исследованиях, было установлено, что вероятность сохранения РБЛ после отмены ИТК возрастает с увеличением срока предшествующей терапии и срока стабильного глубокого МО. В рекомендациях ELN 2020 [18] минимальный рекомендуемый срок терапии ИТК перед попыткой отмены лечения составляет 5 лет для иматиниба и 4 года — для ИТК2. Преимущество ИТК2 перед иматинибом в первой линии терапии продемонстрировано только в отдельных исследованиях на основании косвенных данных [34][35][37]. В исследовании RU-SKI было отмечено, что применение ИТК2 в первой линии лечения может сократить общий срок терапии до успешного ведения в РБЛ [39], однако этот вопрос требует дальнейшего изучения в проспективных исследованиях. В российской когорте больных ХМЛ в исследовании EUTOS PBS сроки терапии иматинибом и ИТК2 перед достижением стабильного глубокого МО сложно сравнивать из-за небольшого числа больных, получавших ИТК2 в первой линии лечения, особенно с учетом того факта, что 4 из 6 больных были переведены на лечение иматинибом после применения нилотиниба в первой линии.

Как показал анализ результатов терапии ИТК в исследовании EUTOS PBS, прогнозирование возможности получения стабильного глубокого МО начинается на ранних этапах терапии ИТК. В рекомендациях ELN 2009 г., которые были актуальны в период набора больных в исследование EUTOS PBS, достижение БМО через 18 мес. являлось критерием оптимального ответа на лечение. Оценить достижение БМО именно к этому сроку наблюдения у больных в исследовании EUTOS PBS с привязкой к этому сроку терапии не было возможным из-за относительно нерегулярного молекулярного мониторинга в условиях клинической практики. Однако нами установлено, что достижение БМО на сроке 24 мес. терапии ИТК являлось ключевым условием последующего получения глубокого МО, а отсутствие БМО к 36 мес. терапии ИТК полностью исключало возможность получения стабильного глубокого МО в последующем. Также отмечено, что достижение глубокого МО через 36 мес. терапии значимо повышает вероятность получения стабильного глубокого МО в дальнейшем, и именно эта категория больных ХМЛ может рассматриваться в качестве кандидатов для отмены терапии ИТК.

Практическая ценность выполненного анализа в том, что полученные данные позволяют прогнозировать, в каких группах больных и в какие сроки возможно рассматривать потенциальных кандидатов для отмены ИТК и наблюдения в РБЛ, а также выстроить оптимальную стратегию терапии больных на 1–2-м году лечения с целью увеличения доли больных с наименьшим риском прогрессии заболевания и наибольшей вероятностью отмены ИТК.

Таким образом, перевод в фазу наблюдения в РБЛ при ХМЛ, является одной из новых и перспективных целей лечения, однако эта опция доступна далеко не всем больным. В российской части проспективного наблюдательного многоцентрового исследования EUTOS PBS было установлено, что при медиане срока терапии ИТК 7 лет около трети больных с ХФ ХМЛ могут являться кандидатами для контролируемой отмены терапии. Это означает, что при сохранении у половины из этих больных молекулярной ремиссии, продолжить наблюдение в РБЛ смогут до 15 % от изначального числа больных. Получение оптимального ответа на ранних этапах лечения с помощью своевременной смены ИТК может позволить увеличить число потенциальных кандидатов для отмены терапии. Детальный фармакоэкономический прогноз применения подхода с ранней индукцией глубокого МО для включения большего числа больных в фазу наблюдения в РБЛ является перспективным направлением разработки оптимальной стратегии терапии больных ХМЛ.